Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollten die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die einzelnen Wirkstoffe beachtet werden. Die Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen entnehmen Sie bitte den jeweiligen Fachinformationen.
Pulmonal-venookklusive Erkrankung (PVOD)
Bei Patienten mit pulmonal-venookklusiver Erkrankung wurden nach Anwendung von Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostaglandinen) Fälle von Lungenödemen berichtet. Wenn Patienten mit PAH nach der Verabreichung von Yuvanci Anzeichen eines Lungenödems entwickeln, sollte daher die Möglichkeit einer pulmonal-venookklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Da keine klinischen Daten über zur Anwendung von Tadalafil bei Patienten mit venookklusiver Erkrankung vorliegen, wird die Anwendung von Yuvanci bei solchen Patienten nicht empfohlen.
Macitentan
Leberfunktion
Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen (AST, ALT) werden mit PAH und mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) in Verbindung gebracht.
Besteht vor Behandlungsbeginn eine Erhöhung der Leber-Aminotransferasen (> 3 × ONW) sollte keine Therapie mit Yuvanci eingeleitet werden. Eine Therapie mit Yuvanci wird bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen. Wegen fehlender Daten zur Anwendung von Macitentan bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung, kann die Behandlung mit Yuvanci in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen werden.
Die Leberenzymwerte sollten vor Behandlungsbeginn bestimmt werden und eine Kontrolle erfolgt sofern klinisch angezeigt.
Bei anhaltender, unerklärter klinisch relevanter Erhöhung der Aminotransferasen, oder wenn die Erhöhung mit einem Bilirubin-Anstieg > 2 × ONW einhergeht oder bei klinischen Symptomen einer Leberschädigung sollte Yuvanci abgesetzt werden. Bei Patienten ohne klinische Symptome einer Leberschädigung kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen werden, sobald sich die Leberenzyme normalisiert haben. Die Konsultation eines Leberspezialisten wird empfohlen.
Hämoglobin-Konzentration
Wie bei anderen ERAs kann die Behandlung mit Macitentan mit einer Abnahme der Hämoglobin-Konzentration assoziiert sein. In Placebo-kontrollierten Studien traten die Macitentan-assoziierten Abnahmen der Hämoglobin-Konzentration zu Beginn der Behandlung auf und blieben während der Langzeitbehandlung stabil.
Über Fälle von Anämie, die eine Bluttransfusion erforderlich machten, wurde mit Macitentan und anderen ERAs berichtet.
Besteht vor der Behandlung eine schwere Anämie, wird die Behandlung mit Yuvanci nicht empfohlen.
Es wird empfohlen, die Hämoglobin-Konzentration vor Behandlungsbeginn zu bestimmen und danach während der Behandlung zu kontrollieren sofern klinisch angezeigt
Nierenfunktion
Die Behandlung mit Macitentan kann bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung zu einem höheren Risiko eines Blutdruckabfalls und einer Anämie führen. Deshalb sollte die Überwachung des Blutdrucks und des Hämoglobins in Betracht gezogen werden. Es gibt keine Erfahrung zum Einsatz von Yuvanci bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und Dialyse-Patienten. Deshalb kann die Anwendung von Yuvanci bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.
Pulmonale arterielle Hypertonie in Assoziation mit HIV-Infektionen, Arzneimitteln und Toxinen
Die klinische Erfahrung mit Yuvanci in der Behandlung von PAH in Assoziation mit HIV-Patienten oder Arzneimittel und Toxinen ist limitiert.
Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter
Siehe «Schwangerschaft, Stillzeit».
Männliche Fertilität
Nach lebenslanger Behandlung von Ratten mit Macitentan wurden Atrophien der Hodentubuli bei den männlichen Tieren beobachtet. Bei Patienten, die ERAs einnehmen, wurde eine Abnahme der Spermienzahl beobachtet. Yuvanci kann sich wie andere ERAs nachteilig auf die Spermatogenese bei Männern auswirken.
Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
Siehe «Interaktionen».
Tadalafil
Kardiovaskuläre Effekte
Tadalafil hat gefässerweiternde Eigenschaften, die eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung bewirken (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und dadurch den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärken (siehe «Kontraindikationen»). Ärzte sollten sorgfältig abwägen, ob ihre Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen, wie z.B. schwerer linksventrikulärer Ausflussobstruktion, Flüssigkeitsmangel, autonomer Hypotonie oder Patienten mit Hypotonie im Ruhezustand, durch solche gefässerweiternden Wirkungen beeinträchtigt werden könnten.
Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination der beiden Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Tadalafil darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden.
Bei Patienten, die Alpha-Rezeptorblocker einnehmen, kann die gleichzeitige Einnahme von Tadalafil zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen»). Die Kombination von Yuvanci und Doxazosin wird nicht empfohlen.
