Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Crizotinib beträgt nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 250 mg als Hartkapsel 43% (Bereich: 32-66%). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration beträgt vier bis sechs Stunden. Unter zweimal täglicher Verabreichung von 250 mg Crizotinib wird der Steady State innerhalb von 15 Tagen erreicht, mit einer medianen Akkumulationsrate von 4.8.
Nach einer oralen Einzeldosis wies das filmüberzogene Granulat im Vergleich zur Hartkapselformulierung ein ähnliches pharmakokinetisches Profil auf, mit geometrischen Mittelwertverhältnissen von 98% [90% KI: 88%, 108%] bzw. 99% [90% KI: 90%, 110%] für AUCinf bzw. Cmax.
Bei Einnahme von Crizotinib Hartkapsel mit einer fettreichen Mahlzeit waren die AUCinf und Cmax von Crizotinib um ungefähr 14% reduziert, was als klinisch nicht relevant erachtet wird. Die Verabreichung von Crizotinib filmüberzogenem Granulat mit einer fettreichen/kalorienreichen Mahlzeit reduzierte die AUCinf um etwa 15% und Cmax um etwa 23% im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand. (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Das Verteilungsvolumen (Vss) nach i.v. Verabreichung einer 50 mg Dosis beträgt 1772 l, was auf eine extensive Verteilung vom Plasma in das Gewebe hinweist.
Die Plasmaproteinbindung von Crizotinib beträgt beim Menschen 91% und ist unabhängig von der Arzneimittelkonzentration. In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass es sich bei Crizotinib um ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) handelt, somit ist eine Passage der Bluthirnschranke unter normalen Verhältnissen wenig wahrscheinlich. Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma ist etwa 1.
Metabolismus
Crizotinib wird in der Leber und hauptsächlich über CYP3A4/5 metabolisiert. Die Hauptkomponente im Plasma ist unverändertes Crizotinib. Die primären metabolischen Pfade sind die Oxidation des Piperidinrings zu Crizotinib Lactam und die O-Dealkylierung. Weitere Metaboliten entstehen durch Glucuronidierung und Sulfatierung (Sekundärmetabolismus).
Elimination
Unverändertes Crizotinib war die Hauptkomponente in den Faeces (53% der verabreichten Dosis). Im Urin war der Anteil der unveränderten Muttersubstanz 2.3%.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Crizotinib wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In einer Phase 1 Studie (Studie 1012), wurden Patienten mit leichter (entweder AST >ULN und Gesamtbilirubin ≤ULN oder beliebiges AST und Gesamtbilirubin >ULN aber ≤1.5×ULN), mittelschwerer (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >1.5×ULN und ≤3×ULN) oder schwerer Leberfunktionsstörung (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >3×ULN) sowie mit normaler Leberfunktion (AST und Gesamtbilirubin ≤ULN) als angepasste Kontrolle für leichte oder mittelschwere Leberfunktionsstörung, basierend auf der NCI Klassifikation, rekrutiert. Die Patienten wurden entsprechend der Leberfunktion in Kohorten mit 200 mg oder 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt.
Nach einer Dosierung von 250 mg Crizotinib zweimal täglich zeigten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n = 10) eine ähnliche systemische Steady State Crizotinib-Exposition wie Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 8), die durchschnittlichen geometrischen Ratios für die tägliche Exposition im Steady State (AUC0-24 h) und Cmax reduzierten sich jeweils auf das 0.9-Fache. Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Anpassung der Startdosis empfohlen.
Nach einer Dosierung von 200 mg Crizotinib zweimal täglich zeigten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 8) eine höhere systemische Crizotinib-Exposition als Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) bei gleicher Dosierung, die durchschnittlichen geometrischen Ratios für AUC0-24 h und Cmax erhöhten sich auf das 1.5-Fache bzw. das 1.4-Fache. Hingegen war die systemische Crizotinib-Exposition von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung bei einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich vergleichbar mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion bei einer Dosierung 250 mg zweimal täglich, die durchschnittlichen geometrischen Ratios für AUC0-24 h und Cmax erhöhten sich jeweils auf das 1.1-Fache.
Die Parameter AUC0-24 h und Cmax für die systemische Crizotinib-Exposition bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (n = 6), die eine Crizotinib Dosierung von 250 mg einmal täglich erhielten, entsprachen ungefähr dem 0.65-Fachen bzw. dem 0.7-Fachen der Werte von Patienten mit normaler Leberfunktion, die 250 mg zweimal täglich erhielten.
Für die Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Erhöhung der Crizotinib-Exposition war bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz gering (5-15%). Populations-pharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz keine Anpassung der Startdosierung notwendig.
Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min), welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, erhöhte sich im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nach einer Einmaldosis von 250 mg Crizotinib die AUCinf auf das 1.8-Fache und Cmax auf das 1.3-Fache. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ohne Peritoneal- oder Hämodialyse) wird eine Anpassung der Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassungen»).
Kinder und Jugendliche
Pädiatrische Patienten mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT
Bei einem Dosierungsschema von 280 mg/m2 (ca. das 2-Fache der empfohlenen Dosis bei Erwachsenen) betrug das geometrische Mittel (CV%) der maximalen Plasmakonzentrationen von Crizotinib im Steady State (Cmax) 621 (73%) ng/ml und die AUC0-tau 6530 (34%) ng·hr/ml.
Alter, Geschlecht, Körpergewicht
Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Daten von Erwachsenen aus den Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass Alter (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten»), Geschlecht oder Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Crizotinib haben.
Ethnische Zugehörigkeit
Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Daten von Erwachsenen aus den Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass die vorausgesagte Steady State AUCSS für Crizotinib bei asiatischen Patienten (n = 523) auf das 1.23-Fache bis 1.37-Fache erhöht war im Vergleich zu nicht-asiatischen Patienten (n = 691).