Zusammensetzung

Wirkstoffe
Epcoritamab (hergestellt in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters [CHO] mittels rekombinanter DNA-Technologie).
Hilfsstoffe
Natriumacetat-Trihydrat (entsprechend 0,48 mg Natrium), Essigsäure 99%, Sorbitol (E420) 21,84 mg, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tepkinly wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem rezidivierenden oder refraktären diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphom (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien, einschliesslich eines CD20-gerichteten Antikörpers, welche für eine anti-CD19-gerichtete CAR-T-Zelltherapie nicht in Frage kommen oder diese bereits erhalten haben (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Tepkinly wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem rezidivierenden oder refraktären follikulären Lymphom (FL), die zuvor mindestens zwei systemische Therapielinien erhielten, darunter einen monoklonalen anti-CD20 Antikörper und ein Alkylans oder Lenalidomid (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Tepkinly bei Patienten mit vorheriger anti-CD19-gerichteter CAR-T-Zelltherapie sind limitiert (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, werden diese Indikationen befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Dosierung/Anwendung

Tepkinly ist nur zur subkutanen (s.c.) Injektion bestimmt. Tepkinly sollte nur unter der Aufsicht einer medizinischen Fachperson, die für die Anwendung von Krebstherapien qualifiziert ist und in einer Umgebung mit angemessener medizinischer Unterstützung zur Behandlung schwerer Reaktionen wie dem Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) und dem immunzellassoziierten Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) angewendet werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Überwachung
Die Patienten sind nach der Behandlung mit Epcoritamab in Zyklus 1 sowie in nachfolgenden Zyklen auf ein potenzielles CRS und/oder immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) zu überwachen und gemäss den aktuellen Leitlinien zu behandeln. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome eines CRS und ICANS aufgeklärt und angewiesen werden, unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines CRS bzw. ICANS auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Patienten sollten in der Nähe einer medizinischen Einrichtung (oder alternativ stationär) für 24 Stunden auf Anzeichen und Symptome von CRS und/oder ICANS während Zyklus 1 Tag 1 und Tag 8 (DLBCL) bzw. während Zyklus 1 Tag 1, Tag 8, Tag 15 und Tag 22 (FL) überwacht werden.
Patienten mit DLBCL sollen nach Verabreichung der Dosis von 48 mg in Zyklus 1 an Tag 15 für 24 Stunden stationär aufgenommen werden, um sie auf Anzeichen und Symptome eines CRS und/oder ICANS zu überwachen.
Eine intensive Überwachung ist für die nächste Tepkinly-Verabreichung vorzunehmen, wenn bei der vorhergehenden Verabreichung ein CRS Grad 3 oder klinische relevante neurologische Toxizitäten (z.B. schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische Toxizitäten inklusive ICANS) im Zusammenhang mit der Tepkinly-Verabreichung beobachtet wurden. In diesen Fällen soll eine stationäre Überwachung über mindestens 72 Stunden erfolgen, und Patienten sollen bis zu 7 Tage nach der Verabreichung von Tepkinly täglich auf Anzeichen und Symptome eines CRS, sowie neurologischer und anderer Toxizitäten überwacht werden.
Dosierung
Empfohlene Prämedikation und Dosierungsschema
Tepkinly ist entsprechend folgendem Aufdosierungsschema in 28-tägigen Zyklen zu verabreichen.
Hierbei wird in Tabelle 1 das Schema für Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom und in Tabelle 2 das Schema für Patienten mit follikulärem Lymphom beschrieben.
Tabelle 1: Zweistufiges Aufdosierungsschema von Tepkinly für Patienten mit diffusem grosszelligem B Zell-Lymphom

Tabelle 2: Dreistufiges Aufdosierungsschema von Tepkinly für Patienten mit follikulärem Lymphom

Tepkinly sollte bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet werden.
Vor der Anwendung von Tepkinly sollte eine gute Hydratation der Patienten sichergestellt sein.
Einzelheiten zur empfohlenen Prämedikation bei Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Epcoritamab-Prämedikation

Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) und Herpes-Virus-Infektionen wird insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Steroiden dringend empfohlen.
Tepkinly sollte nur bei ausreichend hydrierten Patienten angewendet werden.
Es wird dringend empfohlen, dass alle Patienten während Zyklus 1 die folgenden Empfehlungen zur Flüssigkeitsaufnahme einhalten, sofern dies nicht medizinisch kontraindiziert ist:
·Aufnahme von 2 bis 3 l Flüssigkeit innerhalb 24 Stunden vor jeder Anwendung von Epcoritamab
·Absetzen blutdrucksenkender Medikamente für 24 Stunden vor jeder Anwendung von Epcoritamab
·Gabe von 500 ml isotonischer intravenöser (IV) Flüssigkeit am Tag der Anwendung von Epcoritamab vor der Verabreichung; UND
·Aufnahme von 2 bis 3 l Flüssigkeit innerhalb 24 Stunden nach jeder Verabreichung von Epcoritamab.
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko eines klinischen Tumorlysesyndroms (clinical tumour lysissyndrome, CTLS) wird eine Flüssigkeitszufuhr sowie eine vorbeugende Behandlung mit einem Harnsäure senkenden Mittel empfohlen.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)
Bei Patienten, die mit Epcoritamab behandelt werden, kann es zu einem Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) kommen.
Andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie sind abzuklären und entsprechend zu behandeln. Bei Verdacht auf ein CRS sind die Empfehlungen in Tabelle 4 einzuhalten. Patienten, bei denen ein CRS auftritt, sollten während der nächsten geplanten Epcoritamab-Verabreichung engmaschiger überwacht werden.
Tabelle 4: Leitlinie für die CRS-Einstufung und -Behandlung

Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)
Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen. Andere Ursachen von neurologischen Symptomen müssen ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf ein ICANS sind die Empfehlungen in Tabelle 5 einzuhalten.
Tabelle 5: Leitlinie für die ICANS-Einstufung und -Behandlung