Im doppelblinden Teil der A DUE-Studie wurden bei Patienten über 65 Jahren, die zuvor nicht mit PAH-spezifischen Arzneimitteln behandelt wurden, innerhalb eines Monats nach Behandlungsbeginn mit Yuvanci Herzinsuffizienz-Ereignisse (n = 4) gemeldet. Die meisten dieser Ereignisse gingen zurück, während die Behandlung mit Yuvanci fortgesetzt wurde.
Nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
In zwei grossen epidemiologischen Studien (mit case-crossover-Design) wurde bei Patienten mit bedarfsweiser Anwendung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Therapie einer erektilen Dysfunktion das Risiko für eine NAION jeweils innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Einnahme untersucht. Beide Studien fanden in diesem Zeitraum (bei Tadalafil entspricht dies knapp 4 Tagen) eine Verdopplung des Risikos.
Eine NAION stellt ein seltenes Ereignis dar. In der Allgemeinbevölkerung wird ihre Häufigkeit bei Personen ≥50 Jahre auf 2,3-10,2 Fälle pro 100'000 Personen pro Jahr geschätzt. Auf der Basis der Befunde der o.g. Studie wird geschätzt, dass bei Männern, welche einen PDE5-Inhibitor wöchentlich zur Therapie einer erektilen Dysfunktion anwenden, mit 3 zusätzlichen Fällen pro 100'000 Männern pro Jahr gerechnet werden muss. Für die Anwendung von PDE5-Inhibitoren in der Indikation der PAH, d.h. bei kontinuierlicher täglicher Anwendung, liegen keine entsprechenden epidemiologischen Daten vor.
Auch aus der Marktüberwachung von Tadalafil wurden Fälle von NAION gemeldet. Eine NAION geht mit einer Verminderung der Sehkraft, unter Umständen bis zum permanenten Verlust des Sehvermögens, einher. Kommt es bei einem Patienten unter Tadalafil zu derartigen Sehstörungen, ist daher differentialdiagnostisch eine NAION zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten, welche weitere Risikofaktoren für eine NAION aufweisen. Hierzu gehören Alter über 50 Jahre, arterielle Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie, Rauchen und Koronarangiopathien sowie eine geringe Cup/Disc-Ratio («crowded disc»). Bei Patienten, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ist das Risiko für eine NAION am anderen Auge erhöht.
Die Patienten sind über dieses Risiko aufzuklären und darauf hinzuweisen, bei Auftreten einer plötzlichen Sehstörung auf einem oder beiden Augen sofort einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen. Bei Patienten, bei denen schon einmal eine NAION diagnostiziert wurde, wird die Anwendung von Yuvanci nicht empfohlen.
Hörminderung
Plötzliche Schwerhörigkeit oder Taubheit, die von Tinnitus begleitet sein kann, wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren berichtet. Der Patient muss aufgefordert werden, im Falle plötzlicher Schwerhörigkeit oder Taubheit umgehend medizinischen Rat zu suchen.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
Im Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren wurde über Priapismus berichtet. Patienten mit Erektionen, die länger als 4 Stunden dauern, wird geraten, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, können Schädigungen des Penisgewebes und ein dauerhafter Potenzverlust die Folge sein.
Yuvanci soll bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (z.B. Sichelzellanämie, multiples Myelom oder Leukämie) oder bei Patienten mit anatomischer Deformation des Penis (z.B. Deviation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder Peyronie-Krankheit) nur mit Vorsicht angewendet werden.
Für Patienten, die gleichzeitig potente CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Ritonavir einnehmen, wird die Einnahme von Yuvanci nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Für Patienten, die über längere Zeit potente CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin einnehmen, wird die Einnahme von Yuvanci nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tadalafil in Kombination mit anderen PDE5-Hemmern oder anderen Arzneimitteln zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wurde nicht untersucht. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass sie Yuvanci nicht zusammen mit diesen Arzneimitteln einnehmen dürfen.
Die Wirksamkeit und Sicherheit der gleichzeitigen Gabe von Tadalafil und Prostacyclin oder seinen Analoga wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Yuvanci Vorsicht geboten.
Patienten mit folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren von den klinischen Studien zu PAH ausgeschlossen:
·klinisch relevante Aorten- und Mitralklappenerkrankungen
·konstriktive Perikarditis
·restriktive oder kongestive Kardiomyopathie
·relevante linksventrikuläre Dysfunktion
·lebensbedrohliche Arrhythmien
·symptomatische koronare Herzkrankheit
·Hypotonie (< 90/50 mmHg) oder unkontrollierte Hypertonie.
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Die Anwendung von Tadalafil bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist aufgrund der erhöhten Tadalafil-Exposition (AUC), der begrenzten klinischen Erfahrungen und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, zu vermeiden. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse B oder C) wurden nicht untersucht, daher wird die Verabreichung von Yuvanci nicht empfohlen.
Hilfsstoffe
Yuvanci enthält Laktose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».