Zusammensetzung

Wirkstoffe
Fruquintinib.
Hilfsstoffe
Kapselinhalt: Maisstärke, mikrokristalline Cellulose (E460), Talkum (E553b).
Kapselhülle (1 mg Hartkapseln): Gelatine, Titandioxid (E171), Tartrazin (E102) (0,0247 mg), Gelborange S (E110) (0,0004 mg).
Kapselhülle (5 mg Hartkapseln): Gelatine, Titandioxid (E171), Allurarot AC (E129) (0,1829 mg), Brillantblau FCF (E133).
Drucktinte: wachsfreier Schellack (E904), Propylenglycol (E1520), Kaliumhydroxid, Eisen(II,III)-oxid (E172).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

FRUZAQLA wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC), die zuvor mit verfügbaren Standardtherapien einschliesslich Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierter Chemotherapie, einem Anti-VEGF-Arzneimittel und bei Vorliegen eines RAS Wildtyps mit einem Anti-EGFR-Arzneimittel behandelt wurden und bei denen nach der Behandlung mit Trifluridin/Tipiracil oder Regorafenib deren Erkrankung fortgeschritten ist, oder die diese Behandlung nicht vertragen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit FRUZAQLA sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung mit der Anwendung von Krebstherapien hat.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Fruquintinib beträgt 5 mg (eine 5 mg Hartkapsel) einmal täglich jeweils ungefähr zur gleichen Tageszeit über 21 aufeinanderfolgende Tage, gefolgt von einer Einnahmepause über 7 Tage. Daraus ergibt sich ein vollständiger Zyklus von 28 Tagen.
Therapiedauer
Die Behandlung mit Fruquintinib sollte fortgesetzt werden, bis es zur Krankheitsprogression kommt oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Versäumte Dosen oder Erbrechen
Wenn eine Dosis um weniger als 12 Stunden versäumt wurde, sollte die Einnahme nachgeholt und die nächste Dosis wie vorgesehen eingenommen werden.
Wenn eine Dosis um mehr als 12 Stunden versäumt wurde, sollte diese ausgelassen und die nächste Dosis wie vorgesehen eingenommen werden.
Der Patient sollte nicht zwei Dosen am selben Tag einnehmen, um eine versäumte Dosis nachzuholen.
Wenn ein Patient nach der Einnahme einer Dosis erbricht, sollte die Einnahme der Dosis nicht am gleichen Tag wiederholt, sondern am nächsten Tag mit der nächsten planmässig vorgesehenen üblichen Dosis fortgesetzt werden.
Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen
Die Dosis sollte in Abhängigkeit von der Sicherheit und Verträglichkeit angepasst werden. Fruquintinib ist bei Patienten, die eine Dosis von 3 mg einmal täglich nicht vertragen, dauerhaft abzusetzen. Die empfohlene Vorgehensweise bei der Dosisreduktion aufgrund unerwünschter Wirkungen ist in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1: Empfohlene Vorgehensweise bei der Dosisreduktion von FRUZAQLA

Die empfohlenen Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen von FRUZAQLA aufgrund unerwünschter Wirkungen,

Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin geringer als oder gleich dem ULN mit AST grösser als ULN oder Gesamtbilirubin grösser als das 1 bis 1,5-fache des ULN mit jeglicher AST) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
FRUZAQLA wurde bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als das 1,5-fache und geringer als das 3-fache des ULN und jegliche AST) nicht ausreichend untersucht.
FRUZAQLA wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als das 3-fache des ULN und jegliche AST) empfohlen, da FRUZAQLA in dieser Population nicht untersucht wurde.
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
FRUZAQLA ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
Art der Anwendung
FRUZAQLA ist zur oralen Einnahme bestimmt. FRUZAQLA kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen und sollte als ganze Hartkapsel geschluckt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie
Bei Patienten, die mit Fruquintinib behandelt wurden, ist von Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krise berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine vorbestehende Hypertonie sollte vor Beginn der Behandlung mit Fruquintinib angemessen eingestellt sein.
Eine Hypertonie sollte bei Bedarf durch antihypertensive Arzneimittel und eine Anpassung der Dosis von Fruquintinib medizinisch kontrolliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Fruquintinib ist aufgrund von Hypertonie dauerhaft abzusetzen, wenn diese durch eine antihypertensive Behandlung nicht kontrolliert werden kann oder der Patient eine hypertensive Krise entwickelt.
Hämorrhagische Ereignisse
Bei Patienten, die mit Fruquintinib behandelt wurden, ist von hämorrhagischen Ereignissen einschliesslich gastrointestinaler (GI) Ereignisse berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nach der Behandlung mit Fruquintinib wurde von schwerwiegenden und in einigen Fällen tödlich verlaufenden Blutungsereignissen berichtet.