Tabelle 6: Empfohlene Dosisanpassungen bei anderen unerwünschten Wirkungen

Verspätete Anwendung
Diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom
Ein erneuter Initialzyklus (identisch mit Zyklus 1 mit Standard-CRS-Prophylaxe) ist erforderlich:
·wenn zwischen der Initialdosis (0,16 mg) und der Zwischendosis (0,8 mg) mehr als 8 Tage vergangen sind oder
·wenn zwischen der Zwischendosis (0,8 mg) und der ersten vollen Dosis (48 mg) mehr als 14 Tage vergangen sind oder
·Wenn zwischen den vollen Dosen (48 mg) mehr als 6 Wochen vergangen sind
Nach dem erneuten Initialzyklus sollte der Patient die Behandlung an Tag 1 des nächsten geplanten Behandlungszyklus fortsetzen (nach dem Zyklus, in dem die verzögerte Anwendung stattfand).
Follikuläres Lymphom
Ein erneuter Initialzyklus (identisch mit Zyklus 1 mit Standard-CRS-Prophylaxe) ist erforderlich:
·wenn zwischen der Initialdosis (0,16 mg) und der Zwischendosis (0,8 mg) mehr als 8 Tage vergangen sind oder
·wenn zwischen der Zwischendosis (0,8 mg) und der zweiten Zwischendosis (3 mg) mehr als 8 Tage vergangen sind oder
·wenn zwischen der zweiten Zwischendosis (3 mg) und der ersten vollen Dosis (48 mg) mehr als 14 Tage vergangen sind oder
·wenn zwischen zwei vollen Dosen (48 mg) mehr als 6 Wochen vergangen sind.
Nach dem erneuten Initialzyklus sollte der Patient die Behandlung an Tag 1 des nächsten geplanten Behandlungszyklus fortsetzen (nach dem Zyklus, in dem die verzögerte Anwendung stattfand).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz nicht für erforderlich gehalten.
Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz nicht für erforderlich gehalten. Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tepkinly bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
Von den DLBCL-Patienten in EPCORE NHL-1 waren 44 (32 %) Patienten ≥65 bis < 75 Jahre alt und 29 (21 %) Patienten ≥75 Jahre alt. Bei Patienten ≥65 Jahren wurden im Vergleich zu jüngeren erwachsenen Patienten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
Art der Anwendung
Tepkinly wird als subkutane Injektion verabreicht, vorzugsweise in den unteren Bauchbereich oder in den Oberschenkel. Ein Wechsel der Injektionsstelle von links nach rechts oder umgekehrt wird insbesondere während der wöchentlichen Anwendung (Zyklus 1–3) empfohlen.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)
Bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, sind Fälle eines CRS, das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, aufgetreten. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen eines CRS zählen Fieber, Hypotonie und Hypoxie. Weitere Anzeichen und Symptome eines CRS, die bei mehr als zwei Patienten beobachtet wurden, umfassten Schüttelfrost, Tachykardie, Kopfschmerzen und Dyspnoe.
Die meisten CRS-Ereignisse traten in Zyklus 1 auf und standen mit der ersten vollen Dosis von Epcoritamab in Zusammenhang. Zur Minderung des CRS-Risikos sind prophylaktisch Kortikosteroide zu verabreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Patienten sind nach der Anwendung von Epcoritamab in Zyklus 1 sowie in nachfolgenden Zyklen nach Bedarf und Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes auf ein potenzielles CRS zu überwachen. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS ist nach geltenden Praxisleitlinien zu behandeln. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome eines CRS aufgeklärt und angewiesen werden, ihre Ärztin bzw. ihren Arzt zu kontaktieren und unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines CRS auftreten. Die Behandlung des CRS kann je nach Schwere des CRS entweder ein vorübergehendes Aufschieben oder ein Absetzen der Behandlung mit Epcoritamab erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Patienten sollten in der Nähe einer medizinischen Einrichtung (oder alternativ stationär) für 24 Stunden auf Anzeichen und Symptome von CRS und/oder ICANS während Zyklus 1 Tag 1 und Tag 8 (DLBCL) bzw. während Zyklus 1 Tag 1, Tag 8, Tag 15 und Tag 22 (FL) überwacht werden.
Patienten mit DLBCL sollten nach Verabreichung der Dosis von 48 mg in Zyklus 1 an Tag 15 für 24 Stunden stationär aufgenommen werden, um sie auf Anzeichen und Symptome eines CRS und/oder ICANS zu überwachen.
Fälle von hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH), einschliesslich tödlicher Fälle, wurde bei Patienten berichtet, die mit Epcoritamab behandelt wurden. HLH sollte bei einer atypischen Präsentation eines CRS, falls dieses nicht auf die Behandlung anspricht und/oder beim Vorliegen klinischer Anzeichen einer HLH, wie anhaltendes Fieber, Zytopenien, Hyperferritinämie, Koagulopathie und erhöhte Leberenzyme, in Betracht gezogen werden. Bei Verdacht auf eine HLH ist die Behandlung mit Epcoritamab zu unterbrechen und eine Behandlung für HLH gemäss aktuellen Praxisrichtlinien einzuleiten.
Neurologische Ereignisse inkl. immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)
Bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, traten Fälle eines ICANS auf, darunter ein tödliches Ereignis. Ein ICANS kann sich in Form von Aphasie, Bewusstseinsstörungen, kognitiven Beeinträchtigungen, motorischer Schwäche, Krampfanfällen und zerebralen Ödemen äussern.
Die meisten ICANS-Fälle traten innerhalb von Zyklus 1 der Behandlung mit Epcoritamab auf, einige jedoch mit verzögertem Beginn. Ein ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach Abklingen eines CRS oder ohne ein CRS auftreten.
Patienten sind nach der Anwendung von Epcoritamab in Zyklus 1 sowie in nachfolgenden Zyklen nach Bedarf und Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines ICANS ist nach geltenden Praxisleitlinien zu behandeln. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome eines ICANS sowie über das möglicherweise verzögerte Einsetzen der Ereignisse informiert werden. Die Patienten sind anzuweisen, sich mit ihrer Ärztin bzw. ihrem Arzt in Verbindung zu setzen und unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines ICANS auftreten. Die Behandlung mit Epcoritamab ist wie empfohlen aufzuschieben oder abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Patienten sollten in der Nähe einer medizinischen Einrichtung (oder alternativ stationär) für 24 Stunden auf Anzeichen und Symptome von CRS und/oder ICANS während Zyklus 1 Tag 1 und Tag 8 (DLBCL) bzw. während Zyklus 1 Tag 1, Tag 8, Tag 15 und Tag 22 (FL) überwacht werden.
Patienten mit DLBCL sollten nach Verabreichung der Dosis von 48 mg in Zyklus 1 an Tag 15 für 24 Stunden stationär aufgenommen werden, um sie auf Anzeichen und Symptome eines CRS und/oder ICANS zu überwachen.
Schwerwiegende Infektionen
Die Behandlung mit Epcoritamab kann das Infektionsrisiko erhöhen. Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Epcoritamab behandelt wurden, traten schwerwiegende Infektionen auf, darunter Infektionen mit tödlichem Ausgang (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Anwendung von Epcoritamab bei Patienten mit klinisch bedeutsamen aktiven systemischen Infektionen ist zu vermeiden.
Gegebenenfalls sollten während der Behandlung mit Epcoritamab prophylaktische antimikrobielle Mittel verabreicht und Tests zur Überwachung auf eine Reaktivierung von Infektionen in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) und Herpes-Virus-Infektionen wird insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Steroiden dringend empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten sind vor und während der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen und gemäss dem Standard/lokalen Leitlinien und der lokalen Praxis zu behandeln. Im Fall einer febrilen Neutropenie sollten die Patienten auf eine Infektion untersucht und entsprechend den lokalen Leitlinien mit Antibiotika, Flüssigkeitszufuhr und sonstigen unterstützenden Massnahmen behandelt werden.
Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), einschliesslich tödlicher Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die mit Epcoritamab behandelt wurden und zuvor andere immunsuppressive Arzneimittel erhalten hatten. Wenn während der Epcoritamab-Therapie neurologische Symptome auftreten, die auf PML hinweisen, sollte die Behandlung mit Epcoritamab abgebrochen und geeignete diagnostische Massnahmen eingeleitet werden.
Tumorlysesyndrom (TLS)
TLS wurde bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, dass Patienten mit einem erhöhten Risiko für ein TLS Flüssigkeit und eine prophylaktische Behandlung mit harnsäuresenkenden Arzneimitteln erhalten. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines TLS hin überwacht werden, insbesondere Patienten mit hoher Tumorlast oder schnell proliferierenden Tumoren und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die laborchemischen Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden.
