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Fachinformation zu Dasatinib Spirig HC®:Spirig HealthCare AG
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Unerwünschte Wirkungen

Dasatinib Spirig HC als Monotherapie
Insgesamt umfasst die Erfahrung in klinischen Studien für Dasatinib, als Monotherapie 2900 Patienten, davon 2712 Erwachsene und 188 Kinder und Jugendliche. Zu den 2712 erwachsene Patienten gehörten 324 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, und 2388 erwachsene Patienten mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter in der chronischen oder fortgeschrittenen Phase der CML oder Ph+ ALL.
Bei der Mehrheit der Patienten unter Behandlung mit Dasatinib traten unerwünschte Wirkungen auf. Die meisten Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur. Bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten war ein Absetzen der Medikation bei 5% innerhalb 12 Monate und bei 14% innerhalb 60 Monate erforderlich. In der Gesamtpopulation von 2712 erwachsenen Patienten, die mit Dasatinib behandelt wurden, traten bei 19% der Patienten unerwünschte Wirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
In klinischen Studien der chronischen Phase der CML zeigten 10 der 215 erwachsenen Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit dieselben Grad 3/4 nicht-hämatologischen Toxizitäten mit Dasatinib wie mit vorhergehendem Imatinib. Bei 8 von 10 erwachsenen Patienten erfolgte eine Dosisreduktion und alle konnten anschliessend mit der Behandlung fortfahren.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Flüssigkeitsretention (einschliesslich Pleuraerguss), Durchfall, Kopfschmerzen, Ausschlag, muskuloskelettale Schmerzen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Übelkeit. In Studien mit vorbehandelten Patienten wurde weiter über Dyspnoe, Blutung, Infektionen, Erbrechen und Fieber berichtet. Dosislimitierend war Myelosuppression mit Thrombozytopenie und Neutropenie. Über eine febrile Neutropenie wurde bei 5% der Patienten berichtet.
Bei einer Grad 3/4 Myelosuppression war meist nur eine kurze Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich. Ein dauerhafter Therapieabbruch erfolgte in 2% der erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase und 5% der erwachsenen Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter vorangegangener Imatinib Behandlung.
Das Sicherheitsprofil von Dasatinib in der pädiatrischen Population mit Ph+ CML-CP war, mit dem der Erwachsenen vergleichbar, mit der Ausnahme, dass bei Kindern und Jugendlichen keine Berichte von Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem oder pulmonaler Hypertonie auftraten. Von den 130 mit Dasatinib behandelten pädiatrischen Patienten mit CML-CP traten bei 2 (1,5%) Kindern unerwünschte Wirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
In den CML-Studien bei Kindern und Jugendlichen entsprachen die Häufigkeiten von Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten gemeldet, die Dasatinib als Monotherapie in klinischen Studien und im post-marketing Setting erhalten haben. Sie sind nach Organsystem und Häufigkeit zusammengestellt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig1/10; häufig 1/100 bis < 1/10; gelegentlich1/1000 bis < 1/100; selten ≥1/10'000 bis < 1/1000; nicht bekannt (kann aus den vorhandenen post-marketing Daten nicht abgeschätzt werden).

Tabelle 5: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infektion (bakteriell, viral, fungal) (10%)

Häufig

Pneumonie (bakteriell, viral, fungal), Infektionen / Entzündungen des oberen Respirationstrakts, Herpesinfektion, Enterokolitisinfektion, Sepsis (mit gelegentlich tödlichem Ausgang)

Nicht bekannt

Hepatitis-B-Reaktivierung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Thrombozytopenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 22%, chronische Phase CML 23%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 63-85%, Ph+ALL 71%), Neutropenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 29%, chronische Phase CML 35%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 58-79%, Ph+ALL 75%), Anämie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 13%, chronische Phase CML 13%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 47-74%, Ph+ALL 42%)

Häufig

Febrile Neutropenie

Gelegentlich

Lymphadenopathie, Lymphopenie

Selten

Erythroblastopenie (pure red cell aplasia)

