Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatotoxizität
Eine Arzneimittel-induzierte Hepatotoxizität mit tödlichem Ausgang trat bei 2 der 1'722 erwachsenen Patienten (0.1%) mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC auf, welche in klinischen Studien mit Crizotinib behandelt wurden. Bei weniger als 1% der Patienten in klinischen Studien kam es zu einer gleichzeitigen Erhöhung der ALT und/oder AST >3x ULN und des Gesamtbilirubins >2x ULN ohne signifikante Erhöhung der alkalischen Phosphatase (<2x ULN). Bei 187 (11.1%) respektive 95 (5.6%) der Patienten wurden Erhöhungen der ALT respektive AST vom Grad 3 oder 4 beobachtet. Nur bei 17 (1.0%) der Patienten war ein Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasen notwendig. Die Erhöhungen der Transaminase traten im Allgemeinen während der ersten zwei Behandlungsmonate auf.
In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wiesen jeweils 70% bzw. 75% einen AST- bzw. ALT-Anstieg auf. Bei jeweils 6% bzw. 7% der Patienten kam es zu einer Erhöhung der ALT bzw. AST von Grad 3 bzw. Grad 4.
Die Leberwerte inklusive ALT, AST und Gesamtbilirubin sollten während der ersten beiden Behandlungsmonate alle zwei Wochen, danach einmal monatlich bzw. nach klinischer Massgabe bestimmt werden. Bei Auftreten einer Erhöhung von Grad 2, 3 oder 4 müssen die Untersuchungen engmaschiger erfolgen. Für die Behandlung von Patienten, die eine Erhöhung der Transaminasen aufweisen, siehe auch den Abschnitt zu Dosisanpassungen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Interstitielle Lungenerkrankung (Pneumonitis)
Crizotinib war bei erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von 26/1'722 (1.5%) mit schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Fällen einer interstitiellen Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD) / Pneumonitis assoziiert. Diese Fälle traten im Allgemeinen innerhalb von drei Monaten nach Therapiebeginn auf. Patienten sollten auf das Auftreten von pulmonalen Symptomen überwacht werden, die auf eine ILD / Pneumonitis hinweisen können. Andere mögliche Ursachen einer ILD/Pneumonitis sollten ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD / Pneumonitis diagnostiziert wird, abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen»).
In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wurde ILD / Pneumonitis bei 1 Patienten (mit Neuroblastom) gemeldet.
QT-Intervallverlängerung
Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Crizotinib-Plasmakonzentration und dem QTc-Intervall. Bei 34 von 1'619 erwachsenen Patienten (2.1%) mit mindestens 1 EKG-Messung nach der Baseline-Messung wurde eine QTcF-Zeit von ≥500 msec festgestellt. Bei 79 von 1'585 erwachsenen Patienten (5.0%) kam es zu einer Verlängerung der QTcF-Zeit um ≥60 msec. Bei einer Patientin wurde eine QT-Verlängerung von >500 msec durch Re-Exposition bestätigt. In einer EKG-Substudie mit verblindeten manuellen EKG-Messungen (n = 52) ergab eine Analyse der zentralen Tendenz, dass die mittlere QTcF-Verlängerung maximal 12.3 msec betrug (95% CI: 5.1-19.5 msec, Kleinstquadratmittelwert der Varianzanalyse) und 6 Stunden nach der Einnahme an Tag 1 in Zyklus 2 aufgetreten ist (ein Zyklus: 21 Tage). Alle oberen Grenzwerte des 90% CI bezüglich der Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts des QTcF-Intervalls zu allen Zeitpunkten an Tag 1 in Zyklus 2 gegenüber dem Ausgangswert lagen unter 20 msec.
In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wurde bei 3% der Patienten eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung gemeldet.
Vor Beginn der Behandlung sollte eine kardiologische Abklärung mit EKG erfolgen. Crizotinib sollte bei Patienten mit bekannter QTc-Verlängerung, mit Prädisposition zu einer QTc-Verlängerung oder unter Medikamenten, die eine solche bekanntermassen auslösen können, mit Vorsicht zur Anwendung kommen. Bei der Verabreichung von Crizotinib an solche Patienten sollten regelmässige Überprüfungen des EKG und der Elektrolyte in Erwägung gezogen werden. Für die Behandlung von Patienten, die eine QTc-Verlängerung aufweisen, siehe auch den Abschnitt zu Dosisanpassungen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bradykardie
In klinischen Studien mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC wurde Bradykardie beobachtet, welche normalerweise asymptomatisch war. Insgesamt 259 von 1'666 erwachsenen Patienten (16%) mit mindestens einer Messung der Vitalzeichen nach der Baselinemessung hatten eine Herzfrequenz <50 bpm. Die volle Wirkung von Crizotinib auf die Pulsfrequenz zeichnet sich möglicherweise erst nach einigen Behandlungswochen ab. In einer EKG-Studie mit 52 Patienten wurde eine Konzentrationswirkungsbeziehung zwischen Crizotinib und Bradykardie festgestellt.