Tumor-Flare-Reaktion
Bei Patienten, die mit Epcoritamab behandelt wurden, wurde über eine Tumor-Flare-Reaktion berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Symptomen können lokale Schmerzen und Schwellungen gehören. In Übereinstimmung mit dem Wirkmechanismus von Epcoritamab ist eine Tumor-Flare-Reaktion wahrscheinlich auf den Einstrom von T-Zellen in die Tumorgebiete nach der Verabreichung von Epcoritamab zurückzuführen.
Es wurden keine spezifischen Risikofaktoren für eine Tumor-Flare-Reaktion identifiziert. Bei Patienten mit voluminösen Tumoren, die sich in unmittelbarer Nähe der Atemwege und/oder eines lebenswichtigen Organs befinden, besteht jedoch ein erhöhtes Risiko einer Beeinträchtigung und Morbidität aufgrund eines Masseneffekts als Folge eines Tumor Flare. Mit Epcoritamab behandelte Patienten sollten überwacht und auf Tumor-Flare-Reaktionen an kritischen Körperstellen untersucht werden.
CD20-negative Erkrankung
Zu Patienten mit CD20-negativem DLBCL und Patienten mit CD20-negativem FL, die mit Epcoritamab behandelt wurden, liegen nur begrenzte Daten vor, und es ist möglich, dass Patienten mit CD20-negativem DLBCL und Patienten mit CD20-negativem FL im Vergleich zu Patienten mit CD20-positivem DLBCL bzw. Patienten mit CD20-positivem FL einen geringeren Nutzen haben. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer Behandlung von Patienten mit CD20-negativem DLBCL und FL mit Epcoritamab sollten abgewogen werden.
Hepatotoxizität
Bei Patienten, die mit Epcoritamab behandelt wurden, wurde über erhöhte Leberenzymwerte berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und es trat ein Ereignis des Grads 5 auf.
Die Leberenzyme und das Bilirubin sind, falls klinisch angezeigt, vor und während der Behandlung zu überwachen und gemäss dem Standard/lokalen Leitlinien und der lokalen Praxis zu behandeln.
Hepatitis-B-Reaktivierung
Bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, kann es zu einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) kommen, was zu einem fulminanten Verlauf der Hepatitis und zu Leberversagen, mitunter bis hin zum Tod, führen kann. Patienten mit positiver HBV-Serologie sollten auf klinische Symptome überwacht werden, die Anzeichen einer HBV-Reaktivierung sein können, und während der Behandlung mit Epcoritamab sind Labortests durchzuführen.
Zytopenie
Epcoritamab kann eine schwerwiegende oder schwere Zytopenie, einschliesslich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie, verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Blutwerte sollen während der Behandlung überwacht werden. Je nach Schweregrad der Zytopenie ist die Behandlung mit Epcoritamab aufzuschieben oder abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Immunisierung
Lebendimpfstoffe und/oder attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit Epcoritamab angewendet werden. Es wurden keine Studien bei Patienten durchgeführt, die Lebendimpfstoffe erhalten haben.
Vorherige CAR-T Therapie
Insgesamt hatten 12 von 215 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom und Epcoritamab Therapie eine vorgängige CAR-T Therapie. Diese Daten sind zu limitiert für eine zuverlässige Aussage zur Wirksamkeit von Epcoritamab bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom mit vorgängiger CAR-T Therapie. Diese Patienten hatten eine höhere Krankheitslast und mehr Vorbehandlungen im Vergleich zu Patienten ohne vorgängige CAR-T Therapie. Bei Patienten mit vorheriger CAR-T Therapie traten häufiger schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf als bei Patienten ohne vorherige CAR-T Therapie.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel enthält 21,84 mg Sorbitol pro Durchstechflasche. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
CYP Substrate
Bei bestimmten CYP-Substraten können minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen. Die Toxizität oder die Medikamentenkonzentrationen solcher CYP-Substrate sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Epcoritamab überwacht werden.
Epcoritamab verursacht die Freisetzung von Zytokinen, die die Aktivität von CYP-Enzymen unterdrücken können, was zu einer erhöhten Exposition von CYP-Substraten führt. Eine erhöhte Exposition von CYP-Substraten tritt mit grösserer Wahrscheinlichkeit nach der ersten Dosis von Epcoritamab an Tag 1 des Zyklus 1 und bis zu 14 Tage nach der ersten 48-mg-Dosis an Tag 15 des Zyklus 1 sowie während und nach CRS auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Anwendung von Epcoritamab eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Epcoritamab bei Schwangeren vor. Mit Epcoritamab wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt. Aufgrund seines Wirkmechanismus könnte Epcoritamab bei Anwendung in der Schwangerschaft eine Schädigung des Fötus hervorrufen, darunter B-Zell-Lymphozytopenie und Veränderungen der normalen Immunantwort. IgG1-Antikörper wie Epcoritamab können die Plazenta passieren und so zu einer Exposition des Fötus führen. Schwangere sind über das potenzielle Risiko für den Fötus zu informieren.
Epcoritamab wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen.
Bei gebärfähigen Frauen ist vor Beginn der Behandlung mit Epcoritamab der Schwangerschaftsstatus zu überprüfen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Epcoritamab in die Muttermilch übergeht oder Auswirkungen auf die Milchbildung hat. Da IgGs bekanntermassen in der Muttermilch vorhanden sind, kann das Neugeborene über die Muttermilch mit Epcoritamab in Berührung kommen. Während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Anwendung von Epcoritamab sollte nicht gestillt werden.
Fertilität
Die Auswirkungen von Epcoritamab auf die Fertilität von Männern und Frauen sind nicht bekannt. In tierexperimentellen Studien zeigte die Behandlung mit Epcoritamab keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane, die auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hinweisen würden (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine formalen Studien zum Einfluss von Epcoritamab auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Aufgrund der Möglichkeit eines ICANS sind die Patienten darauf hinzuweisen, beim Autofahren, Radfahren oder Bedienen von schweren oder potenziell gefährlichen Maschinen Vorsicht walten zu lassen (bzw. im Fall von Symptomen auf diese Tätigkeiten zu verzichten).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Epcoritamab wurde in der nicht randomisierten einarmigen Studie GCT3013-01 bei 382 Patienten mit einem rezidivierenden oder refraktärem grosszelligen B-Zell-Lymphom (N=167), follikulären Lymphom (N=129) und follikulären Lymphom (dreistufiges Aufdosierungsschema N=86) nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie untersucht. Berücksichtigt wurden alle Patienten, die in die 48mg-Gruppe aufgenommen wurden und mindestens eine Dosis Epcoritamab erhielten.
Die Dauer der Behandlung mit Epcoritamab betrug im Median 4,9 Monate (Spannweite: <1–30 Monate).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20 %) waren CRS, Reaktionen an der Injektionsstelle, Ermüdung/Fatigue, virale Infektionen, Neutropenie, Schmerzen des Bewegungsapparates, Fieber, und Diarrhö.
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 50 % der Patienten auf. Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung (≥10 %) war das CRS (34 %). Bei 14 Patienten (3,7 %) kam es zu einer tödlichen unerwünschten Wirkung (Pneumonie bei 9 Patienten (2,4 %), virale Infektionen bei 4 Patienten (1,0 %) und ICANS bei 1 Patienten (0,3 %)).
Unerwünschte Wirkungen, die zum Behandlungsabbruch führten, traten bei 6,8 % der Patienten auf. Die Behandlung mit Epcoritamab wurde bei 14 Patienten (3,7 %) aufgrund einer Pneumonie, bei 8 Patienten (2,1 %) aufgrund einer viralen Infektion, bei 2 Patienten (0,5 %) aufgrund von Ermüdung/Fatigue und bei jeweils 1 Patient (0,3 %) aufgrund eines CRS, ICANS oder Diarrhö abgebrochen.
Bei 42 % der Patienten wurde die Anwendung aufgrund von unerwünschte Wirkungen aufgeschoben. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Aufschieben der Anwendung (≥3 %) führten, waren virale Infektionen (17 %), CRS (11 %), Neutropenie (5,2 %), Pneumonie (4,7 %), Infektion der oberen Atemwege (4,2 %) und Fieber (3,7 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt und anhand folgender Konvention gegliedert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000).
Tabelle 7: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem LBCL oder FL, die in der Studie GCT3013-01 mit Epcoritamab behandelt wurden

Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase: hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Unerwünschte Ereignisse wurden anhand NCI CTCAE Version 5.0 eingestuft.
a Virusinfektion umfasst COVID-19, Cytomegalovirus-Chorioretinitis, Cytomegalievirus-Colitis, Cytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Cytomegalievirus-Infektion, virale Gastroenteritis, Herpes simplex, Herpes-simplex-Reaktivierung, Herpesvirus-Infektion, Herpes zoster, oralen Herpes, postakutes COVID-19-Syndrom und Varicella-Zoster-Virusinfektion.
b Pneumonie umfasst COVID-19-Pneumonie und Pneumonie.
c Infektion der oberen Atemwege umfasst Laryngitis, Pharyngitis, Infektion mit dem Respiratorischen Synzytial-Virus, Rhinitis, Rhinovirusinfektion und Infektion der oberen Atemwege.
d Pilzinfektionen umfasst Candida-Infektionen, Ösophagus-Candidiasis, orale Candidiasis und oropharyngeale Candidiasis.
e Sepsis umfasst Bakteriämie, Sepsis und septischen Schock.
f Neutropenie umfasst Neutropenie und verringerte Neutrophilenzahl.
g Anämie umfasst Anämie und Serumferritin vermindert.
h Thrombozytopenie umfasst Thrombozytenzahl vermindert und Thrombozytopenie.
i Lymphopenie umfasst verminderte Lymphozytenzahl und Lymphopenie.
j Unerwünschte Ereignisse wurden anhand der Konsensuskriterien der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) eingestuft.
k Klinisches Tumorlysesyndrom wurde nach Cairo-Bishop eingestuft.
l Herzrhythmusstörungen umfasst Bradykardie, Sinusbradykardie, Sinustachykardie, supraventrikuläre Tachykardie und Tachykardie.
m Abdominalschmerzen umfasst Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Unterleibsschmerzen, Oberbauchschmerzen und Druckempfindlichkeit im Unterleib.
n Ausschlag umfasst Ausschlag, erythematösen Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, pustulösen Ausschlag und vesikulären Ausschlag.
o Schmerzen des Bewegungsapparates umfasst Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Muskelschmerzen, Nackenschmerzen, nicht kardiale Brustschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Rückenschmerzen.
p Reaktionen an der Injektionsstelle umfasst Hämatom an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hypertrophie der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Raumforderung an der Injektionsstelle, Knoten an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle.
q Ermüdung/Fatigue umfasst Asthenie, Fatigue und Lethargie.
r Fieber umfasst erhöhte Körpertemperatur und Fieber.
s Ödem umfasst Gesichtsödeme, generalisierte Ödeme, Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellungen, Schwellungen und Schwellung des Gesichts.
t Verminderter Natriumgehalt im Blut umfasst verringerten Natriumgehalt im Blut und Hyponatriämie.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und zusätzliche Informationen
Zytokinfreisetzungssyndrom
Zweistufiges Aufdosierungsschema (Grosszelliges B-Zell-Lymphom und Follikuläres Lymphom)
In der Studie GCT3013-01 trat ein CRS jeglichen Grads bei 58 % (171/296) der mit Epcoritamab nach dem zweistufigen Aufdosierungsschema behandelten Patienten mit Grosszelligem B-Zell-Lymphom und Follikulärem Lymphom auf. Die Inzidenz eines CRS des Grads 1 betrug 35 %, des Grads 2 21 % und des Grads 3 2,4 %. Bei 21 % der Patienten wurde ein wiederkehrendes CRS beobachtet. Ein CRS jeglichen Grads trat bei 9,8 % der Patienten nach der Initialdosis (Zyklus 1 Tag 1), bei 13 % nach der Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 8), bei 51 % nach der ersten vollen Dosis (Zyklus 1 Tag 15), bei 6,5 % nach der zweiten vollen Dosis (Zyklus 1 Tag 22) und bei 3,7 % nach der dritten vollen Dosis (Zyklus 2 Tag 1) oder später auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach der letzten verabreichten Epcoritamab-Dosis betrug 2 Tage (Spannweite: 1 bis 12 Tage). Die mediane Dauer bis zum Auftreten des CRS nach der ersten vollen Dosis betrug 19,3 Stunden (Spannweite: <0,1 bis 7 Tage).
Das CRS klang bei 99 % der Patienten wieder ab, und die mediane Dauer der CRS-Ereignisse lag bei 2 Tagen (Spannweite: 1–54 Tage).
Bei den 171 Patienten, bei denen ein CRS auftrat, waren die häufigsten Anzeichen und Symptome eines CRS Fieber (99 %), Hypotonie (32 %) und Hypoxie (16 %). Weitere Anzeichen und Symptome eines CRS, die bei ≥3 % der Patienten beobachtet wurden, bestanden in Schüttelfrost (11 %), Tachykardie (einschliesslich Sinustachykardie (11 %)), Kopfschmerzen (8,2 %), Übelkeit (4,7 %) und Erbrechen (4,1 %). Bei 4,1 % aller Patienten, bei denen ein CRS auftrat, ging das CRS mit vorübergehend erhöhten Leberenzymwerten (ALT oder AST >3xULN) einher. Für die Leitlinie zur Überwachung und Behandlung siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Dreistufiges Aufdosierungsschema (Follikuläres Lymphom)