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Hypersensibilitätsreaktion (inkl. Erythema nodosum)

Selten

Anaphylaktischer Schocka

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich

Hypothyreose

Selten

Hyperthyreose, Thyroiditis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Appetitstörungen, Hyperurikämie

Gelegentlich

Tumorlysesyndrom, Dehydration, Hypoalbuminämie, Hypercholesterolämie

Selten

Diabetes mellitus

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Depression, Schlaflosigkeit

Gelegentlich

Angst, Zustand der Verwirrtheit, Affektlabilität, verminderte Libido

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen (24%)

Häufig

Schwindel, Geschmacksstörungen, Neuropathie (inkl. periphere Neuropathie), Somnolenz

Gelegentlich

ZNS-Blutungen, Amnesie, Tremor, Synkope, Gleichgewichtsstörung

Selten

zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, Krämpfe, Optikusneuritis, Facialisparese, Demenz, Ataxie

Augenerkrankungen

Häufig

Sehstörung (inkl. visuelle Störung, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe), trockene Augen

Gelegentlich

Sehbehinderung, Konjunktivitis, Photophobie, erhöhter Tränenfluss

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig

Tinnitus

Gelegentlich

Hörverlust, Vertigo

Herzerkrankungen

Häufig

Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Arrhythmie (inkl. Tachykardie), Palpitationen

Gelegentlich

Herzvergrösserung, Angina pectoris, Myokardinfarkt (mit tödlichem Ausgang), konstriktive Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (inkl. ventrikulärer Tachykardie), QT-Verlängerung, auffällige T-Welle, erhöhtes Troponin

Selten

Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand, verlängertes PR-Intervall, koronare Herzkrankheit, Pleuroperikarditis

Nicht bekannt

Vorhofflimmern / Vorhofflattern

Gefässerkrankungen

Sehr häufig

Blutungen (15%)

Häufig

Hypertonie, Flush

Gelegentlich

Hypotonie, Thrombophlebitis, Thrombose

Selten

tiefe Venenthrombose, Embolie, Livedo reticularis

Nicht bekannt

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Pleuraerguss (30%), respiratorische Insuffizienz (Dyspnoe 23%)

Häufig

Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten

Gelegentlich

pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchialspasmen, Asthma, Dysphonie, Chylothorax

Selten

akutes Atemnotsyndrom (ARDS), pulmonale Embolie

Nicht bekannt

Interstitielle Lungenerkrankung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Durchfall (32%), Übelkeit (22%), Erbrechen (13%), Bauchschmerzen (11%)

Häufig

Blähungen, Colitis (inkl. neutropenische Enterocolitis), Gastritis, Schleimhautentzündung (inkl. Mukositis / Stomatitis), Dyspepsie, Verstopfung, gastrointestinale Blutungen, Weichgewebeerkrankung der Mundhöhle

Gelegentlich

Pankreatitis, Magen- und Duodenalulcera, Ösophagitis, Aszites, Dysphagie, Analfissur, gastroösophageale Refluxkrankheit

Selten

Gastroenteropathie mit Proteinverlust, Ileus, akute Pankreatitis, Analfistel

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Transaminasenerhöhung Grad 3/4, Bilirubinerhöhung Grad 3/4

Gelegentlich

Hepatitis, Cholestase, Cholecystitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Ausschlag (23%)

Häufig

Pruritus, Alopezie, Dermatitis (inkl. Ekzem), Akne, trockene Haut, Urtikaria, Hyperhydrose

Gelegentlich

Neutrophile Dermatose, Photosensitivität, Pigmentstörungen, Hautgeschwür, bullöse Erkrankungen, Nagelstörungen, Hand-Fuss-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie), Panniculitis, Haarstörungen

Selten

Leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose

Nicht bekannt

Stevens-Johnson-Syndrom

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig

Muskuloskelettale Schmerzen (15%) b

Häufig

Muskelschwäche, Thoraxschmerzen, Arthralgie, Myalgie muskuloskelettale Steifheit, Muskelspasmen

