Zusammensetzung

Wirkstoffe
Lazertinib (als Mesilat-Monohydrat).
Hilfsstoffe
Lazcluze, Filmtabletten
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose (E 460i), Mannitol (E 421), Croscarmellose-Natrium (E 468), Magnesiumstearat (E 572), hochdisperses hydrophobes Siliciumdioxid.
Filmüberzug 80 mg, Filmtabletten:
Macrogol(Polyvinylalkohol)-Pfropfcopolymer (E 1209), Talkum (E 553b), Titandioxid (E 171), Glycerolmonocaprylocaprat (E 471), gelbes Eisenoxid (E 172), Poly(vinylalkohol) (E 1203).
Filmüberzug 240 mg, Filmtabletten:
Macrogol(Polyvinylalkohol)-Pfropfcopolymer (E 1209), Talkum (E 553b), Titandioxid (E 171), Glycerolmonocaprylocaprat (E 471), Poly(vinylalkohol) (E 1203), rotes Eisenoxid (E 172), schwarzes Eisenoxid (E 172).
Eine Filmtablette enthält maximal 0.8 mg Natrium pro 80 mg Filmtablette respektive 2.4 mg Natrium pro 240 mg Filmtablette.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lazcluze ist in Kombination mit Amivantamab indiziert zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Erwachsene (≥18 Jahre)
Die empfohlene Dosierung von Lazcluze beträgt 240 mg oral einmal täglich in Kombination mit Amivantamab bis zur Krankheitsprogression oder bis zur inakzeptablen Toxizität.
Lazcluze kann zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Amivantamab eingenommen werden, wenn die Verabreichung am gleichen Tag erfolgt. Siehe Fachinformation von Amivantamab und Kapitel «Eigenschaften und Wirkungen» für Informationen zur empfohlenen Dosierung von Amivantamab.
Verspätete Dosisgabe
Wurde eine Dosis von Lazcluze versäumt, kann sie innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Sind mehr als 12 Stunden vergangen, seit die Dosis zur Einnahme vorgesehen war, ist die versäumte Dosis nicht mehr einzunehmen, und die nächste Dosis gemäss dem üblichen Dosierungsschema zu verabreichen.
Begleitmedikation
Wenn die Behandlung mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab initiiert wird, ist während der ersten vier Monate der Behandlung eine Antikoagulationsprophylaxe zu Verhinderung von venösen thromboembolischen (VTE) Ereignissen zu verabreichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn während der ersten vier Monate der Behandlung keine Anzeichen oder Symptome von VTE auftreten, kann nach Ermessen des Arztes ein Absetzen der Antikoagulationsprophylaxe in Erwägung gezogen werden.
Dosisanpassungen
Die empfohlenen Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktion aufgrund unerwünschter Wirkungen

Dosisanpassungen aufgrund spezifischer unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Siehe Fachinformation von Amivantamab für Informationen zur Dosisanpassung von Amivantamab.
Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen von Lazcluze bei unerwünschten Wirkungen