In der Studie GCT3013-01 trat ein CRS jeglichen Grads bei 49 % (42/86) der mit Epcoritamab nach dem für follikuläres Lymphom empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema behandelten Patienten auf. Die Inzidenz eines CRS des Grads 1 belief sich auf 40 %, des Grads 2 auf 9 %. Es wurden keine CRS-Ereignisse des Grads ≥3 berichtet. Bei 23 % der Patienten wurde ein rekurrentes CRS beobachtet. Die meisten CRS-Ereignisse traten während Zyklus 1 auf, in dem bei 48 % der Patienten ein Ereignis berichtet wurde. In Zyklus 1 trat ein CRS bei 12 % der Patienten nach der Initialdosis (Zyklus 1 Tag 1) auf, bei 5,9 % der Patienten nach der Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 8), bei 15 % der Patienten nach der zweiten Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 15) und bei 37 % der Patienten nach der ersten vollen Dosis (Zyklus 1 Tag 22). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach der letzten verabreichten Epcoritamab-Dosis betrug 59 Stunden (Spannweite: 1 bis 8 Tage). Die mediane Dauer bis zum Auftreten des CRS nach der ersten vollen Dosis betrug 61 Stunden (Spannweite: 1 bis 8 Tage). Das CRS klang bei 100 % der Patienten wieder ab, und die mediane Dauer der CRS-Ereignisse lag bei 2 Tagen (Spannweite: 1 bis 14 Tage).
Schwerwiegende Nebenwirkungen aufgrund von CRS traten bei 28 % der Patienten auf, die Epcoritamab erhielten. Bei 19 % der Patienten, die Epcoritamab erhielten, kam es aufgrund von CRS zu Dosisverzögerungen.
Bei den 42 Patienten, bei denen unter der empfohlenen Dosis ein CRS auftrat, waren die häufigsten (≥10 %) Anzeichen und Symptome eines CRS Fieber (100 %) und Hypotonie (14 %). Zusätzlich zur Anwendung von Corticosteroiden wurde bei 12 % der Patienten Tocilizumab zur Behandlung des CRS-Ereignisses eingesetzt.
Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom
In der Studie GCT3013-01 trat bei 4,7 % (18/382) der mit Epcoritamab behandelten Patienten ein ICANS auf; bei 3,1 % handelte es sich um ein ICANS des Grads 1 und bei 1,3 % um ein ICANS des Grads 2. Bei einem Patienten (0,3 %) kam es zu einem ICANS-Ereignis des Grads 5 (tödlicher Verlauf). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines ICANS nach Beginn der Epcoritamab-Behandlung betrug 18 Tage (Spannweite: 8 bis 141 Tage). Das ICANS klang bei 94 % (17/18) der Patienten unter unterstützender Behandlung ab. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des ICANS lag bei 2 Tagen (Spannweite: 1 bis 9 Tage). Bei den 18 Patienten mit ICANS setzte das ICANS in 11 % der Fälle vor dem CRS ein, in 44 % parallel zum CRS, in 17 % nach dem CRS und in 28 % ohne CRS.
Schwerwiegende Infektionen
Grosszelliges B-Zell-Lymphom
In der Studie GCT3013-01 wurden bei 25 % (41/167) der mit Epcoritamab behandelten Patienten mit grosszelligem B-Zell-Lymphom schwerwiegende Infektionen jeglichen Grads beobachtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen schlossen COVID-19 (6,6 %), COVID-19-Pneumonie (4,2 %), Pneumonie (3,6 %), Sepsis (2,4 %), Infektion der oberen Atemwege (1,8 %), Bakteriämie (1,2 %) und septischer Schock (1,2 %) ein.
Die Zeitspanne von Beginn der Behandlung mit Epcoritamab (Zyklus 1 Tag 1) bis zum Auftreten der ersten schwerwiegenden Infektion betrug im Median 56 Tage (Spannweite: 4 bis 631 Tage); die mediane Dauer lag bei 15 Tagen (Spannweite: 4 bis 125 Tage). Bei 7 (4,2 %) Patienten traten Infektionen des Grads 5 auf.
Follikuläres Lymphom
In der Studie GCT3013-01 wurden bei 32 % (68/215) der mit Epcoritamab behandelten Patienten mit follikulärem Lymphom schwerwiegende Infektionen jeglichen Grads beobachtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen schlossen COVID-19 (8,8 %), COVID-19-Pneumonie (5,6 %), Pneumonie (3,7 %), Harnwegsinfektionen (1,9 %) und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (1,4 %) ein. Die Zeitspanne von Beginn der Behandlung mit Epcoritamab (Zyklus 1 Tag 1) bis zum Auftreten der ersten schwerwiegenden Infektion betrug im Median 81 Tage (Spannweite: 1 bis 636 Tage); die mediane Dauer lag bei 18 Tagen (Spannweite: 4 bis 249 Tage). Infektionen vom Grad 5 traten bei 8 (3,7 %) Patienten auf, von denen 6 (2,8 %) auf COVID-19 oder eine COVID-19-Pneumonie zurückzuführen waren.
Tumorlysesyndrom (TLS)
In der Studie GCT3013-01 trat bei 1,0 % (4/382) der Patienten ein TLS auf. Die Zeitspanne bis zum Einsetzen betrug im Median 18 Tage (Spannweite: 8 bis 33 Tage), und die mediane Dauer betrug 3 Tage (Spannweite: 2 bis 4 Tage).
Zytopenie
Thrombozytopenie, Anämie und Lymphopenie traten bei 12,8 % (49/382), 16,5 % (63/382) und 10,2 % (39/382) der Patienten auf, darunter 5,5 %, 7,1 % bzw. 8,9 % Ereignisse vom Grad 3–4.
In der Studie GCT3013-01 trat eine Neutropenie jeglichen Grads bei 28 % (105/382) der Patienten auf, darunter Ereignisse des Grads 3–4 in 23 % der Fälle. Die Zeitspanne bis zum Auftreten der ersten Neutropenie/verminderten Neutrophilenzahl betrug im Median 65 Tage (Spannweite: 2 bis 750 Tage); die mediane Dauer lag bei 15 Tagen (Spannweite: 2 bis 415 Tage). Von den 105 Patienten, bei denen es zu einer Neutropenie/verminderten Neutrophilenzahl kam, erhielten 61 % G-CSF zur Behandlung dieser Ereignisse.
CLIPPERS
Ein CLIPPERS-Ereignis des Grades 3 trat bei einem Patienten auf, der 106 Tage vor Beginn der Epcoritamab-Behandlung an CLIPPERS erkrankt war.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
PML trat bei zwei Patienten auf, davon war ein PML-Ereignis tödlich.
Immunogenität
Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibodies, ADA) wurden häufig nachgewiesen. Die Inzidenz der unter Behandlung auftretenden ADA betrug mit dem zweistufigen Aufdosierungsschema (0,16/0,8/48 mg) in der kombinierten DLBCL und FL Population in den Studien GCT3013-01 und GCT3013-04 jeweils 3,4 % (3,4 % positiv, 93,9 % negativ und 2,7 % unbestimmbar, N = 261 auswertbare Patienten) bzw. 3,3 % (3,3 % positiv, 95 % negativ und 1,7 % unbestimmbar, N = 60 auswertbare Patienten).
In der Studie GCT3013-01 lag die Inzidenz der unter Behandlung auftretenden ADA mit dem dreistufigen Aufdosierungsschema (0,16/0,8/3/48 mg) in der FL-Optimierungskohorte bei 7 % (7 % positiv, 91,5 % negativ und 1,4 % unbestimmbar, N = 71 auswertbare Patienten). Ein Patient wird als unbestimmbar eingestuft, wenn der Patient zu Studienbeginn als ADA-positiv bestätigt ist, während der Behandlung jedoch kein bestätigtes positives Ergebnis vorliegt oder wenn in den Behandlungsunterlagen bestätigt wurde, dass der Titer gleich oder niedriger als der Ausgangswert ist. Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von ADA auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet, die Daten dazu sind jedoch noch begrenzt. Neutralisierende Antikörper wurden nicht untersucht.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete unterstützende Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX27
Wirkungsmechanismus
Epcoritamab ist ein humanisierter bispezifischer IgG1-Antikörper, der an ein spezifisches extrazelluläres Epitop von CD20 auf B-Zellen und an CD3 auf T-Zellen bindet. CD20 wird bei den meisten humanen B-Zell-Lymphomen und Leukämien sowie auf B-Zellen im peripheren Blut exprimiert, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen oder Plasmazellen. Da Epcoritamab keine direkten Immuneffektormechanismen aufweist, beruht die Wirkung von Epcoritamab auf der gleichzeitigen Bindung von CD20-exprimierenden Krebszellen und CD3-exprimierenden endogenen T-Zellen durch Epcoritamab, wodurch eine spezifische T-Zell-Aktivierung und eine T-Zell-vermittelte Abtötung von CD20 exprimierenden Zellen induziert wird.
Pharmakodynamik
Epcoritamab induzierte einen schnellen und anhaltenden Abbau zirkulierender B-Zellen (definiert als CD19-B-Zellzahl ≤10 Zellen/μl) bei den Patienten mit nachweisbaren B-Zellen zu Behandlungsbeginn. Bei 21 % der Patienten (N = 33) mit DLBCL und bei 50 % der Patienten (N = 56) mit FL waren zu Behandlungsbeginn zirkulierende B-Zellen nachweisbar. Eine vorübergehende Verringerung der zirkulierenden T-Zellen wurde unmittelbar nach jeder Dosis in Zyklus 1 beobachtet, gefolgt von einer T-Zell-Expansion in den nachfolgenden Zyklen.
In der Studie GCT3013-01 kam es nach subkutaner Anwendung von Epcoritamab nach dem empfohlenen zweistufigen Aufdosierungsschema bei Patienten mit LBCL zu einer vorübergehenden und moderaten Erhöhung der Konzentrationen ausgewählter zirkulierenden Zytokine (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 und IL-10), hauptsächlich nach der ersten vollen Dosis (48 mg), die nach 1 bis 4 Tagen ihren Spitzenwert erreichte. Die Werte sind vor der nächsten vollen Dosis wieder zur Baseline zurückgegangen, dennoch wurden auch nach Zyklus 1 erhöhte Zytokinwerte beobachtet.
In der Studie GCT3013-01 blieben die mit dem CRS-Risiko zusammenhängenden medianen IL-6-Werte nach subkutaner Anwendung von Epcoritamab nach dem empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema bei Patienten mit FL nach jeder Dosis in Zyklus 1 und darüber hinaus konstant niedrig, insbesondere nach der ersten vollen Dosis, verglichen mit Patienten, die das zweistufige Aufdosierungsschema erhielten.
Klinische Wirksamkeit
Diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom
Bei der Studie EPCORE NHL-1 handelte es sich um eine offene, multizentrische, einarmige Studie mit mehreren Kohorten, in der Epcoritamab als Monotherapie bei Patienten mit einem rezidivierenden oder refraktären grosszelligen B-Zell-Lymphom (LBCL) nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie, einschliesslich Patienten mit einem diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), beurteilt wurde. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ZNS-Beteiligung des Lymphoms, allogener HSCT oder Transplantation solider Organe, bestehenden chronischen Infektionen, Patienten mit bekannter beeinträchtigter T-Zell-Immunität, einer Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min, Alaninaminotransferasewerten von über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze und einer kardialen Ejektionsfraktion von weniger als 45 %.
Die Wirksamkeit wurde bei 139 Patienten mit DLBCL untersucht, die die volle Dosis von 48 mg s.c. in Zyklen von 4 Wochen, d.h. 28 Tagen, erhalten hatten. Die Epcoritamab-Monotherapie wurde gemäss dem empfohlenen zweistufigen Aufdosierungsschema wie folgt verabreicht:
·Zyklus 1: Epcoritamab 0,16 mg an Tag 1, 0,8 mg an Tag 8, 48 mg an Tag 15 und Tag 22
·Zyklus 2–3: Epcoritamab 48 mg an Tag 1, 8, 15 und 22
·Zyklus 4–9: Epcoritamab 48 mg an Tag 1 und 15
·Zyklus 10 und folgende: Epcoritamab 48 mg an Tag 1
Die Patienten erhielten Epcoritamab bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8: Demografische Daten und Ausgangsmerkmale der Patienten mit DLBCL in der Studie EPCORE NHL-1

Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) gemäss Lugano-Kriterien (2014) nach Einschätzung einer unabhängigen Bewertungskommission (Independent Review Committee, IRC) bestimmt. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 15,5 Monate (Spannweite: 0,3–21,0 Monate) für Patienten mit DLBCL, welche für eine CAR-T-Zelltherapie nicht in Frage kommen oder diese bereits erhalten haben.
Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse in der Studie EPCORE NHL-1 bei Patienten mit DLBCL, welche für eine CAR-T-Zelltherapie nicht in Frage kommen oder diese bereits erhalten haben

Die mediane Zeit bis zum CR betrug 2,8 Monate (Spannweite: 1,2–10,2 Monate).
Die Ansprechdauer war bei Patienten, die CR erreichten, länger als bei Patienten mit partiellem Ansprechen (PR) als bestem Ansprechen (Tabelle 9).
Das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS) betrug bei Patienten unter Epcoritamab 14,7 Monate (8,2; nicht erreicht).
Follikuläres Lymphom
Bei der Studie GCT3013-01 handelte es sich um eine offene, multizentrische, einarmige Studie mit mehreren Kohorten, in der Epcoritamab als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL) nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie untersucht wurde. Die Studie gliedert sich in einen Teil mit Dosiseskalation, einen Erweiterungsteil und einen Teil zur dreistufigen Dosiserhöhung/optimierung. Der Erweiterungsteil der Studie umfasste eine Kohorte mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom (aNHL), eine Kohorte mit indolentem NHL (iNHL) und eine Kohorte mit Mantelzell-Lymphom (MCL). Die pivotale iNHL-Kohorte schloss Patienten mit FL ein. Bei den in die Studie aufgenommenen Patienten musste ein reifes CD20+-B-Zell-Neoplasma gemäss WHO-Klassifikation 2016 oder WHO-Klassifikation 2008 anhand eines repräsentativen Pathologieberichts mit histologisch bestätigtem FL 1–3A bei Erstdiagnose ohne klinische oder pathologische Anzeichen einer Transformation nachgewiesen worden sein. Bei allen Patienten war die Erkrankung nach der letzten vorherigen Therapielinie rezidivierend bzw. refraktär. Zuvor wurden sie mit mindestens zwei Linien einer systemischen antineoplastischen Therapie behandelt, einschliesslich mindestens einer monoklonalen Anti-CD20-Antikörper-Therapie und einem Alkylans oder Lenalidomid. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) durch ein Lymphom, Patienten mit vorheriger allogener HSCT oder Transplantation eines festen Organs, bestehenden aktiven Infektionserkrankungen, Patienten mit bekannter beeinträchtigter T-Zell-Immunität, einer Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min, Alaninaminotransferasewerten von über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze und einer kardialen Auswurffraktion von weniger als 45 %. Die Wirksamkeit in der Expansions-Kohorte wurde bei 128 Patienten untersucht, die Epcoritamab subkutan (s.c.) in Zyklen von 4 Wochen, d.h. 28 Tagen, erhalten hatten. Epcoritamab wurde als Monotherapie in einem zweistufigen Aufdosierungsschema wie folgt verabreicht:
·Zyklus 1: Epcoritamab 0,16 mg an Tag 1, 0,8 mg an Tag 8, 48 mg an Tag 15 und Tag 22
·Zyklus 2–3: Epcoritamab 48 mg an Tag 1, 8, 15 und 22
·Zyklus 4–9: Epcoritamab 48 mg an Tag 1 und 15
·Zyklus 10 und folgende: Epcoritamab 48 mg an Tag 1
Die Patienten erhielten Epcoritamab bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
Die mediane Anzahl der eingeleiteten Zyklen betrug 8, und 60 % der Patienten erhielten 6 Zyklen.
Unter den 128 FL-Patienten war das mediane Alter 65 Jahre (Bereich: 39 bis 84), wobei 48% (61/128) jünger als 65 Jahre waren, 39% (50/128) waren zwischen 65 und weniger als 75 Jahre alt, 13% (17/128) waren 75 Jahre oder älter. Zweiundsechzig Prozent (79/128) waren männlich. Sechzig Prozent waren weiss, 6% asiatisch, 1,6% andere und 33% gaben keine ethnische Zugehörigkeit an. Insgesamt 85% hatten eine Erkrankung im Stadium III-IV, 26% hatten eine grössere Tumormasse (bulky disease), 24% hatten einen FLIPI-Score von 2, 61% hatten einen FLIPI-Score von 3-5; 55% hatten einen ECOG-Performancestatus von 0, 40% hatten einen ECOG-Performancestatus von 1 und 6% hatten einen ECOG-Performancestatus von 2. Die mediane Anzahl früherer Therapien betrug 3 (Bereich: 2 bis 9), wobei 37% zuvor 2 systemische Therapielinien erhielten, 32% zuvor 3 Therapien und 31% zuvor 4 oder mehr Therapien. Neunundsiebzig Prozent der Patienten waren gegenüber einer früheren monoklonalen Anti-CD20-Antikörpertherapie refraktär, 70% waren sowohl gegen die anti-CD20-Antikörper- als auch gegen eine Alkylanstherapie refraktär, 55% gegen ≥2 aufeinanderfolgende Linien einer früheren Anti-Lymphom-Therapie, 69% waren gegen die letzte Linie der systemischen antineoplastischen Therapie refraktär, 21% erhielten zuvor eine Therapie mit Rituximab plus Lenalidomid, 19% erhielten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation, 5% erhielten zuvor eine chimäre Antigenrezeptor(CAR)-T-Zelltherapie, 23% einen PI3K-Hemmer. Bei 52% der Patienten kam es innerhalb von 24 Monaten nach der ersten systemischen Therapie zu einer Progression der Erkrankung.
Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) gemäss Lugano-Kriterien (2014) nach Einschätzung einer unabhängigen Bewertungskommission (Independent Review Committee, IRC) bestimmt. Die mediane Nachbeobachtungszeit bis zum DOR betrug 16,2 Monate. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse in der Studie GCT3013-01 bei Patienten mit FL