Bei Patienten mit Blutungsrisiko ist das hämatologische und das Gerinnungsprofil häufiger zu überwachen. Dies gilt auch für Patienten, die Antikoagulantien oder andere begleitende Arzneimittel erhalten, die das Blutungsrisiko erhöhen. Im Falle einer schweren Blutung, die eine sofortige medizinische Intervention erfordert, ist Fruquintinib dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Infektionen
Bei Patienten, die mit Fruquintinib behandelt wurden, ist von Infektionen berichtet worden, einschliesslich tödlicher Fälle (1 %) in klinischen Studien (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Fruquintinib sollte bei Infektionen des Grades 3 oder 4 oder einer Verschlechterung der Infektion jeglichen Grades ausgesetzt werden. Fruquintinib ist in der gleichen Dosis wieder aufzunehmen, wenn die Infektion abgeklungen ist.
Gastrointestinale (GI) Perforation
Bei Patienten, die mit Fruquintinib behandelt wurden, ist von GI-Perforationen einschliesslich tödlich verlaufender Fälle berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Während der Behandlung mit Fruquintinib sollte eine regelmässige Kontrolle auf Symptome einer GI-Perforation erfolgen.
Fruquintinib ist bei Patienten, bei denen sich eine GI-Perforation entwickelt, dauerhaft abzusetzen.
Hepatotoxizität
Bei Patienten, die mit Fruquintinib in klinischen Studien behandelt wurden, ist von AST und ALT Erhöhungen berichtet worden, einschliesslich ≥ Grad 3 unerwünschten Wirkungen und tödlicher Fälle (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Leberfunktionswerte (AST, ALT und Billirubin) sollten vor Beginn und während der gesamten Behandlung mit Fruquintinib überwacht werden. Basierend auf dem Schweregrad und der Persistenz von Leberfunktionsanomalien, sollte die Behandlung ausgesetzt und dann reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Proteinurie
Bei Patienten, die mit Fruquintinib behandelt wurden, ist Proteinurie aufgetreten.
Der Proteingehalt im Harn ist regelmässig zu kontrollieren. Wird mithilfe eines Teststäbchens eine Proteinurie ≥2 g/24 Stunden festgestellt, kann eine Unterbrechung bzw. Anpassung der Dosis oder ein Absetzen des Arzneimittels erforderlich sein. Fruquintinib ist bei Patienten, bei denen sich ein nephrotisches Syndrom entwickelt, dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES)
PPES ist die am häufigsten berichtete dermatologische unerwünschte Wirkung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Werden Hautreaktionen vom Grad ≥2 festgestellt, kann eine Unterbrechung bzw. Anpassung der Dosis oder ein Absetzen des Arzneimittels erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Bei der Anwendung von Fruquintinib ist über PRES berichtet worden (0,1 %) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). PRES ist eine seltene neurologische Erkrankung, die sich in Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter geistiger Funktion, Erblindung und anderen visuellen oder neurologischen Störungen mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie äussern kann. Die Diagnose eines PRES erfordert eine Bestätigung mittels bildgebender Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise mittels Magnetresonanztomografie (MRT). Bei Patienten, bei denen sich ein PRES entwickelt, wird das Absetzen von Fruquintinib zusammen mit einer Kontrolle der Hypertonie und einer unterstützenden medizinischen Behandlung anderer Symptome empfohlen.
Eingeschränkte Wundheilung
Die Wundheilung kann bei Patienten eingeschränkt sein, die Arzneimittel erhalten, die den Signalweg des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) hemmen. Es wurden keine formalen Studien zur Wirkung von Fruquintinib auf die Wundheilung durchgeführt.
Bei 1 (0,1 %) der Patienten, die mit Fruquintinib behandelt wurden, war die Wundheilung beeinträchtigt.
Patienten wird empfohlen, Fruquintinib mindestens 2 Wochen vor einer Operation auszusetzen. Fruquintinib sollte frühestens 2 Wochen nach der Operation wieder aufgenommen werden, sofern eine ausreichende Wundheilung festgestellt wurde und eine klinische Notwendigkeit vorliegt.
Arterielle thromboembolische Ereignisse
Fruquintinib kann das Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse erhöhen. In den Fruquintinib-Studien wurden Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, unkontrollierter Hypertonie oder mit thromboembolischen Ereignissen innerhalb der vorgängigen 6 Monate ausgeschlossen. Unter Behandlung mit Fruquintinib wurden arterielle thromboembolische Ereignisse beobachtet.