* Siehe Fachinformation von Amivantamab für Informationen zur Dosisanpassung von Amivantamab.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Lazertinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik», «Leberfunktionsstörung»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Lazertinib wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik», «Nierenfunktionsstörung»).
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Von den 421 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, die in der Studie NSC3003 mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, waren 44,7 % 65 Jahre und älter und 11,6 % 75 Jahre und älter. Es wird keine Anpassung der Initialdosis aufgrund des Alters empfohlen. Bei älteren Patienten > 65 Jahren war bei Lazcluze in Kombination mit Amivantamab eine Zunahme der Toxizität zu verzeichnen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Ältere Patienten»).
Kinder und Jugendliche (≤17 Jahre)
Lazcluze ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
Art der Anwendung
Lazcluze ist zur oralen Einnahme bestimmt. Die Filmtabletten sind unzerkaut mit oder ohne Nahrung zu schlucken. Die Filmtabletten dürfen nicht zerkleinert, zerschnitten oder gekaut werden.
Wenn zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Einnahme von Lazcluze Erbrechen auftritt, soll die nächste Dosis am darauffolgenden Tag eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Venöse thromboembolische (VTE) Ereignisse
Bei Patienten, die mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab behandelt werden, können VTEs (wie z.B. tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE)), inklusive schwer und tödlich verlaufende Ereignissen, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). VTEs traten bei 36 % der Patienten auf, die mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, darunter Grad 3 bei 10 % der Patienten, Grad 4 bei 0,5 % und zwei tödliche Fälle (0,5 %). Bei 62 % der Patienten ereignete sich das erste VTE innerhalb der ersten vier Monate der Behandlung; bei 38 % der Patienten ereignete sich das erste VTE nach dem vierten Monat. Während der Studie traten VTEs unter Antikoagulationstherapie bei 1,2 % der Patienten auf. Es wird empfohlen, in den ersten vier Monaten der Behandlung prophylaktisch Antikoagulanzien einzusetzen. Der Einsatz von Antikoagulanzien sollte sich an den klinischen Leitlinien orientieren; die Anwendung von Vitamin-K-Antagonisten wird nicht empfohlen. Sollte es trotz adäquater Antikoagulation zu einem Wiederauftreten kommen, sind Lazcluze und Amivantamab abzusetzen.
Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von VTE zu überwachen und medizinisch angemessen zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD/ Pneumonitis)
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) bzw. Pneumonitis, einschliesslich tödlicher Fälle, wurden bei mit Lazcluze behandelten Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Symptome zu überwachen, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Atemnot, Husten, Fieber). Beim Auftreten von Symptomen ist die Behandlung mit Lazcluze zu unterbrechen, bis diese Symptome abgeklärt worden sind. ILD-Verdachtsfälle sind abzuklären und ggf. entsprechend zu behandeln. Bei Patienten mit bestätigter ILD muss Lazcluze abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Haut- und Nagelreaktionen
Haut- und Nagelreaktionen können bei mit Lazcluze behandelten Patienten auftreten.
Bei Patienten unter Behandlung mit Lazcluze traten Ausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis), Pruritus und trockene Haut auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Zur Prävention von Ausschlägen sollte ein prophylaktischer Ansatz in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind anzuweisen, sich während der Therapie mit Lazcluze und in den 2 Monaten danach vor Sonnenlicht zu schützen. Zu diesem Zweck empfiehlt sich schützende Kleidung und das Auftragen eines Sonnenschutzmittels. Für trockene Hautstellen während der Behandlung mit Lazcluze werden alkoholfreie Emollentien in Cremeform empfohlen. Beim Auftreten von Haut- oder Nagelreaktionen soll eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden und topischen und/oder oralen Antibiotika eingeleitet werden. Bei Ereignissen vom Grad 3 ist die Behandlung durch orale Steroide zu ergänzen. Eventuell ist konsiliarisch ein Dermatologe hinzuzuziehen. Patienten mit starkem Hautausschlag, atypischem Erscheinungsbild oder Verteilung oder bei denen innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, sind umgehend an einen Dermatologen zu überweisen. Lazcluze und Amivantamab sollen je nach Schweregrad unterbrochen, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Augenerkrankungen
