Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N07
Wirkungsmechanismus
Der genaue Mechanismus, über den Omaveloxolon seine therapeutische Wirkung bei Patienten mit Friedreich-Ataxie ausübt, ist unbekannt. Es wurde gezeigt, dass Omaveloxolon in vitro und in vivo bei Tieren und Menschen den Nrf2-Signalweg (Nrf2 = Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) aktiviert. Der Nrf2-Signalweg ist an der zellulären Reaktion auf oxidativen Stress beteiligt.
Pharmakodynamik
Potenzielle Verlängerung des QT-Intervalls
Die Wirkung von Omaveloxolon auf das QTc-Intervall ist nicht ausreichend beschrieben.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Skyclarys wurde in einer 48-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Friedreich-Ataxie im Alter von 16 bis 40 Jahren untersucht (Studie 1; NCT02255435).
Es wurden insgesamt 103 Patienten randomisiert (1:1), die 150 mg Skyclarys einmal täglich (n = 51) oder Placebo (n = 52) erhielten. N=24 der randomisierten Patienten waren Jugendliche.
Die Patienten mussten einen stabilen Wert auf der modifizierten Friedreich-Ataxie-Ratingskala (mFARS) zwischen 20 und 80 aufweisen, in der Lage sein, sich Tests mit maximaler Belastung zu unterziehen, und eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von mindestens 40% haben. Ausgeschlossen von Studie 1 waren Patienten, die vor Studieneintritt BNP-Werte > 200 pg/ml aufwiesen oder in der Vorgeschichte eine klinisch signifikante Linksherzerkrankung und/oder eine klinisch signifikante Herzerkrankung hatten, mit Ausnahme einer leichten bis mittelschweren Kardiomyopathie im Zusammenhang mit der Friedreich-Ataxie. Ausserdem waren Patienten von Studie 1 ausgeschlossen, die eine Vorgeschichte mit einer klinisch signifikanten Lebererkrankung (wie z.B. Fibrose, Zirrhose, Hepatitis) oder klinisch relevante Abweichungen der Laborwerte beim Screening aufwiesen, wie ALT und/oder AST > das 1,5-Fache der ULN, Bilirubin > das 1,2-Fache der ULN, alkalische Phosphatase > das 2-Fache der ULN oder Albumin < untere Normgrenze (lower limit of normal, LLN). In Studie 1 waren 53% der eingeschlossenen Patienten männlich, 97% waren weiss, und das Durchschnittsalter betrug bei der Aufnahme in die Studie 24 Jahre. In Studie 1 wurden Patienten mit oder ohne Pes cavus aufgenommen. Pes cavus war definiert als Verlust des seitlichen Halts und wurde dadurch bestimmt, dass das Licht einer Taschenlampe unter dem Fussgewölbe des Patienten zu sehen war, wenn er barfuss war und die Füsse belastet wurden.
Die vorab definierte primäre Analyse bezog sich auf die Veränderung des mFARS-Scores im Vergleich zu Placebo in Woche 48 in der vollständigen Analysepopulation von Patienten ohne Pes cavus (n = 82). Die mFARS ist ein klinisches Bewertungsinstrument zur Beurteilung der Patientenfunktion, das aus vier Domänen besteht, um die Bulbärfunktion, die Koordination der oberen Gliedmassen, die Koordination der unteren Gliedmassen und die Stabilität beim Stehen zu bewerten. Die mFARS hat eine maximale Punktzahl von 99, wobei eine niedrigere mFARS-Punktzahl eine geringere körperliche Beeinträchtigung bedeutet.
Die Behandlung mit Skyclarys führte in Woche 48 zu statistisch signifikant niedrigeren mFARS-Werten (weniger Beeinträchtigung) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Primäranalyse in der Gesamtgruppe (Full Analysis Set): mFARS Least Squares (LS) Mean Veränderung gegenüber Baseline in Woche 48

SD = Standardabweichung; KI = Konfidenzintervall
Die gesamte randomisierte Population (N = 103), die alle Patienten unabhängig vom Pes-cavus-Status umfasste, zeigte ähnliche Ergebnisse wie die Gesamtgruppe, d.h. niedrigere mFARS-Scores bei Patienten, die mit Skyclarys behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo, mit einer nominell signifikanten LS Mean Differenz zwischen den Behandlungsgruppen von -1,94 (95-%-KI: -3,71; -0,16; p = 0,0331).
In einer Post-hoc-Analyse mit Propensity-Score-Matching wurden bei Patienten, die mit Skyclarys behandelt wurden, nach drei Jahren niedrigere mFARS-Scores festgestellt als bei einer Vergleichsgruppe unbehandelter Patienten in einer Studie zum natürlichen Verlauf. Diese exploratorischen Analysen sind mit Vorsicht zu interpretieren, da ausserhalb einer kontrollierten Studie erhobene Daten nur begrenzt aussagekräftig sind und Störfaktoren unterliegen können.