PharmakokinetikDie Populationspharmakokinetik nach subkutaner Verabreichung von Epcoritamab wurde durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit subkutaner Resorption erster Ordnung und zielvermittelter Elimination des Wirkstoffs beschrieben. Es wurde eine mässige bis hohe pharmakokinetische Variabilität von Epcoritamab beobachtet, die durch eine interindividuelle Variabilität (IIV) mit einem Variationskoeffizienten (VarK) zwischen 25,7 % und 137,5 % für die PK-Parameter von Epcoritamab gekennzeichnet ist.
Die maximale Konzentration von Epcoritamab (11,1 µg/ml [41,5 %]) wird nach der ersten Dosis des zwei wöchentlichen Dosierungsschemas erreicht (d. h. nach der 11. Dosis von 48 mg bei der ersten Dosis von Zyklus 4). Die PK-Expositionen sind für die empfohlene Dosierung von Epcoritamab in Tabelle 8 aufgelistet.
Tabelle 8: Expositionsparameter von Epcoritamab bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem LBCL
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Cavg
(µg/ml)¹
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Cmax (µg/ml)¹
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Ctrough
(µg/ml)¹
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Erste volle Dosis 48 mg
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1,6 (72,4)
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2,2 (70,0)
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1,7 (74,0)
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Ende der wöchentlichen Dosierung (Ende Zyklus 3)
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9,9 (45,1)
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10,8 (41,7)
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8,4 (53,3)
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Ende der zwei-wöchentlichen Dosierung (Ende von Zyklus 9)
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5,9 (49,3)
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7,5 (41,1)
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4,1 (73,9)
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Steady state² mit einer Dosierung alle 4 Wochen
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2,7 (69,5)
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4,8 (51,6)
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1,2 (130)
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¹ Die Werte sind geometrische Mittelwerte und VarK % des geometrischen Mittelwertes.
² Steady-State-Werte werden bei Zyklus 15 (Woche 60) angenähert.
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Absorption
Die Spitzenkonzentrationen wurden bei Patienten mit LBCL, die die volle Dosis von 48 mg erhielten, etwa nach 3-4 Tagen (Tmax) erreicht.
Distribution
Der geometrische Mittelwert (% VarK) des zentralen Verteilungsvolumens liegt bei 8,27 l (27,5 %), und das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State liegt bei 25,61 l (81,8 %) basierend auf populationspharmakokinetischer Modellierung.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Epcoritamab wurde nicht direkt untersucht. Wie bei anderen Therapeutika auf Basis von Proteinen wird erwartet, dass Epcoritamab über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
Epcoritamab durchläuft wahrscheinlich eine saturierbare zielvermittelte Clearance. Der geometrische Mittelwert (% VarK) der Clearance (l/Tag) beträgt 0,441 (27,8 %). Die Halbwertzeit von Epcoritamab ist konzentrationsabhängig. Der aus der populationspharmakokinetischen Modellierung abgeleitete geometrische Mittelwert der Halbwertszeit von Epcoritamab bei einer vollen Dosis (48 mg) lag je nach Anwendungshäufigkeit im Bereich von 22 bis 25 Tagen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nach Bereinigung um Unterschiede des Körpergewichts wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Alters (20–89 Jahre), Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit (weiss, asiatisch und sonstige), von leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥ 30 ml/min bis CrCl < 90 ml/min) und leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin 1- bis 1,5-Faches der ULN und jeglicher AST-Wert) auf die Pharmakokinetik von Epcoritamab beobachtet.
Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) oder schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 3-Faches der ULN und jeglicher AST‐Wert) wurden nicht untersucht.
Es liegen nur sehr begrenzte Daten von Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5- bis 3-Faches der ULN und jeglicher AST‐Wert, N = 1) vor. Die Pharmakokinetik von Epcoritamab ist daher in diesen Populationen nicht bekannt.
Wie bei anderen Therapeutika auf Basis von Proteinen hat das Körpergewicht (39 bis 144 kg) einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Epcoritamab, der jedoch in keiner der Körpergewichtskategorien (< 65 kg, 65 bis < 85 kg, ≥ 85 kg) klinisch relevant ist.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Epcoritamab wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
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