Bei Patienten, die mit Lazcluze und Amivantamab behandelt wurden, trat Keratitis auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen neue Augensymptome auftreten oder sich die Augensymptome verstärken, sind umgehend an einen Ophthalmologen zu überweisen. Es ist anzuraten, bis zur Abklärung der Symptome auf das Tragen von Kontaktlinsen zu verzichten.
Alter
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) besteht ein erhöhtes Risiko schwerwiegende unerwünschte Wirkungen zu entwickeln. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung empfohlen. Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren, die Lazcluze in Kombination mit Amivantamab erhielten, wurde ein Anstieg schwerwiegender unerwünschter Wirkungen und Grad 5 unerwünschter Wirkungen beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Darüber hinaus gab es im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren eine höhere Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten.
Natrium
Lazcluze enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 80-mg- oder 240-mg-Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Lazertinib
Starke CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Lazertinib mit starken und moderaten CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden, da die Wirksamkeit verringert sein könnte. Eine alternative Begleitmedikation, die kein Potenzial zur Induktion von CYP3A4 hat, sollte in Betracht gezogen werden.
Die gleichzeitige Verabreichung von 240 mg Lazertinib mit Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) verringerte die Lazertinib-Plasmaexposition um mehr als 80%. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUC0-120h betrug 0,28 (0,23; 0,34) bzw. 0,17 (0,14; 0,19) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin im Vergleich zu Lazertinib allein. Anhand einer physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellanalyse ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (mässiger CYP3A4-Induktor) mit Lazcluze die Lazertinib Cmax im Steady-State um mindestens 32 % und die AUC um mindestens 44 % verringert.
Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von schwachen CYP3A4-Induktoren auf die Cmax oder AUC von Lazertinib sind nicht bekannt.
Starke CYP3A-Inhibitoren
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Lazcluze zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird. Die gleichzeitige Verabreichung von 160 mg Lazertinib mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die Lazertinib-Plasmaexposition um weniger als 50 %. Die geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUC0-120h betrugen 1,19 (1,08; 1,30) bzw. 1,46 (1,39; 1,53) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Itraconazol im Vergleich zu Lazertinib allein.
Magensäurereduzierende Arzneimittel
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit magensäurereduzierenden Arzneimitteln wurde keine klinisch relevante Veränderung der Lazertinib-Plasmaexposition beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Lazcluze zusammen mit magensäurereduzierenden Arzneimitteln angewendet wird.
Amivantamab
Die Lazertinib-Plasmaexposition war vergleichbar, wenn Lazertinib in Kombination mit Amivantamab oder als Monotherapie verabreicht wurde.
Wirkung von Lazertinib auf andere Arzneimittel
CYP3A4-Substrate
Lazertinib ist ein schwacher Inhibitor des CYP3A4-Enzyms. Es ist auf unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit CYP3A4-Substraten zu achten, bei denen minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen können, gemäss Empfehlung der Fachinformation des jeweiligen CYP3A4-Substrats. Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit 160 mg Lazertinib erhöhte die Midazolam-Plasmaexposition um weniger als 50 %. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) für Cmax und AUC0-last von Midazolam betrug 1,39 (1,23; 1,58) bzw. 1,47 (1,34; 1,60) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lazertinib im Vergleich zu Midazolam allein.
