Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Die Primärtoxizitäten manifestierten sich im gastrointestinalen, hämatopoetischen und lymphoiden System. Die gastrointestinale Toxizität war dosislimitierend bei Ratten und Affen, da der Darm ein konsistentes Zielorgan war. Bei Ratten waren minimale bis leichte Erniedrigungen der Erythrozytenparameter von Knochenmarkveränderungen begleitet. Ähnliche Veränderungen wurden bei Affen mit einer geringeren Häufigkeit beobachtet. Die lymphoide Toxizität bei Ratten bestand aus einer Verminderung der lymphoiden Zellen in den Lymphknoten, der Milz und dem Thymus und aus einer Gewichtsverringerung lymphoider Organe. Veränderungen des gastrointestinalen, hämatopoetischen und lymphoiden Systems gingen nach Beendigung der Therapie wieder zurück.
Nierenveränderungen bei Affen, die bis zu 9 Monate behandelt worden waren, beschränkten sich auf eine Erhöhung von Mineralablagerungen im Nierengewebe.
Eine Hautblutung wurde in einer Akutstudie mit Einzeldosis bei Affen beobachtet, jedoch nicht in Studien mit Mehrfachdosen bei Affen oder Ratten. Bei Ratten hemmte Dasatinib in vitro die Thrombozytenaggregation und verlängerte in vivo die Blutungszeit an der Oberhaut, aber es verursachte keine Spontanblutungen.
Die In-vitro-Aktivität von Dasatinib in hERG- und Purkinje-Fasern-Assays spricht dafür, dass die Substanz eine Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation (QT-Intervall) herbeiführen kann. Im Rahmen einer Einzeldosisstudie in vivo an wachen, telemetrisch überwachten Affen haben sich jedoch keine Veränderungen des QT-Intervalls oder der EKG-Wellen-Form ergeben.
Mutagenität
Dasatinib erwies sich in bakteriellen Zelltests in vitro (Ames-Test) als nicht mutagen und in einem Rattenmikrokerntest in vivo als nicht genotoxisch. Dasatinib zeigte in vitro klastogene Effekte auf mitotische Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters.
Karzinogenität
Dasatinib zeigte in einer Rattenstudie über 2 Jahre mit oralen Dosierungen bis zu 3mg/kg/Tag kein kanzerogenes Potenzial.
Reproduktionstoxizität
Dasatinib beeinträchtigte weder die männliche noch die weibliche Fertilität in einer konventionellen Fertilitätsstudie und einer Studie zur frühen Embryonalentwicklung bei Ratten. Es führte jedoch zu Embryoletalität bei Dosen, welche in etwa der klinischen Exposition beim Menschen entsprechen. In embryofötalen Entwicklungsstudien bewirkte Dasatinib ebenfalls eine embryonale Letalität verbunden mit verringerten Wurfgrössen bei Ratten sowie fötale Skelettveränderungen, einschliesslich Missbildungen, bei Ratten und bei Kaninchen. Diese Effekte erfolgten bei Dosierungen, die für das Muttertier nicht toxisch waren. Dies deutet darauf hin, dass Dasatinib beginnend mit der Einnistung bis und mit der Vervollständigung der Organogenese ein selektiver Reproduktionsgiftstoff ist.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Bei Mäusen induzierte Dasatinib eine dosisabhängige Immunsuppression, die wirksam durch eine Dosisreduktion und/oder durch Veränderungen des Dosierungsschemas behandelt werden konnte. Dasatinib hatte ein phototoxisches Potential in einem In-vitro-Neutralrot-Aufnahme-Phototoxizitätstest mit Mäusefibroblasten. Dasatinib wurde nach Verabreichung einer einmaligen oralen Gabe an weiblichen haarlosen Mäusen in vivo als nicht phototoxisch erachtet. Die verabreichte Dosis entsprach einer Exposition, welche einer bis zu dreifachen Exposition nach Verabreichung einer empfohlenen therapeutischen Dosis beim Menschen entspricht (basierend auf AUC).