Es wird empfohlen, bei Patienten mit anamnestisch bekannten thromboembolischen Ereignissen (einschliesslich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie) innerhalb der letzten 6 Monate oder Schlaganfall und/oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb der letzten 12 Monate keine Behandlung mit Fruquintinib einzuleiten. Bei Verdacht auf eine arterielle Thrombose ist Fruquintinib unverzüglich abzusetzen.
Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Fruquintinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysma in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Hilfsstoffe
Die 1 mg Hartkapsel enthält Tartrazin (E102), das bei bestimmten anfälligen Personen allergieartige Reaktionen (inklusive Asthma bronchiale) hervorrufen kann. Obwohl die Gesamtinzidenz der Tartrazin (E102)-Empfindlichkeit in der Allgemeinbevölkerung gering ist, wird sie häufig bei Patienten beobachtet, die auch eine Aspirin-Überempfindlichkeit haben.
Die 1 mg Hartkapsel enthält Sunset Yellow FCF (E110), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.
Die 5 mg-Hartkapsel enthält Allurarot (E129), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Interaktionen

Invitro-Ergebnisse deuten darauf hin, dass Fruquintinib über CYP- und Nicht-CYP-Enzyme verstoffwechselt wird. CYP3A4 war das Hauptenzym unter den CYP-Isoformen, die am Metabolismus von Fruquintinib beteiligt waren, während CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 ebenfalls geringfügig am Abbau beteiligt waren. Fruquintinib zeigte in vitro eine dosisabhängige Hemmung von Pgp und BCRP sowie eine pHabhängige Löslichkeit in wässriger Lösung.
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Fruquintinib
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Fruquintinib mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden. Eine Dosisanpassung von Fruquintinib bei gleichzeitiger Anwendung von schwachen CYP3A-Induktoren ist nicht erforderlich. Die gleichzeitige Anwendung von Fruquintinib und 600 mg Rifampicin (ein starker CYP3A-Induktor) einmal täglich führte zu einer Abnahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Fruquintinib um 65 %, und verringerte Cmax von Fruquintinib um 12 % bzw. das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMRs) mit den zugehörigen 90 %-Konfidenzintervallen (KIs) der AUCinf und Cmax von Fruquintinib in Gegenwart von Rifampicin im Vergleich zu Fruquintinib allein betrugen 0,35 (0,31; 0,39) bzw. 0,88 (0,82; 0,94). Die gleichzeitige Anwendung von Fruquintinib und 600 mg Efavirenz (ein moderater CYP3A-Induktor) einmal täglich führt vermutlich zu einer Abnahme der AUC von Fruquintinib um 32 % und der Cmax von Fruquintinib um 4 %. Es sind keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der AUC von Fruquintinib zu erwarten, wenn Fruquintinib gleichzeitig mit 8 mg Dexamethason (ein schwacher CYP3A-Induktor) zweimal täglich angewendet wird.
CYP3A-Inhibitoren
Eine Dosisanpassung von Fruquintinib bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren ist nicht erforderlich. Die gleichzeitige Anwendung von Fruquintinib und 200 mg Itraconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) zweimal täglich führte nicht zu klinisch bedeutsamen Veränderungen der AUC und der Cmax von Fruquintinib. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMRs) und die zugehörigen 90 %-Konfidenzintervalle (KIs) der AUCinf und Cmax von Fruquintinib in Gegenwart von Itraconazol im Vergleich zu Fruquintinib allein betrugen 1,10 (1,04; 1,16) bzw. 0,94 (0,86; 1,03).
Magensäure-reduzierende Arzneimittel
Eine Dosisanpassung von Fruquintinib bei gleichzeitiger Anwendung von Magensäure-reduzierenden Arzneimitteln ist nicht erforderlich. Die gleichzeitige Anwendung von Fruquintinib und 40 mg Rabeprazol (ein Protonenpumpenhemmer) einmal täglich führte nicht zu klinisch bedeutsamen Veränderungen der AUC von Fruquintinib. Die GMRs und die zugehörigen 90 %-KIs der AUCinf und Cmax von Fruquintinib in Gegenwart von Rabeprazol im Vergleich zu Fruquintinib allein betrugen 1,08 (1,01; 1,15) bzw. 1,03 (0,94; 1,14).
Wirkung von Fruquintinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Arzneimittel, die Substrate von P-Glykoprotein (Pgp) sind
Bei gleichzeitiger Anwendung von Fruquintinib wird keine Dosisanpassung von P-gp-Substraten empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilat (ein Pgp-Substrat) und einer Einzeldosis von 5 mg Fruquintinib reduzierte die AUC von Dabigatran um 9 % bzw. die GMR mit dem zugehörigen 90 %- KI der AUCinf von Dabigatran in Gegenwart von Fruquintinib im Vergleich zu Dabigatranetexilat allein betrug 0,91 (0,68; 1,23).