BCRP-Substrate
Lazertinib ist ein Inhibitor des BCRP-Transporters. Es ist auf unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit BCRP-Substraten zu achten, bei denen minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen können, gemäss Empfehlung der Fachinformation des jeweiligen BCRP-Substrats. Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin (BCRP-Substrat) mit 160 mg Lazertinib erhöhte die Rosuvastatin-Plasmaexposition um etwa das 2-fache. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) für Cmax und AUC0-last von Rosuvastatin betrug 2,24 (1,82; 2,76) bzw. 2,02 (1,70; 2,40) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lazertinib im Vergleich zu Rosuvastatin allein.
OCT1-Substrate
Lazertinib ist kein Inhibitor des OCT1-Transporters. Die gleichzeitige Verabreichung von Metformin (OCT1-Substrat) mit 160 mg Lazertinib führte nicht zu einer Erhöhung der Metformin-Plasmaexposition. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) für Cmax und AUC0-last von Metformin betrugen 0,81 (0,72; 0,91) bzw. 0,94 (0,83; 1,06) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lazertinib im Vergleich zu Metformin allein.
UGT1A1-Substrate
In-vitro-Ergebnisse deuten darauf hin, dass Lazertinib UGT1A1 hemmen könnte. Es werden jedoch keine klinisch relevanten Interaktion erwartet.
Weitere Interaktionen
In-vitro-Ergebnisse deuten darauf hin, dass Lazertinib kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 ist.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während und bis 3 Wochen nach der Behandlung mit Lazcluze eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, eine wirksame Empfängnisverhütung (z.B. Kondome) zu verwenden und während der Behandlung und bis 3 Wochen nach der letzten Dosis von Lazcluze kein Sperma zu spenden oder aufzubewahren.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Lazertinib bei Schwangeren vor. Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund seines Wirkmechanismus und tierexperimenteller Daten kann Lazertinib den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Lazertinib soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Lazertinib.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lazertinib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden oder die Milchbildung beeinflussen. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, ist Frauen anzuraten, während der Behandlung und bis 3 Wochen nach der letzten Dosis von Lazcluze nicht zu stillen.
Fertilität
Es liegen keine Daten vor, um die potenziellen Auswirkungen von Lazcluze auf die Fertilität bei Männern oder Frauen festzustellen. Studien an Tieren haben gezeigt, dass Lazertinib die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Wenn bei Patienten behandlungsbedingte Symptome auftreten, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollten sich diese nicht ans Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen, bis diese Wirkungen abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgenden Sicherheitsdaten widerspiegeln die Exposition gegenüber Lazertinib + Amivantamab in der Studie NSC3003 bei 421 therapienaiven Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, deren Tumore eine EGFR-Exon-19-Deletion oder eine -Exon-21-L858R-Substitutionsmutation aufweisen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 18,5 Monate (Bereich: 0,2 bis 31,4 Monate) für den Arm Lazertinib + Amivantamab- bzw. 18 Monate (Bereich: 0,2 bis 32,7) für den Osimertinib-Arm.
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei > 1 % der Patienten waren venöse Thromboembolien (11 %), interstitielle Lungenerkrankung (2,8 %), Ausschlag (2,1 %) und erhöhte Alanin-Aminotransferase (1,9 %) und Ermüdung (Fatigue, 1.2 %). Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1 % der Patienten zum Abbruch der Lazcluze-Behandlung führten, waren ILD (2,8 %), venöse Thromboembolie (1,7 %) und Ausschlag (1,2 %).
Unerwünschte Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Lazertinib in Kombination mit Amivantamab behandelt werden

