Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B06AC08
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Hämatologika; Mittel zur Behandlung des Hereditären Angioödems.
Wirkungsmechanismus
Sebetralstat ist ein kompetitiver, reversibler Plasmakallikrein-Inhibitor. Plasmakallikrein ist eine Serinprotease, die hochmolekulares Kininogen (HK) spaltet und Bradykinin (BK) freisetzt. Durch Aktivierung der BK-Rezeptoren steigt die Gefässpermeabilität, und es kommt zur Ödembildung. Sebetralstat hemmt die Spaltung von HK zu BK, verhindert so die Aktivierung der BK-Rezeptoren und hält das Fortschreiten der HAE-Attacke auf. Zugleich inhibiert Sebetralstat auch den positiven Rückkopplungsmechanismus des Kallikrein-Kallikrein-Kinin-Systems über Plasma-Kallikrein und verringert so die Entstehung von Faktor XIIa und weiterem Plasma-Kallikrein.
Pharmakodynamik
Die konzentrationsabhängige Inhibition von Plasma-Kallikrein, gemessen als Reduktion der spezifischen Enzymaktivität gegenüber Baseline, setzt nachweislich schnell ein, mit nahezu vollständiger Suppression des Plasma-Kallikrein bereits 15 Minuten nach der Dosisgabe bei Patienten mit hereditärem Angioödem.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer tQT Studie betrug der grösste mittlere Anstieg des QTc-Intervalls nach der Gabe von 3000 mg Ekterly (das 5-Fache der empfohlenen Höchstdosis) an gesunde Probanden 10,4 msec (Obergrenze des 90%-Konfidenzintervalls = 15,3 msec). Der Anstieg des QTc-Intervalls war konzentrationsabhängig.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Ekterly zur Behandlung akuter Attacken bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren mit hereditärem Angioödem (HAE) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie im Dreifach-Crossover-Design (KONFIDENT) untersucht.
Von den 136 in der Studie randomisierten Patienten behandelten 110 Patienten mindesten eine akute Attacke, was einer kumulativen Gesamtzahl von 264 Attacken entsprach (87 mit 300 mg Ekterly, 93 mit 600 mg Ekterly und 84 mit Placebo). Die Attacken waren vom Schweregrad leicht bis sehr schwer und betrafen alle anatomischen Lokalisationen.
Nach der Behandlung einer Attacke konnte bei Bedarf jeweils eine weitere Dosis eingenommen werden. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung, gemessen an der Gesamteinschätzung der Veränderung durch den Patienten (PGI-C; patient-reported global impression of change). Bei der PGI-C-Erhebung sollten die Patienten ihre Attackensymptome auf einer siebenstufigen Skala beurteilen (von „sehr viel schlechter“ bis „sehr viel besser“). Damit der primäre Endpunkt als erreicht galt, musste der Patient innerhalb von 12 Stunden ein positives und anhaltendes Ansprechen auf der PGI-C-Skala angeben.
Die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung war bei 300 mg Ekterly statistisch (Bonferroni-Korrektur p < 0,0001) signifikant kürzer als bei Placebo (Tabelle 4, Abbildung 1).
Abbildung 1. KONFIDENT-Studie – Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung innerhalb von 12 Stunden nach der Dosisgabe

Tabelle 4. KONFIDENT-Studie – Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung innerhalb von 12 Stunden nach der Dosisgabe

n. a. = nicht auswertbar nach 12 Stunden
Der erste zentrale sekundäre Endpunkt war die Zeit bis zum Rückgang der Schwere laut Gesamteinschätzung des Schweregrades durch den Patienten (PGI-S; patient-reported global impression of severity). Die Zeit bis zum Rückgang des Schweregrades war bei 300 mg Ekterly (adjustierter p-Wert = 0,0036) statistisch signifikant kürzer als beim Placebo (Abbildung 2).
Abbildung 2. KONFIDENT-Studie – Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum Rückgang der Schwere innerhalb von 12 Stunden nach der Dosisgabe

Der zweite zentrale sekundäre Endpunkt war die Zeit bis zum vollständigen Abklingen der Attacke, definiert als „keine“ auf der PGI-S-Skala. Die Zeit bis zum vollständigen Abklingen der Attacke war bei 300 mg Ekterly (adjustierter p-Wert = 0,0022) statistisch signifikant kürzer als beim Placebo (Abbildung 3).
Abbildung 3. KONFIDENT-Studie – Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum vollständigen Abklingen der Attacke innerhalb von 24 Stunden nach der Dosisgabe

Die Behandlung mit Ekterly verringerte im Vergleich zu Placebo die kumulative Angst innerhalb von 12 Stunden nach der Dosisgabe.
Die Auswertung der Ergebnisse der primären und zentralen sekundären Wirksamkeitsendpunkte in allen Untergruppen der KONFIDENT-Studie – einschliesslich Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Lebensalter, Ausgangswert der Schwere der Attacke, Ausgangswert der Lokalisation der Attacke, Zeit von Attackenbeginn bis Behandlung, Anwendung von Langzeitprophylaxe und geographischer Ort – deckte sich mit den Ergebnissen der Gesamtpopulation.
In der offenen Studie KONFIDENT-S behandelten Patienten bis zu 2 Jahre lang multiple Attacken mit Ekterly. Insgesamt 134 Patienten (darunter 23 Jugendliche) behandelten 1'706 Attacken. Die mediane Anzahl der behandelten Attacken betrug 8, mit einer Spannweite von 1 bis 61 Attacken. Die mediane Zeit vom Attackenbeginn bis zur Behandlung betrug 10 Minuten. Bei den Jugendlichen betrug die mediane Zeit vom Attackenbeginn bis zur Behandlung 4 Minuten. Die Wirksamkeitsergebnisse deckten sich mit denen der KONFIDENT-Studie (Tabelle 4). Die Wirksamkeit hatte auch bei wiederholter Anwendung Bestand.
Vier laryngeale HAE-Attacken wurden in der KONFIDENT-Studie (2 mit 300 mg, 2 mit 600 mg) behandelt. In der offenen KONFIDENT-S-Studie wurden 32 laryngealen Attacken mit 600 mg behandelt. Die Ergebnisse deckten sich mit denen der Patienten mit nichtlaryngealen Attacken in Bezug auf die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung. Es wurden keine Schwierigkeiten bei dem Schlucken der Ekterly-Tabletten gemeldet.
Kinder und Jugendliche
An der KONFIDENT-Studie nahmen 13 jugendliche Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren teil. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei den jugendlichen Patienten deckte sich mit der bei den Erwachsenen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ekterly bei Kindern im Alter von <12 Jahren ist nicht erwiesen.