Arzneimittel, die Substrate von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) sind
Bei gleichzeitiger Anwendung von Fruquintinib mit empfindlichen BCRP-Substraten wird Vorsicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 10 mg Rosuvastatin (ein BCRP-Substrat) und einer Einzeldosis von 5 mg Fruquintinib reduzierte die AUC von Rosuvastatin um 19 %, bzw. die GMR mit dem zugehörigen 90 %- KI der AUCinf von Rosuvastatin in Gegenwart von Fruquintinib im Vergleich zu Rosuvastatin allein betrug 0,81 (0,65; 1,02). Bei gleichzeitiger Anwendung einer Einzeldosis von 20 mg Rosuvastatin und wiederholten Dosen von Fruquintinib ist ein milder Anstieg der AUC von Rosuvastatin (ein BCRP-Substrat) aber nicht ausgeschlossen.
In-vitro-Studien
Cytochrom-P450-Enzyme: Fruquintinib hemmt weder CYP1A2 noch CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A, und induziert weder CYP1A2 noch CYP2B6 oder CYP3A.
Transportsysteme: Fruquintinib ist kein Substrat von P-Glykoprotein (Pgp) oder der organischen Anionentransportproteine (OATP)1B1 und OATP1B3. Fruquintinib ist kein Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3, der organischen Anionentransporter (OAT)1 und OAT3, des organischen Kationentransporters (OCT)2 oder des Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE)1 und MATE2-K.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung und bis mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis von Fruquintinib eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Fruquintinib bei Schwangeren vor.
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Fruquintinib den Fötus schädigen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität einschliesslich fötaler Missbildungen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
FRUZAQLA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Fruquintinib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist und eine sorgfältige Abwägung des Nutzens für die Mutter gegen das Risiko für den Fötus erfolgt.
Bei der Anwendung von Fruquintinib während der Schwangerschaft oder bei Auftreten einer Schwangerschaft während der Behandlung muss die Patientin über die mögliche Gefährdung des Fötus aufgeklärt werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob FRUZAQLA oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen soll während der Behandlung mit FRUZAQLA und bis mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Fruquintinib auf die menschliche Fertilität vor. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien deuten darauf hin, dass Fruquintinib die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen könnte (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Fruquintinib auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Fruquintinib hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Nach der Anwendung von Fruquintinib kann Ermüdung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Fruquintinib beruht auf Daten von Patienten mit mCRC, die in klinischen Studien mindestens eine Dosis (5 mg einmal täglich für 3 Wochen mit anschliessender 1wöchiger Einnahmepause für einen 28tägigen Zyklus) Fruquintinib erhielten (n = 911). In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade (Inzidenz ≥20 %) Hypertonie (49,3 %), Anorexie (35,6 %), Proteinurie (35,5 %), PPES (34,6 %), Hypothyreose (32,4 %), Dysphonie (28,6 %), Diarrhoe (26,3 %) und Asthenie (24,5 %), die überwiegend vom Schweregrad 1 oder 2 waren. Die häufigsten (Inzidenz ≥5 %) unerwünschten Wirkungen vom Grad 3/4 waren Hypertonie (19,1 %) und PPES (8,3 %). Die häufigsten (Inzidenz ≥1 %) und wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinale Blutung (1,5 %), Pneumonie (1,5 %), Hypertonie (1,5 %) und gastrointestinale Perforation (1,3 %) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Häufigkeit der Behandlungsabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen betrug 7,6 %. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war Proteinurie (1,6 %).
Die Häufigkeit der Dosisreduktion aufgrund von unerwünschten Wirkungen betrug 20,5 %. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren PPES (6,4 %), Hypertonie (3,7 %) und Proteinurie (3,4 %).
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die in klinischen Studien mit Fruquintinib gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 3: In klinischen Studien gemeldete unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit mCRC, die mit Fruquintinib behandelt wurden (N = 911)

Die Sicherheitsdaten stammen aus den folgenden gepoolten Studien: 2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2 einschliesslich der unverblindeten japanischen Safety-Lead-in-Kohorte; 2009-013-00CH1; 2012 013-00CH3; 2015-013-00US1. MedDRA 25.0.