a Dysästhesie, Hypoästhesie, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie
b Thrombose der Vena axillaris, tiefe Venenthrombose, Embolie, venöse Embolie, Jugularvenenthrombose, Pfortaderthrombose, Lungenembolie, Lungeninfarkt, Sinus-Sigmoideus-Thrombose, Thrombose des Sinus sagittalis superior, Thrombose, Thrombose der Vena cava, Venenthrombose, Venenthrombose einer Extremität
c Interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis
d Cheilitis angularis, aphthöses Ulkus, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Stomatitis
e Akne, Dermatitis, Dermatitis akneiform, Erythem, Follikulitis, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, pustulöser Ausschlag, Hautläsion
f Eingewachsener Nagel, Nagelerkrankung, Nagelinfektion, Nageltoxizität, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Paronychie
g Trockene Haut, Ekzem, Ekzem asteatotisch, Hautfissuren, Xeroderma, Xerose
h Asthenie, Ermüdung
Venöse thromboembolische (VTE) Ereignisse
VTE-Ereignisse, einschliesslich tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (PE), wurden bei 36 % der 421 Patienten, die Lazcluze in Kombination mit Amivantamab in MARIPOSA erhielten, gemeldet. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Ereignisse vom Grad 3-4 bei 11 % der Patienten auftraten, die Lazcluze in Kombination mit Amivantamab erhielten. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 0,5 % der Patienten (2 Patienten) auf. Für Informationen zu prophylaktischen Antikoagulanzien und zur Behandlung von VTE-Ereignissen siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD/Pneumonitis)
ILD trat bei 3,1 % der Patienten auf, die Lazcluze in Kombination mit Amivantamab erhielten, wobei ILD vom Grad 3 bei 1,0 %, vom Grad 4 bei 0,2 % der Patienten sowie ein tödlicher Fall (0,2 %) auftrat. Bei 2,9 % der Patienten traten unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit ILD auf, die zum Absetzen der Behandlung führten.
Haut- und Nagelreaktionen
Hautausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis) trat bei 88,4 % der Patienten auf, die mit Lazcluze allein oder in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Hautausschlag vom Grad 3-4 bei 26,4 % der Patienten auftrat. Hautausschlag, der zum Absetzen von Lazcluze führte, trat bei 1,2 % der Patienten auf. Der Hautausschlag entwickelte sich normalerweise innerhalb der ersten 4 Wochen der Therapie, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 14 Tage betrug.
Bei Patienten, die mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, trat Nageltoxizität auf. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, wobei Nageltoxizität vom Grad 3 bei 11,4 % der Patienten auftrat.
Augenerkrankungen
Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (2,6 %), traten bei Patienten auf, die mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1-2, wobei einige Keratitis-Ereignisse vom Grad 3-4 beobachtet wurden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Von den 421 Patienten, die an der MARIPOSA-Studie teilnahmen und Lazcluze in Kombination mit Amivantamab erhielten, waren 45 % ≥65 Jahre und 12 % waren ≥75 Jahre. Es liegen begrenzte klinische Daten zu Lazcluze bei Patienten über 75 Jahren vor. Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wurde über mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher (81 % versus 70 %), mehr schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (62 % versus 38 %) und mehr Grad 5 Ereignissen (14 % versus 3 %) berichtet als bei Patienten unter 65 Jahren. Während die Häufigkeit von Dosisunterbrechungen und Dosisreduktionen ähnlich war, war die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen einer der Behandlungen führten, bei Patienten ≥65 Jahren höher als bei Patienten < 65 Jahren (47 % versus 25 %).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Die maximal verträgliche Dosis von Lazcluze ist nicht ermittelt worden. In klinischen Studien wurden Dosierungen von bis zu 320 mg einmal täglich verabreicht.
Behandlung
Es ist kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Lazcluze bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist Lazcluze abzusetzen und es sind allgemeine unterstützende Massnahmen zu ergreifen. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EB09
Wirkungsmechanismus
Lazertinib ist ein hochwirksamer EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der dritten Generation und hemmt selektiv sowohl primäre aktivierende EGFR-Mutationen (Exon 19-Deletionen und Exon 21-L858R-Substitutionsmutationen) als auch die EGFR-T790M-Resistenzmutation. Gegen den Wildtyp-EGFR ist es jedoch weniger wirksam.
Pharmakodynamik
