Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Untersuchungen in-vitro und in-vivo haben für Crizotinib die Möglichkeit hämodynamischer und kardiovaskulärer funktionaler Folgen aufgezeigt. Crizotinib wurde als gemischter Ionenkanalblocker von hERG (IC20 135 ng/ml) und von Kalziumionenkanälen identifiziert. In einer Studie bei anästhesierten Hunden wurden bei ≥84 ng/ml respektive 164 ng/ml (2- und 4-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei Erwachsenen, und 1.5- und 3-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei pädiatrischen Patienten) eine Reduktion der Herzfrequenz und des diastolischen Blutdrucks beobachtet. Zudem wurden eine Erhöhung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks, eine Verlängerung der QRS und PR Intervalle bei ≥84 ng/ml (2-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei Erwachsenen und 1.5-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei pädiatrischen Patienten), und eine Verringerung der myokardialen Kontraktilität bei 164 ng/ml (4-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei Erwachsenen, und 3-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei pädiatrischen Patienten) beobachtet.
Genotoxizität
Im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) in-vitro zeigte Crizotinib kein mutagenes Potential. Im Mikronukleustest an Ovarialzellkulturen des chinesischen Hamsters in-vitro und im Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten in-vitro war Crizotinib aneugen. Bei zytotoxischen Konzentrationen konnte eine geringe Zunahme von strukturellen chromatischen Aberrationen in humanen Lymphozyten festgestellt werden. Im Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten in-vivo wurde bei sehr hohen Dosen (250 mg/kg/d, entsprechend dem 4-Fachen der AUC beim Menschen bei empfohlener Dosierung bei Erwachsenen, und entsprechend dem 2-Fachen der AUC beim Menschen bei empfohlener Dosierung bei pädiatrischen Patienten), eine Zunahme von Mikronuklei festgestellt.
Kanzerogenität
Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität von Crizotinib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine spezifischen Studien bei Tieren zur Beurteilung der Auswirkungen auf die Fertilität durchgeführt. Im männlichen Reproduktionsstrakt von Ratten, denen während 28 Tagen ≥50 mg/kg/d verabreicht wurden (ungefähr äquivalent der humanen klinischen Exposition basierend auf der AUC), wurde u.a. eine testikuläre pachytäne Spermatozytendegeneration beobachtet. Im weiblichen Reproduktionsstrakt von Ratten, welche während drei Tagen 500 mg/kg/d erhielten, kam es u.a. zu Einzelzellnekrosen von ovariellen Follikeln.
In trächtigen Ratten und Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung für Crizotinib gezeigt. Bei Ratten und Kaninchen wurde bei 200 mg/kg/d respektive 60 mg/kg/d (ungefähr äquivalent der humanen Exposition bezogen auf die AUC) ein reduziertes fötales Körpergewicht beobachtet.
Es wurden mit Crizotinib keine prä- und postnatalen Entwicklungsstudien durchgeführt.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren (Knochenwachstum)
Bei unreifen Ratten wurde unter einer einmal täglichen Gabe von 150 mg/kg/d während 28 Tagen (entsprechend etwa der 3-fachen klinischen Exposition beim Menschen basierend auf der AUC bei Erwachsenen und der 2-fachen klinischen Exposition beim Menschen basierend auf der AUC bei pädiatrischen Patienten) eine verminderte Knochenbildung der wachsenden langen Röhrenknochen beobachtet. Andere Toxizitäten, die für pädiatrische Patienten potentiell von Wichtigkeit sein könnten, wurden an juvenilen Tieren nicht untersucht.