* Aus der Postmarketingphase
Die folgenden Begriffe stehen für eine Gruppe verwandter Ereignisse, die eher einen medizinischen Zustand als ein Einzelereignis beschreiben:
1Beinhaltet Nasopharyngitis, Pharyngitis, Infektion der oberen Atemwege
2Beinhaltet Thrombozytenzahl erniedrigt und Thrombozytopenie
3Beinhaltet Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt
4Beinhaltet Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt
5Beinhaltet Thyreotropin im Blut erhöht, Hypothyreose
6Beinhaltet Appetit vermindert und Gewichtsverlust
7Beinhaltet Blutdruck diastolisch erhöht, Blutdruck erhöht, diastolische Hypertonie, Hypertonie, hypertensive Krise
8Beinhaltet Aphonie und Dysphonie
9Beinhaltet Kehlkopfbeschwerden, Kehlkopfschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx
10Beinhaltet aphthöses Ulkus, Zahnfleischulkus, Mundulzeration, Stomatitis, Zungengeschwür
11Beinhaltet Analblutung, Anastomosenblutung, Magenblutung, gastrointestinale Blutung, Hämatochezie, Hämorrhoidalblutung, Darmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Rektalblutung, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt
12Beinhaltet Amylase erhöht, Hyperamylasämie, Hyperlipasämie, Lipase erhöht
13Beinhaltet Magenperforation, Magengeschwür mit Perforation, gastrointestinale Perforation, Darmperforation, Dickdarmperforation, Rektumperforation, Dünndarmperforation
14Beinhaltet Zahnfleischschmerzen, Mundschmerzen, Zahnschmerzen
15Beinhaltet Pankreatitis, Pankreatitis akut
16Beinhaltet Bilirubin konjugiert erhöht, Blutbilirubin erhöht, Blutbilirubin unkonjugiert erhöht, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht, Gelbsucht cholestatisch
17Beinhaltet Ausschlag, Hautausschlag erythematös, Ausschlag makulös, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, Ausschlag mit Juckreiz
18Beinhaltet Knochenschmerzen, Muskelkrampf, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Nackenschmerzen, Schmerzen in einer Extremität
19Beinhaltet Albuminurie, Protein im Urin nachweisbar, Proteinurie
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Daten der folgenden ausgewählten Nebenwirkungen stammen von Patienten (n=911), die in den drei randomisierten placebokontrollierten Studien (2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2) mindestens 1 Dosis Fruquintinib erhielten. Die Richtlinien für das Management dieser unerwünschten Wirkungen sind in den Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
Hypertonie
Hypertonie wurde bei 47,4 % der Patienten unter Behandlung mit Fruquintinib berichtet. Ungefähr die Hälfte dieser Ereignisse trat in den ersten 2 Wochen nach Einleitung der Behandlung mit Fruquintinib auf. Ereignisse einer Hypertonie vom Grad ≥3 wurden bei 18,4 % der Patienten berichtet. Bei zwei (0,3 %) der mit Fruquintinib behandelten Patienten kam es zu einer lebensbedrohlichen Hypertonie. Die Mehrzahl der Ereignisse ging nach Aussetzen (3,1 % der Patienten) oder Reduktion (3,7 % der Patienten) der Dosis zurück oder klang ab. Bei 0,5 % der Patienten führte Hypertonie zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
Hämorrhagische Ereignisse
Hämorrhagische Ereignisse wurden bei 26,5 % der Patienten unter Behandlung mit Fruquintinib berichtet. Die meisten hämorrhagischen Ereignisse bei den mit Fruquintinib behandelten Patienten waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad, hämorrhagische Ereignisse von Grad ≥3 traten mit einer Häufigkeit von 2,0 % auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 23 Tage. Tödliche hämorrhagische Ereignisse wurden bei 0,5 % der Patienten berichtet. Bei 1,2 % der mit Fruquintinib behandelten Patienten führten hämorrhagische Ereignisse zum Dosisabbruch. Die häufigsten hämorrhagischen Reaktionen waren gastrointestinale Blutung (7 %) und Epistaxis (5,6 %). Das am häufigsten berichtete schwerwiegende hämorrhagische Ereignis war gastrointestinale Blutung bei 1,5 % der Patienten.
Infektionen
Infektionen wurden bei 23,4 % der Patienten unter Behandlung mit Fruquintinib berichtet. Die meisten Infektionsereignisse bei mit Fruquintinib behandelten Patienten waren von leichtem bis mässigem Schweregrad (Infektionsereignisse von Grad ≥3 traten bei 6 % der Patienten auf). Schwerwiegende Infektionen traten bei 4,1 % der Patienten auf. Tödliche Infektionsereignisse wurden bei 1,0 % der Patienten berichtet. Die Häufigkeit von Infektionen, die zu einem Dosisabbruch führten, betrug 0,9 %. Die häufigsten Infektionen waren Infektion der oberen Atemwege (5,0 %). Die am häufigste berichtete schwerwiegende Infektion war Pneumonie (1,4 %).