Die Expositions-Wirkungs-Analyse und der zeitliche Verlauf der pharmakodynamischen Wirkung von Lazertinib sind noch nicht vollständig charakterisiert.
Auswirkungen auf das QT/QTc-Intervall und die Elektrophysiologie des Herzens
Elektrophysiologie des Herzens
Das Potenzial von Lazertinib zur Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer Expositions-Wirkungs-Analyse untersucht, die mit Daten von 243 NSCLC-Patienten durchgeführt wurde. Die Patienten erhielten Dosen von 20 mg bis 320 mg Lazertinib einmal täglich. Die Expositions-Wirkungs-Analyse ergab einen Zusammenhang zwischen der Lazertinib-Plasmakonzentration und der Veränderung des QTc-Intervalls. Die zweiseitige Obergrenze des 90-prozentigen KI für die Cmax im Steady-State bei der empfohlenen Dosis von 240 mg einmal täglich und der höchsten getesteten klinischen Dosis von 320 mg einmal täglich betrug 5,83 bzw. 7,23 Millisekunden.
Klinische Wirksamkeit
NSC3003 (MARIPOSA) ist eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Lazcluze in Kombination mit Amivantamab im Vergleich zu einer Osimertinib-Monotherapie als Erstlinienbehandlung untersucht wurde. Die Studie wurde in Patienten mit EGFR-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, für die eine kurative Therapie nicht in Frage kommt, durchgeführt. Die Patientenproben mussten eine der beiden häufigen EGFR-Mutationen (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation) aufweisen, die in einem lokalen Labor identifiziert wurden. Patienten mit asymptomatischen oder zuvor behandelten und stabilen intrakraniellen Metastasen konnten an der Studie teilnehmen.
Patienten wurden randomisiert (2:2:1) und erhielten Lazcluze in Kombination mit Amivantamab (n=429), eine Osimertinib-Monotherapie (n=429) oder eine Lazcluze-Monotherapie (eine nicht zugelassene Behandlung für NSCLC) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Die Wirksamkeitsbewertung der Behandlung von unbehandeltem metastasiertem NSCLC beruhte auf einem Vergleich zwischen:
·Lazcluze, verabreicht in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich, in Kombination mit Amivantamab, verabreicht in einer Dosis von 1050 mg (für Patienten < 80 kg) oder 1400 mg (für Patienten ≥80 kg) intravenös, einmal wöchentlich 4 Wochen lang, danach alle 2 Wochen, beginnend in Woche 5.
·Osimertinib, verabreicht in einer Dosis von 80 mg oral einmal täglich.
Die Randomisierung wurde nach EGFR-Mutationstyp (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation), Abstammung (asiatisch oder nicht-asiatisch) und Vorgeschichte von Hirnmetastasen (ja oder nein) stratifiziert. Die Tumorbeurteilungen erfolgten 30 Monate lang alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen, bis zum Fortschreiten der Krankheit.
Insgesamt wurden 858 Patienten zwischen den beiden Studienarmen randomisiert, 429 Patienten in den Lazcluze+Amivantamab-Arm und 429 Patienten in den Osimertinib-Arm. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Bereich: 25–88), 45 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 61 % waren weiblich; 58 % waren Asiaten und 38 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (34 %) oder 1 (66 %), 69 % hatten nie geraucht, 41 % hatten bereits Hirnmetastasen, 3 % hatten NSCLC im Stadium III bei Screening und 97 % hatten NSCLC im Stadium IV bei Screening. 97 % der Patienten hatten ein Adenokarzinom. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 60 % Exon-19-Deletionen und bei 40 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
Lazcluze in Kombination mit Amivantamab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS, gemäss BICR-Bewertung, Datenschnitt August 2023) gegenüber Osimertinib-Monotherapie (HR = 0,70 [95 % KI: 0,58; 0,85], p = 0,0002; medianes PFS 23,7 Monate vs. 16,6 Monate).
Die finale OS-Analyse (Datenschnitt Dezember 2024, mit einem medianen Follow-up von 37,8 Monaten) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten im Lazcluze+Amivantamab-Arm im Vergleich zu Patienten im Osimertinib-Arm (HR=0.75, 95 % KI: 0.61, 0.92, p=0,0048).
Die bestätigte ORR gemäss BICR (Datenschnitt August 2023) betrug 80 % (95 % KI: 76%, 84%) im Lazcluze+Amivantamab-Arm und 76 % (95 % KI: 71%, 80%) im Osimertinib-Arm. Die mediane Ansprechdauer (DOR, Datenschnitt August 2023) bei bestätigtem Ansprechen betrug 25,8 Monaten (95 % KI: 20.1, nicht abschätzbar) im Lazcluze+Amivantamab-Arm gegenüber 16,8 Monaten (95 % KI: 14.8, 18.5) im Osimertinib-Arm.
Subgruppenanalyse
Für Subgruppenanalysen war kein formales statistisches Testen geplant und die klinische Interpretation der Subgruppenanalysen ist daher limitiert.
Tabelle 4: Progression-free Survival für prädefinierte Subgruppen (Datenschnitt August 2023, medianes Follow-up 22.0 Monate)

