Präklinische Daten

Genotoxizität
Omaveloxolon war negativ in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) und positiv in einem Chromosomenaberrationstest in menschlichen peripheren Blutlymphozyten, aber negativ in in-vitro-Tests (Ratten-Mikrokern- und Comet-Test).
Kanzerogenität
Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität von Omaveloxolon durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Die orale Verabreichung von Omaveloxolon (0, 1, 3 oder 10 mg/kg/Tag) an trächtige Ratten während der Organogenese führte zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung; in einer Studie zur Ermittlung des Dosisbereichs führte die orale Verabreichung von Omaveloxolon in Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag an trächtige Ratten während der gesamten Organogenese jedoch zu einem Anstieg der Postimplantationsverluste und Resorptionen, was mit einem Rückgang der lebensfähigen Föten einherging, sowie zu einem verringerten Gewicht der Föten bei der höchsten getesteten Dosis. Bei der höchsten in der Zulassungsstudie getesteten Dosis (10 mg/kg/Tag) war die Plasmaexposition (AUC) etwa 5-mal so hoch wie beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 150 mg/Tag.
Die orale Verabreichung von Omaveloxolon (0, 3, 10 oder 30 mg/kg/Tag) an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte bei der höchsten getesteten Dosis zu einer erhöhten embryofötalen Mortalität und Skelettvariationen sowie zu einem verringerten fötalen Gewicht, was mit maternaler Toxizität verbunden war. Bei der Dosis, bei der keine schädlichen Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung auftraten (10 mg/kg/Tag), war die Plasmaexposition geringer als beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 150 mg/Tag.
Die orale Verabreichung von Omaveloxolon (0, 1, 3 oder 10 mg/kg/Tag) an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation führte bei allen Dosen zu einem Anstieg der Totgeburten und zu einer Beeinträchtigung der verhaltensneurologischen Funktionen (erhöhte lokomotorische Aktivität und Lern- und Gedächtnisdefizite) bei den Nachkommen, bei allen Dosen, mit Ausnahme der niedrigsten getesteten Dosis, zu einem verringerten Körpergewicht bei den Nachkommen und bei der höchsten getesteten Dosis zu einer verzögerten Geschlechtsreife (bei männlichen Tieren), einer erhöhten postnatalen Mortalität und einer Beeinträchtigung der Reproduktionsleistung bei den Nachkommen. Eine Dosis, bei der keine schädlichen Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung auftreten, wurde nicht ermittelt. Die Plasmaexposition (AUC) bei der niedrigsten getesteten Dosis war geringer als die beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 150 mg/Tag.
Beeinträchtigung der Fertilität
Die orale Verabreichung von Omaveloxolon (0, 1, 3 und 10 mg/kg/Tag) an männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarung und bei den weiblichen Tieren bis zu Tag 7 der Trächtigkeit führte zu einem Anstieg der Prä- und Postimplantationsverluste und Resorptionen, was bei der höchsten getesteten Dosis zu einem Rückgang der Anzahl der lebensfähigen Embryonen führte.
Die Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität und die Fortpflanzungsfunktion auftraten (3 mg/kg/Tag), war mit einer Plasmaexposition (AUC) verbunden, die etwa doppelt so hoch war wie beim Menschen bei der beim Menschen empfohlenen Dosis von 150 mg/Tag.