Präklinische Daten

In Studien an Ratten zur Toxizität bei Einmal- und wiederholter Gabe erhöhte die gemeinsame Anwendung von Paracetamol und Ibuprofen in einem Verhältnis, das dem in Comboval entspricht (d. h. in einem Paracetamol-Ibuprofen-Verhältnis von 3,3 zu 1), und in Dosisstufen, die etwa denen entsprechen, die Patienten nach Anwendung von Comboval in der maximal empfohlenen Dosis erhalten würden, das Risko für gastrointestinale oder renale Toxizität nicht.
Der in einer Studie an männlichen Kaninchen zur Beurteilung von akuten lokalen Reizungen beobachtete Effekt von intravenösen oder perivenösen Einzeldosen von Comboval zeigte, dass Comboval über ein geringes Potenzial für eine lokale Reizung verfügt, wenn das Arzneimittel in der
empfohlenen Dosis intravenös angewendet wird. Darüber hinaus war in einer In-vitro-Untersuchung der Blutkompatibilität bei Anwendung von Comboval gegenüber der alleinigen i.v.-Gabe von Paracetamol bzw. Ibuprofen keine zusätzliche Hämolyse, Ausflockung/Präzipitation von Plasmaproteinen oder Thrombozytenaggregation zu beobachten.
Ibuprofen
Die subchronische und chronische Toxizität von Ibuprofen zeigte sich in Tierversuchen vor allem in Form von Läsionen und Ulzerationen im Gastrointestinaltrakt. In-vitro- und In-vivo-Studien ergaben keine klinisch relevanten Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Ibuprofen. In Studien an Ratten und Mäusen wurden keine Hinweise auf karzinogene Effekte von Ibuprofen gefunden. Ibuprofen führte bei Kaninchen zu einer Hemmung der Ovulation und zu Störungen der Implantation bei verschiedenen Tierarten (Kaninchen, Ratte, Maus). Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Ibuprofen die Plazentaschranke passiert. Für maternaltoxische Dosen wurde eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen (Ventrikelseptumdefekte) beobachtet.
Paracetamol
Paracetamol zeigte in hepatotoxischen Dosen bei Mäusen und Ratten ein genotoxisches und kanzerogenes Potenzial (Leber- und Blasentumoren). Allerdings wird angenommen, dass diese genotoxische und kanzerogene Aktivität mit Veränderungen im Metabolismus von Paracetamol in Zusammenhang steht, wenn dieses in hohen Dosen/Konzentrationen angewendet wird, und kein Risiko für die klinische Anwendung darstellt.
Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionstoxizität und der Entwicklung verwendet werden.