Tabelle 5: Overall Survival für prädefinierte Subgruppen (Datenschnitt Dezember 2024, medianes Follow-up 37.8 Monate)

Die Ergebnisse der weiteren Subgruppenanalysen hinsichtlich Alter, Geschlecht, Rasse, Gewicht, Mutationsstatus, ECOG-Performance-Status, Raucherstatus und Hirnmetastasenstatus stimmten generell mit der Primäranalyse überein und können unterstützend betrachtet werden.
Von den insgesamt 858 randomisierten Patienten hatten 367 (43 %) intrakranielle Läsionen zum Zeitpunkt des Studienbeginns (BICR, modifizierte RECIST Kriterien). In einer explorativen Analyse der intrakraniellen ORR (analysiert durch ein BICR) zeigte sich in dieser Population eine intrakranielle ORR von 76,7 % versus 76,5 % für die Kombination von Lazcluze und Amivantamab im Vergleich zu Osimertinib, mit einer intrakraniellen kompletten Ansprechrate von 62,2 % versus 57,8 %.

Pharmakokinetik

Nach einmaliger und mehrfacher täglicher oraler Verabreichung stiegen die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Lazertinib über den Dosisbereich von 20 bis 320 mg ungefähr dosisproportional an. Bei einmal täglicher Verabreichung wurde der Steady-State nach 15 Tagen erreicht und es wurde bei einer Dosis von 240 mg einmal täglich, im Steady-State eine etwa 2-fache Akkumulation beobachtet.
Absorption
Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Cmax bei Einmalgabe und im Steady-State war vergleichbar und lag zwischen 2 und 4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lazertinib wurde nicht bestimmt. Nach der Verabreichung von 240 mg Lazertinib mit einer fettreichen Mahlzeit (800–1000 kcal, Fettgehalt ca. 50 %) waren Cmax und AUC von Lazertinib mit denen unter Nüchternbedingungen vergleichbar. Die geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUClast betrugen 0,94 (0,83, 1,05) bzw. 1,14 (1,06, 1,22) bei gleichzeitiger Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zur Verabreichung im Nüchternzustand.
Distribution
Lazertinib zeigte eine ausgedehnte Distribution mit einem mittleren (Variationskoeffizient (VK) %) scheinbaren Verteilungsvolumen von 4264 L (43,2%) bei einer Dosis von 240 mg. Die mittlere (VK%) Plasmaproteinbindung von Lazertinib betrug beim Menschen etwa 99,2 % (0,13 %).
Metabolismus
Lazertinib wird hauptsächlich durch Glutathionkonjugation metabolisiert, entweder enzymatisch über Glutathion-S-Transferase (GST) oder nicht-enzymatisch, sowie durch CYP3A4-vermittelte Oxidation. Die am häufigsten vorkommenden Metaboliten sind Glutathion-Kataboliten. Diese gelten als klinisch inaktiv. Die Plasmaexposition von Lazertinib wird durch den GSTM1-Status beeinflusst. Bei Nicht-Null-GSTM1-Patienten war die Lazertinib Exposition (AUC0-24h,SS) 44% geringer als bei Null-GSTM1-Patienten. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des GSTM1-Status erforderlich.
Elimination
Die mittlere (% VK) scheinbare Clearance und die terminale Eliminationshalbwertszeit von Lazertinib betrugen bei einer Dosis von 240 mg 44,52 L/h (29,5 %) bzw. 64,7 Stunden (32,8 %).
Exkretion
Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Lazertinib wurden etwa 86 % der Dosis in den Fäzes (< 5 % unverändert) und 4 % im Urin (< 0,5 % unverändert) wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Basierend auf den Ergebnissen einer klinischen Pharmakologiestudie hatte eine mässige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von Lazertinib. Die gesamten geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUClast betrugen bei Verabreichung an Teilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung 0,80 (0,61; 1,04) bzw. 0,95 (0,76; 1,18) im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Lazertinib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n= 142; Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN) im Vergleich zu Patenten mit normaler Leberfunktion (n= 1245) gefunden. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) vor.
Nierenfunktionsstörungen
Im Rahmen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Lazertinib bei Patienten mit leichter (n=706), mittelschwerer (n=124) oder schwerer (n=3) Nierenfunktionsstörung mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 15 bis 89 ml/min gefunden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (n=556) mit einer eGFR von grösser oder gleich 90 ml/min. Die Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von 15 bis 29 ml/min) sind jedoch begrenzt (n = 3). Es liegen keine Daten bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (eGFR < 15 ml/min) vor.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine klinisch relevanten altersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Lazertinib beobachtet.
Kinder und Jugendliche (≤17 Jahre)
Die Pharmakokinetik von Lazcluze wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Andere Populationen
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Lazertinib in Abhängigkeit von Alter (21 – 88 Jahre), Geschlecht (38% Männer, 62% Frauen) , Körpergewicht (28.5 – 122 kg), Abstammung (30% Kaukasier, 67% Asiaten), ethnischer Zugehörigkeit, Ausgangslaborwerten (Kreatinin-Clearance, Albumin, Alanin-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Aspartat-Aminotransferase), ECOG-Leistungsstatus, EGFR-Mutationstyp, Krebsstadium bei Erstdiagnose, früheren Therapien, Hirnmetastasen und Raucherstatus beobachtet.