In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wurde bei 14% der Patienten eine Bradykardie beobachtet, einschliesslich Bradykardie Grad 3 bei 1% der Patienten.
Aufgrund eines erhöhten Risikos für symptomatische Bradykardie (Synkope, Schwindel, Hypotonie) soll die gleichzeitige Gabe von Crizotinib mit anderen Bradykardie verursachenden Arzneimitteln (z.B. Beta-Blocker, Nicht-Dihydropyridine Kalziumkanalblocker wie Verapamil und Diltiazem, Clonidin, Digoxin) nach Möglichkeit vermieden werden. Es wird empfohlen, die Pulsfrequenz und den Blutdruck monatlich zu überprüfen. Bei asymptomatischer Bradykardie ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei symptomatischer Bradykardie sollte Crizotinib ausgesetzt werden und die Komedikation neu bewertet werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassungen»).
Herzinsuffizienz
In klinischen Studien mit Crizotinib und während der Beobachtung nach Markteinführung wurde Herzinsuffizienz als schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende unerwünschte Wirkung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit oder ohne vorbestehende Herzerkrankungen, die Crizotinib erhalten, sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödem, rasche Gewichtszunahme durch Flüssigkeitsretention) überwacht werden. Eine Unterbrechung der Anwendung, eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch muss je nach Bedarf in Betracht gezogen werden, falls solche Symptome beobachtet werden.
Sehstörungen
Sehstörungen inklusive Einschränkung der Sehkraft, Photopsie, Verschwommensehen, Glaskörpertrübungen («Mouches volantes»), Gesichtsfelddefekt und Doppeltsehen traten bei 63.0% der erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC auf. Gemäss Fragebogen zur Beurteilung der Sehstörungen durch die in klinischen Studien mit Crizotinib behandelten Patienten (VSAQ-ALK) traten die Sehstörungen normalerweise ab der ersten Behandlungswoche auf. Gemäss präklinischen Untersuchungen wird Crizotinib in pigmenthaltigen Geweben gespeichert. Eine ophthalmologische Beurteilung sollte vor Beginn der Behandlung und bei Auftreten von neuen Sehstörungen und einer Verschlechterung in Erwägung gezogen werden.
In klinischen Studien mit Crizotinib kam es bei 48 von 110 der mit Crizotinib behandelten pädiatrischen Patienten (44%) mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, zu Sehstörungen. Von den 48 pädiatrischen Patienten mit Sehstörungen hatte ein Patient eine Sehnervstörung Grad 3, die bereits bei Baseline bestand. Die häufigsten visuellen Symptome waren verschwommenes Sehen und Sehstörungen.
Bei pädiatrischen Patienten mit entweder ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT ist vor Beginn der Behandlung mit Crizotinib eine ophthalmologische Beurteilung durchzuführen. Eine weitere ophthalmologische Beurteilung, einschliesslich der Retina, wird innerhalb von 1 Monat nach Beginn der Behandlung mit Crizotinib, danach alle 3 Monate und bei Auftreten allfälliger neuer visueller Symptome empfohlen. Eine monatliche Beurteilung visueller Symptome während der Behandlung wird empfohlen. Alle visuellen Symptome sind einem Ophthalmologen zu melden. Bei Untersuchungen auf Augenerkrankungen Grad 3 oder 4 ist die Behandlung mit Crizotinib bis zum Erhalt des Ergebnisses der Untersuchung auszusetzen. Wenn keine andere Ursache einer Augenerkrankung Grad 3 oder 4 identifiziert wird, ist die Behandlung mit Crizotinib dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassungen»).
Gastrointestinale Perforation
In klinischen Studien mit Crizotinib wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet. Bei der Anwendung von Crizotinib nach Markteinführung wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation mit tödlichem Verlauf berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit einem Risiko für gastrointestinale Perforation (z.B. Divertikulitis in der Vorgeschichte, Metastasen des Gastrointestinaltrakts, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für gastrointestinale Perforation) sollte Crizotinib mit Vorsicht angewendet werden.