Gastrointestinale (GI) Perforation
Ereignisse von gastrointestinaler Perforation wurden bei 1,5 % der Patienten unter Behandlung mit Fruquintinib berichtet. Tödliche GI-Perforation wurde bei 0,1 % der mit Fruquintinib behandelten Patienten berichtet. Das häufigste Ereignis einer GI-Perforation war Darmperforation (0,8 %). Die Inzidenz von GI-Perforation mit nachfolgendem Absetzen der Behandlung betrug 1,0 %.
Proteinurie
Proteinurie wurde bei 32,9 % der Patienten unter Behandlung mit Fruquintinib berichtet. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder Grad 2; die Inzidenz von Proteinurie vom Grad ≥3 betrug 2,8 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 28 Tage. Die meisten Ereignisse gingen nach Aussetzen oder Reduktion der Dosis zurück oder klangen ab. Bei 1,8 % der mit Fruquintinib behandelten Patienten führte die Proteinurie zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES)
Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom wurde bei 32,7 % der Patienten unter Behandlung mit Fruquintinib berichtet. Die Inzidenz von PPES-Ereignissen von Grad ≥3 betrug 8,5 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 20 Tage. Die meisten Ereignisse gingen nach Aussetzen oder Reduktion der Dosis zurück (6,4 %) oder klangen ab (6,3 %). Bei 0,5 % der mit Fruquintinib behandelten Patienten führte PPES zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
Hypothyreose
Hypothyreose wurde bei 31,5 % der Patienten unter Behandlung mit Fruquintinib berichtet. Die meisten Ereignisse bei mit Fruquintinib behandelten Patienten waren vom Grad 1 oder Grad 2; die Inzidenz von Ereignissen mit Hypothyreose vom Grad ≥3 betrug 0,3 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 56 Tage. Keines der Ereignisse führte zu einer Dosisreduktion oder einem Absetzen der Behandlung.
Hepatotoxizität
Anomale Leberfunktionstests (wie AST/ALT/Bilirubin) wurden bei 36,4 % der Patienten unter Behandlung mit Fruquintinib berichtet. Die meisten Leber und Gallenerkrankungen bei Fruquintinib behandelten Patienten waren von leichtem bis mässigem Schweregrad (die Inzidenz von anomalen Leberfunktionstests des Grades ≥3 war 8,8 %). Die häufigsten Ereignisse bei anomalen Leberfunktionstests waren AST-Erhöhung (18,1 %), Erhöhung des Gesamtbilirubins (18,3 %) und ALT-Erhöhung (15,5 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 28 Tage (Bereich: 4 Tage bis 12 Monate). Schwerwiegende anomale Leberfunktionstests wurden bei 2,3 % der Patienten berichtet. Tödliche anomale Leberfunktionstests wurden bei 0,3 % der Patienten berichtet. Anomale Leberfunktionstests führten bei 4,6 % bzw. 2,0 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung und -reduktion und bei 1,5 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchste in klinischen Studien untersuchte Dosis von Fruquintinib betrug 6 mg pro Tag.
Die Auswirkungen einer Überdosierung von Fruquintinib sind unbekannt, und es ist kein Gegenmittel bei einer Überdosierung mit Fruquintinib bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist Fruquintinib auszusetzen. Zudem sind allgemeine unterstützende Massnahmen einzuleiten. Der Patient ist bis zur klinischen Stabilisierung zu überwachen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EK04
Wirkungsmechanismus
Fruquintinib ist ein selektiver, niedermolekularer Tyrosinkinaseinhibitor der Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGFR) -1, -2 und -3 (IC50-Werte von33, 35 bzw. 0,5 nM) und wirkt gegen Tumore, da es die Tumorangiogenese supprimiert und die Versorgung des Tumors mit Nährstoffen und Sauerstoff unterbindet.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Kardiale Elektrophysiologie
Bei der empfohlenen Dosierung von Fruquintinib wurde keine Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) (> 20 ms) beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fruquintinib plus bestmöglicher unterstützender Behandlung (Best Supportive Care, BSC) wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie (FRESCO-2) bei Patienten mit mCRC untersucht, die zuvor eine Chemotherapie unter anderem mit Oxaliplatin oder Irinotecan erhalten hatten. Nachstehend wird die klinische Wirksamkeit von Fruquintinib in der Studie FRESCO-2 beschrieben.
FRESCO-2-Studie
Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Fruquintinib wurde weltweit in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie (FRESCO-2) bei 691 Patienten mit vorbehandeltem mCRC- untersucht. Die Patienten wurden nach vorheriger Therapie (Trifluridin/Tipiracil [52,2 %] vs. Regorafenib [8,4 %] vs. Beide [39,4 %]), RAS-Mutationsstatus (Wildtyp [36,9 %] vs. Mutante [63,1 %]) und Dauer der metastasierten Erkrankung (≤18 Monate [7,2 %] vs. > 18 Monate [92,8 %]) stratifiziert. Der primäre Endpunkt war das OS. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das PFS. Weitere sekundäre Endpunkte bestanden in der tumorspezifischen objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheitskontrollrate (DCR), der Dauer des Ansprechens (DoR) und der Sicherheit.