Gelegentlich

Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendinitis, Arthritis

Selten

Verzögerter Epiphysenschlussc, Wachstumsverzögerungc

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich

Niereninsuffizienz / akutes Nierenversagen, erhöhte Harnentleerungsfrequenz, Proteinurie

Selten

eingeschränkte Nierenfunktion

Nicht bekannt

Nephrotisches Syndrom

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Selten

Abort

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

Gynäkomastie, Menstruationsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

peripheres Ödem (15.4%), Gesichtsödem (10.5%), Müdigkeit (22%), Fieber (14%)

Häufig

Schüttelfrost, Schmerzen, Asthenie, generalisierte Ödemed, Erguss

Gelegentlich

Unwohlsein, andere oberflächliche Ödeme

Selten

Gangstörung

Untersuchungen

Sehr häufig

Hypophosphatämie Grad 3/4 (7-21%)

Häufig

Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Hypokalzämie Grad 3/4, Hypokaliämie

Gelegentlich

Erhöhung der Blut-Kreatin-Phosphokinase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase

a Nur in pädiatrischen Studien berichtet
b Muskuloskelettale Schmerzen während oder nach Beendigung der Behandlung.
c Wird nur in pädiatrischen Studien berichtet. Die Häufigkeit wird in pädiatrischen Studien als häufig im Vergleich zu seltenen Fällen in der gesamten Monotherapie-Population angegeben
d Einschliesslich periphere Schwellung (nur in pädiatrischen Studien berichtet). Die Häufigkeit wurde mit 'häufig" berichtet.)
Dasatinib Spirig HC in Kombination mit Chemotherapie:
Pädiatrische Patienten mit Ph+ ALL
Es wurden zwei Studien mit insgesamt 161 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL durchgeführt, bei denen Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wurde. In der pivotalen Studie erhielten 106 Kinder und Jugendliche Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema. In der supportiven Studie erhielten 35 von 55 Kindern und Jugendlichen Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in einem diskontinuierlichen Dosierungsschema (zwei Wochen Behandlung, gefolgt von einer bis zwei Wochen Pause) und 20 Kinder und Jugendliche erhielten Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema.
Von den 126 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die in einem kontinuierlichen Dosierungsschema behandelt wurden, führten die Nebenwirkungen bei 2 Patienten (1,6%) zum Abbruch der Behandlung.
Die Inzidenz der häufigen (mit einer Häufigkeit von ≥10%, alle Grade bzw. Grad 3/4) unerwünschten Wirkungen, die vom Prüfarzt während der beiden Studien (N=126) Dasatinib zugeschrieben wurden, betrug 27% bzw. 26% febrile Neutropenie, 21% bzw. 6% Übelkeit, 21% bzw. 5% Erbrechen, 14% bzw. 3% Bauchschmerzen, 13% bzw. 5% Diarrhoe, 13% bzw. 6% Fieber, 11% bzw. 5% Kopfschmerzen, 10% bzw. 5% verminderter Appetit und 10% bzw. 0% Fatigue (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Das Sicherheitsprofil von Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Dasatinib bei Erwachsenen und den zu erwartenden Auswirkungen der Chemotherapie, mit Ausnahme einer geringeren Häufigkeit bei Pleuraerguss bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen.
In den ALL-Studien bei Kindern und Jugendlichen entsprach die Häufigkeit von Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen; dies im Zusammenhang mit einem Patienten mit akuter Leukämie, der ebenfalls mit einer Chemotherapie behandelt wurde.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hepatitis B Reaktivierung
In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Chylothorax
Es wurden Fälle von Chylothorax bei Patienten mit Pleuraerguss berichtet. Einige Fälle von Chylothorax klangen nach Absetzen, Unterbrechung oder Dosisreduktion von Dasatinib ab, aber die meisten Fälle erforderten auch eine zusätzliche Behandlung.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

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