Crizotinib sollte abgesetzt werden, wenn Patienten eine gastrointestinale Perforation entwickeln.
Gastrointestinale Effekte
Die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten gastrointestinalen Ereignisse waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Obstipation.
In klinischen Studien mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC waren diese Ereignisse in der Regel von mildem bis mässigem Schweregrad, wobei die Häufigkeit nach 3 Behandlungswochen abnahm. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen von Übelkeit und Erbrechen war 3, von Diarrhoe 13 und von Obstipation 17 Tage. Die supportiven Massnahmen sollten eine antiemetische Behandlung (z.B. Ondansetron) sowie je nach Bedarf Antidiarrhoika oder Laxantien beinhalten.
Bei pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT kann Crizotinib gastrointestinale Toxizitäten verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, kam es bei 77% bzw. 69% der Patienten zu Erbrechen und Durchfall.
Für pädiatrische Patienten mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT sollte die Anwendung von Antiemetika vor und während der Behandlung mit Crizotinib in Betracht gezogen werden, um Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen. Zur Behandlung gastrointestinaler Toxizitäten sollten Standard-Antiemetika und -Antidiarrhoika bereitgestellt werden. Wenn pädiatrische Patienten trotz maximaler medikamentöser Therapie Übelkeit Grad 3 mit einer Dauer von 3 Tagen oder Diarrhö oder Erbrechen Grad 3 oder 4 entwickeln, sollte Crizotinib bis zur Erholung abgesetzt und die Behandlung anschliessend mit der nächstgeringeren Dosisstufe wieder aufgenommen werden. Unterstützende Massnahmen wie Hydratation, Elektrolytersatz und Nahrungsergänzung sollten je nach klinischer Indikation in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassungen»).
Nierenzysten und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
In klinischen Studien mit Xalkori wurden bei 52 von 1'722 erwachsenen Patienten (3%) mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC komplizierte Nierenzysten beobachtet. Es gab keine Berichte über relevante anormale Urinanalysen oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion, es wurde jedoch bei einigen Patienten eine lokale Ausdehnung der Nierenzyste über die Nierenoberfläche hinaus beobachtet. Bei Patienten, welche Nierenzysten entwickeln, sollten regelmässige Kontrollen mittels bildgebender Verfahren und Urinanalysen in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC in klinischen Studien mit Crizotinib wurden ein Anstieg der Kreatininwerte im Blut und reduzierte Kreatinin-Clearance beobachtet (eGFR-Veränderungen Grad 4: 3%, Grad 5: <1%; siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wurde bei 45% der Patienten ein Anstieg der Kreatininwerte im Blut beobachtet. Die Ereignisse waren vom Schweregrad 1 oder 2, mit Ausnahme eines gemeldeten Ereignisses von Grad 3.
Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Beginn und während der Behandlung mit Crizotinib regelmässig zu prüfen, dies insbesondere bei älteren Patienten und mit speziellem Augenmerk auf Patienten mit Risikofaktoren oder Nierenfunktionsstörungen in der Vorgeschichte.
Fertilität
Crizotinib kann die Fortpflanzungsfähigkeit und Fruchtbarkeit bei Menschen beeinträchtigen. Daher sollten mit dem Patienten vor Beginn einer Behandlung mit Crizotinib Strategien zur Erhaltung der Fruchtbarkeit besprochen werden (siehe «Präklinische Daten»).
Photosensitivität
Bei Patienten, die mit Xalkori behandelt wurden, wurde über Photosensitivität berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Einnahme von Xalkori eine längere Sonnenexposition zu vermeiden und bei Aufenthalt im Freien Schutzmassnahmen zu ergreifen (z.B. Verwendung von Schutzkleidung und/ oder Sonnenschutzmitteln).
Arzneimittelwechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von Crizotinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder mit starken und mässig starken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Crizotinib mit CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Die Anwendung von Crizotinib in Kombination mit anderen bradykardisierenden Substanzen, Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, und/ oder Antiarrhythmika ist zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – QT-Intervallverlängerung, Bradykardie» sowie «Interaktionen»).
Lebensmittelwechselwirkungen
Grapefruit oder Grapefruitsaft sollten während der Behandlung mit Crizotinib vermieden werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Inhaltsstoffe von besonderem Interesse
Xalkori, Hartkapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
Xalkori, filmüberzogenes Granulat enthält Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.