Insgesamt wurden 691 Patienten im Verhältnis 2:1 auf eine Behandlung mit 5 mg Fruquintinib oral einmal täglich (N = 461) plus BSC oder Placebo oral einmal täglich (N = 230) (nachfolgend bezeichnet als Fruquintinib bzw. Placebo) plus BSC randomisiert, wobei ein 28tägiger Behandlungszyklus aus 21 Tagen Therapie mit anschliessender 7tägiger Therapiepause bestand.
Das mediane Alter der 691 randomisierten Patienten betrug 64 Jahre (Spanne: 25 bis 86); 47 % der Patienten waren ≥65 Jahre alt. 55,7 % der Patienten waren männlich, 80,9 % waren kaukasischer Herkunft, und der ECOG-Leistungsstatus betrug 0 (43,1 %) oder 1 (56,9 %). Ein RAS-Wildtyp Tumor wurde bei Studieneintritt von 36,9 % der Patienten berichtet. Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien für metastasierende Erkrankung betrug 4 (Bereich 2 bis 16). Es hatten 82,5 % der Patienten mehr als drei vorgängige Therapielinien (72,6 % für metastasierte Erkrankung) und insgesamt 5 Patienten zwei vorgängige Therapielinien. Sechs der 9 Patienten mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-Reparatur-defizienten (dMMR) Tumoren hatten zuvor eine Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie erhalten.
Zusätzlich zur chemotherapeutischen Behandlung mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin oder Irinotecan hatten 96,4 % der Patienten zuvor eine Anti-VEGF-Therapie, 38,8 % zuvor eine Anti-EGFR-Therapie. Zudem hatten insgesamt 91,6 % der Patienten eine Progression auf Trifluridin/Tipiracil oder Trifluridin/Tipiracil und Regorafenib davon 52,2 % nach einer Therapie mit Trifluridin/Tipiracil, 8,4 % nach einer Therapie mit Regorafenib,39,4 % nach einer Therapie mit Trifluridin/Tipiracil und Regorafenib. Zudem haben 4,6 % Immuntherapie und 2,3 % BRAF-Hemmer erhalten.
Die Ergänzung der BSC mit Fruquintinib führte im Vergleich zu Placebo plus BSC zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) und des progressionsfreien Überlebens (PFS). Die Hazard Ratio für OS betrug 0,66 [95%-KI 0,55; 0,80], mit einem medianen OS von 7,4 Monaten bzw. 4,8 Monaten (p <0,001). Die Hazard Ratio für PFS betrug 0,32 [95%-KI 0,27; 0,39], mit einem medianen PFS von 3,7 Monaten bzw. 1,8 Monaten (p <0,001).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für FRUZAQLA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zum metastasierten kolorektalen Karzinom gewährt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von Fruquintinib betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Fruquintinib (Tmax) ungefähr 2 Stunden. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe stieg die Exposition gegenüber Fruquintinib (Cmax und AUC0-24h) im Dosisbereich von 1 bis 6 mg (dem 0,2- bis 1,2-Fachen der empfohlenen Dosierung) dosisproportional an. Nach der Verabreichung von 5 mg Fruquintinib einmal täglich über 21 Tage mit 7tägiger Einnahmepause in jedem 28tägigen Zyklus bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurde der Steady State von Fruquintinib nach 14 Tagen erreicht. Fruquintinib akkumuliert im Steady-State: Die mittlere AUC0-24h war viermal so gross wie nach einer Einzeldosis. Bei der empfohlenen Dosis von 5 mg FRUZAQLA betrugen der geometrische Mittelwert (%VK) der Cmax und AUC0-24h von Fruquintinib im Steady State 300 ng/ml (28 %) bzw. 5880 ng*h/ml (29 %).
Wirkung von Nahrung
Eine fettreiche Mahlzeit hatte im Vergleich zu einer nüchternen Einnahme bei gesunden Probanden keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Fruquintinib.