Die mediane Zeit bis zum CR betrug 1,5 Monate (Spannweite: 1,2–11,1 Monate).

Pharmakokinetik

Die Populationspharmakokinetik nach subkutaner Verabreichung von Epcoritamab wurde durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit subkutaner Resorption erster Ordnung und zielvermittelter Elimination des Wirkstoffs beschrieben. Es wurde eine mässige bis hohe pharmakokinetische Variabilität von Epcoritamab beobachtet, die durch eine interindividuelle Variabilität (IIV) mit einem Variationskoeffizienten (VarK) zwischen 25,7 % und 137,5 % für die PK-Parameter von Epcoritamab gekennzeichnet ist.
Die maximale Konzentration von Epcoritamab (10,2 µg/ml [43,2 %]) wird nach der ersten Dosis des zwei wöchentlichen Dosierungsschemas erreicht (d.h. der ersten Dosis von Zyklus 4). Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter zwischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer LBCL und Patienten mit rezidivierter oder refraktärer FL beobachtet. Die PK-Expositionen sind für die empfohlene Dosierung von Epcoritamab in Tabelle 11 aufgelistet.
Tabelle 11: Expositionsparameter von Epcoritamab bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem LBCL und rezidiviertem oder refraktärem FL gemäss empfohlener Dosierung

Die Epcoritamab-Exposition ist bei FL-Patienten, die das dreistufige Aufdosierungsschema erhielten, vergleichbar mit den Patienten, die das zweistufige Aufdosierungsschema erhielten, abgesehen von zu erwartenden vorübergehend niedrigeren Talspiegelkonzentrationen in Zyklus 1 Tag 15 nach der zweiten Zwischendosis (3 mg) des dreistufigen Aufdosierungsschemas, verglichen mit der ersten vollen Dosis von 48 mg des zweistufigen Aufdosierungsschemas.
Absorption
Die Spitzenkonzentrationen wurden bei Patienten mit LBCL, die die volle Dosis von 48 mg erhielten, etwa nach 3-4 Tagen (Tmax) erreicht.
Distribution
Der geometrische Mittelwert (% VarK) des zentralen Verteilungsvolumens liegt bei 8,27 l (27,5 %), und das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State liegt bei 25,61 l (81,8 %) basierend auf populationspharmakokinetischer Modellierung.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Epcoritamab wurde nicht direkt untersucht. Wie bei anderen Therapeutika auf Basis von Proteinen wird erwartet, dass Epcoritamab über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
Epcoritamab durchläuft wahrscheinlich eine saturierbare zielvermittelte Clearance. Der geometrische Mittelwert (% VarK) der Clearance (l/Tag) beträgt 0,441 (27,8 %). Die Halbwertzeit von Epcoritamab ist konzentrationsabhängig. Der aus der populationspharmakokinetischen Modellierung abgeleitete geometrische Mittelwert der Halbwertszeit von Epcoritamab bei einer vollen Dosis (48 mg) lag je nach Anwendungshäufigkeit im Bereich von 22 bis 25 Tagen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nach Bereinigung um Unterschiede des Körpergewichts wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Alters (20–89 Jahre), Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit (weiss, asiatisch und sonstige), von leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥30 ml/min bis CrCl < 90 ml/min) und leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin 1- bis 1,5-Faches der ULN und jeglicher AST-Wert) auf die Pharmakokinetik von Epcoritamab beobachtet.
Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) oder schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 3-Faches der ULN und jeglicher AST-Wert) wurden nicht untersucht.
Es liegen nur sehr begrenzte Daten von Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5- bis 3-Faches der ULN und jeglicher AST-Wert, N = 1) vor. Die Pharmakokinetik von Epcoritamab ist daher in diesen Populationen nicht bekannt.
Wie bei anderen Therapeutika auf Basis von Proteinen hat das Körpergewicht (39 bis 172 kg) einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Epcoritamab, der jedoch in keiner der Körpergewichtskategorien (< 65 kg, 65 bis < 85 kg, ≥85 kg) klinisch relevant ist.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Epcoritamab wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Die Auswirkungen von wiederholter Gabe bei Cynomolgus Affen wurde im Rahmen von Toxizitätsstudien untersucht und konnten im Allgemeinen mit dem pharmakologischen Wirkmechanismus von Epcoritamab vereinbart werden. Diese Befunde umfassten dosisabhängige klinische Anzeichen (u.a. Erbrechen, verminderte Aktivität und Mortalität bei hohen Dosen) sowie Zytokinfreisetzung, reversible hämatologische Veränderungen, reversible B-Zell-Depletion im peripheren Blut und reversible Verminderung der lymphatischen Zellularität im sekundären lymphatischen Gewebe.
Mutagenität / Kanzerogenität
Genotoxizität und Kanzerogenität von Epcoritamab wurden nicht untersucht.
Reproduktionstoxizität
Tierexperimentelle Studien zur Fertilität wurden mit Epcoritamab nicht durchgeführt, jedoch verursachte Epcoritamab in einer intravenösen allgemeinen Toxizitätsstudie von 5 Wochen Dauer in Dosen von bis zu 1 mg/kg/Woche keine toxikologischen Veränderungen in den Fortpflanzungsorganen von männlichen oder weiblichen Cynomolgus-Affen. Die AUC-Expositionen (zeitlich gemittelt über 7 Tage) bei der hohen Dosis bei Cynomolgus-Affen waren ähnlich wie bei Patienten (AUC0-7d), die die empfohlene Dosis erhielten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 24 Stunden bei 30 °C gezeigt.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
Innerhalb dieser 24 Stunden kann die Epcoritamab-Lösung 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden, gerechnet ab Beginn der Zubereitung bis zur Anwendung. Die Exposition gegenüber Tageslicht ist zu minimieren.
Vor der Anwendung soll die Epcoritamab-Lösung Raumtemperatur annehmen.
Nach Ablauf des zulässigen Aufbewahrungszeitraums ist nicht verwendete Epcoritamab-Lösung zu verwerfen.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
Nicht schütteln.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise zur Handhabung
Epcoritamab muss von einer qualifizierten Fachperson zubereitet und als subkutane Injektion verabreicht werden. Jede Durchstechflasche Epcoritamab ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung
Die Anwendung von Epcoritamab erfolgt in 28tägigen Zyklen gemäss dem Dosierungsschema unter «Dosierung/Anwendung».
Epcoritamab sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen kontrolliert werden.
Anweisungen zur Zubereitung der vollen Dosis (48 mg) – Keine Verdünnung erforderlich
Die Tepkinly-Durchstechflasche mit 48 mg/0,8 ml enthält eine gebrauchsfertige Lösung, die vor der Anwendung nicht mehr verdünnt werden muss.

Anwendungsstelle
Als Injektionsstelle sollte vorzugsweise der untere Bauchbereich oder der Oberschenkel gewählt werden. Ein Wechsel der Injektionsstelle von links nach rechts oder umgekehrt wird insbesondere während der wöchentlichen Anwendung (Zyklus 1–3) empfohlen.

Zulassungsnummer

69481 (Swissmedic)

Packungen

Tepkinly 48 mg/0,8 ml, Injektionslösung: 1 Durchstechflasche [A]

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6330 Cham

Stand der Information

Juli 2025