Präklinische Daten

In einer 13-wöchigen Studien zur allgemeinen Toxikologie mit wiederholter oraler Verabreichung bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag an Ratten, induzierte Lazertinib eine Nierentoxizität, die durch papilläre Nekrose, erhöhtem Harnstoff-Stickstoff und Degeneration/Regeneration der Tubuli gekennzeichnet war (Exposition ungefähr dem 4- (männlich) bis 5.2- (weiblich)fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis). In der 13-wöchigen oralen Studie an Hunden wurde an einem Tier bei einer Dosis von 8 mg/kg/Tag (etwa das Doppelte der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis) ein Nierenzellkarzinom beobachtet. Ein anderer Befund umfasste Degeneration/Regeneration der Tubuli.
In der 4-wöchigen oralen Studie an Hunden korrelierten mikroskopische Befunde am Herzen (Degeneration/Nekrose des Myokards, Degeneration/Nekrose von Gefässen, Gefässentzündung, gemischtzellige Entzündung, Fibrose, Thrombus und Blutung) bei zwei männlichen Tieren, denen 20 mg/kg/Tag verabreicht worden waren, darunter ein frühzeitig eingeschläfertes Männchen, mit dem makroskopischen Befund einer Rotfärbung am Herzen des anderen betroffenen Männchens und einer deutlich erhöhten kardialen Troponin-1-Konzentration. Diese Effekte wurden bei einer Exposition ungefähr dem 2-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis beobachtet.
Kanzerogenität und Mutagenität
Bei In-vitro-bakteriellen Mutagenitätstests (Ames), , In-vitro-Chromosomenaberrationstests und In-vivo-Mikronukleustests an Ratten wurden keine Hinweise auf Genotoxizität festgestellt. Es wurden keine Langzeitstudien bei Tieren zur Bewertung des karzinogenen Potenzials von Lazertinib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei männlichen und weiblichen Ratten induzierte Lazertinib Embryoletalität und eine geringere Anzahl lebendiger Feten bei 30 mg/kg/Tag bei einer Exposition 1.7-fach der klinischen Exposition. In Studien zur embryofötalen Entwicklung wurde bei Ratten bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag eine Abnahme des fötalen Körpergewichts in Verbindung mit maternaler Toxizität beobachtet. Die maternale Exposition war dabei etwa viermal höher als die klinische Exposition . Bei Kaninchen wurden bei einer Dosis von 45 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung festgestellt. Diese Dosis entspricht einer maternalen Exposition, die ungefähr mit der klinischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 240 mg übereinstimmt.
In Studien zur allgemeinen Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratten mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen wurde eine tubuläre Degeneration in den Hoden, Degeneration/Nekrose und reduzierte Spermienzahl in den Nebenhoden, verringerte Corpora lutea in den Eierstöcken und Atrophie in Gebärmutter und Vagina bei Expositionen, die bei männlichen Tieren in etwa dem 6-fachen menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis und bei weiblichen Tieren in etwa dem 2.5-fachen beobachtet. Die Befunde bei den weiblichen Fortpflanzungsorganen waren reversibel, während die Befunde bei den männlichen Fortpflanzungsorganen nicht vollständig reversible waren. In der 4-wöchigen Studie an Hunden wurde bei einer Dosierung von ≥5 mg/kg/Tag eine tubuläre Degeneration der Hoden festgestellt. Die Befunde wurde bei einer Exposition 0,9-fache der menschlichen Exposition beobachtet).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

69751 (Swissmedic).

Packungen

Lazcluze 80 mg, Filmtabletten
Packungen zu 56 Filmtabletten [A]
Lazcluze 240 mg, Filmtabletten
Packungen zu 28 Filmtabletten [A]

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug

Stand der Information

Februar 2025