Distribution
Das scheinbare Distributionsvolumen von Fruquintinib beträgt ungefähr 48,5 l. Fruquintinib ist in vitro zu ungefähr 95 % an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Fruquintinib wird durch mehrere Enzyme metabolisiert, darunter CYP450- (CYP3A- und CYP2C-Unterfamilien) und Nicht-CYP450-Enzymsysteme. Die Invivo-Studie zu Metabolismus und Massenbilanz mit [14C]-markiertem Fruquintinib ergab, dass Fruquintinib im menschlichen Plasma überwiegend in unveränderter Form vorkommt, die für ungefähr 72 % der Gesamtexposition im Plasma verantwortlich ist, während der CYP3A4-abhängige N-Demethyl-Metabolit von Fruquintinib etwa 17 % der Gesamtexposition im Plasma ausmacht. Andere Abbauwege sind die Monooxidation an mehreren Stellen, O-Demethylierung, N-Demethylierung, O-Dechinazolinierung und Amidhydrolyse. Die Phase II-Metaboliten sind überwiegend Glucuronsäure- und Schwefelsäurekonjugate der Phase-I-Produkte.
Elimination
Die scheinbare Clearance (CL/F) von Fruquintinib im Steady State nach einmal täglicher Gabe an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren beträgt 14,8 ml/min. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Fruquintinib beträgt ungefähr 42 Stunden.
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg radioaktiv markiertem Fruquintinib an gesunde Probanden wurden ungefähr 60 % der Dosis im Urin (0,5 % der Dosis als unverändertes Fruquintinib) und 30 % der Dosis im Stuhl (5 % der Dosis als unverändertes Fruquintinib) wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Auf Basis der populationspharmakokinetischen Analysen hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung (CrCL 30 bis 89 ml/min) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fruquintinib. In einer spezifischen Studie zur Pharmakokinetik bei Nierenfunktionsstörung wurden nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 5 mg oder 2 mg FRUZAQLA bei Probanden mit mittelschwerer (CrCL 30-59 ml/min, N = 8) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL 15-29 ml/min, N = 8) keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der dosisnormalisierten Exposition von Fruquintinib bei Probanden mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCL ≥90 ml/min, N = 8) beobachtet.
Leberfunktionsstörung
In Bezug auf die Pharmakokinetik von Fruquintinib bei Patienten mit normaler Leberfunktion und Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ ULN mit AST über der ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ULN unabhängig vom AST-Wert) Leberfunktionsstörung wurden in populationspharmakokinetischen Analysen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet. In einer spezifischen Studie zur Pharmakokinetik bei Leberfunktionsstörung wurden bei Probanden mit mittelschwerer (Child-Pugh B, N = 8) Leberfunktionsstörung nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 2 mg FRUZAQLA im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion (N = 8) keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der dosisnormalisierten AUC von Fruquintinib beobachtet.
Alter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit oder ethnische Herkunft
Populationspharmakokinetische Analysen ergaben, dass das Alter (18 bis 82 Jahre), Körpergewicht (48 bis 108 kg), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (asiatisch, schwarz, weiss) oder die ethnische Herkunft (hispano/lateinamerikanisch vs. nicht-hispano/lateinamerikanisch) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fruquintinib hatten.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Fruquintinib bei Patienten unter 18 Jahren durchgeführt.

Präklinische Daten

In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Reproduktionstoxizität wurde Toxizität bei durchschnittlichen Plasmakonzentrationen von Fruquintinib unterhalb der erwarteten menschlichen therapeutischen Konzentrationen beobachtet.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In tierexperimentellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden die wichtigsten Toxizitäten im Gastrointestinaltrakt, hepatobiliären System, Immunsystem, Skelettsystem (Femur und Zähne), in den Nieren, im hämatopoetischen System und der Nebenniere festgestellt. Alle Befunde waren nach 4 Wochen ohne Behandlung reversibel oder zumindest teilweise reversibel, abgesehen von der Nebenniere und vom Skelettsystem (gebrochene/ausgefallene Zähne).
Genotoxizität
In In-vitro- und In-vivo-Studien wurden keine Hinweise auf Genotoxizität beobachtet.
Karzinogenität
Es wurden keine Studien mit Fruquintinib zur Karzinogenität durchgeführt.
Beeinträchtigung der Fertilität
In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung an Ratten waren die männliche und weibliche Fortpflanzung beschreibenden Indizes bei Expositionen, die dem 3,2- respektive dem 0,8-Fachen der menschlichen AUC entsprachen, vermindert. In derselben Studie wurden dosisabhängige Zunahmen von Präimplantationsverlusten beobachtet.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung an Ratten wurden embryofötale Toxizität sowie externe, viszerale und skelettale Missbildungen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Die Flasche fest verschlossen halten.
Trockenmittel nicht aus der Flasche entfernen.

Zulassungsnummer

69524 (Swissmedic).

Packungen

FRUZAQLA 1 mg: Flasche mit 21 Hartkapseln (A).
FRUZAQLA 5 mg: Flasche mit 21 Hartkapseln (A).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stand der Information

Juni 2024