Pharmakokinetik

Bei PAH Patienten betrugen die geometrischen Mittelwerte (%CV) der AUC im Steady State und der maximalen Konzentration (Cmax) im Steady State bei einer Dosis von 0,7 mg/kg alle 3 Wochen (Q3W) 171,3 μg•d/ml (34,2 %) bzw. 9,7 μg/ml (30 %CV). AUC und Cmax von Sotatercept steigen nach Gabe von subkutanen Einzeldosen zwischen 0.1 mg/kg und 1.0 mg/kg dosisproportional an. Der Steady State wird bei mehrfacher Q3W-Gabe nach ungefähr 15 Wochen erreicht. Das Akkumulationsverhältnis für die AUC von Sotatercept beträgt ungefähr 2,2.
Absorption
Bei der subkutanen Formulierung beläuft sich die absolute Bioverfügbarkeit auf etwa 66 %. Die maximale Sotatercept Konzentration wurde nach mehrfachen subkutanen Dosen (0,1 mg/kg alle 4 Wochen) bei postmenopausalen Frauen nach einer medianen Zeit (Tmax) von ungefähr 7 Tagen erreicht (Bereich 2 bis 8 Tage).
Distribution
Das zentrale Distributionsvolumen (%CV) von Sotatercept liegt bei ungefähr 3,6 l (24,7 %). Das periphere Distributionsvolumen (%CV) beläuft sich auf ungefähr 1,7 l (73,3 %).
Metabolismus
Sotatercept wird über allgemeine Protein-Abbauprozesse katabolisiert.
Elimination
Die Clearance von Sotatercept beträgt ungefähr 0,18 l/Tag. Der geometrische Mittelwert der terminalen Halbwertszeit (%CV) liegt bei ungefähr 21 Tagen (33,8 %).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik (PK) von Sotatercept auf Grundlage von Alter (18 bis 81 Jahre), Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit festgestellt.
Die Clearance (CL) und das zentrale Distributionsvolumen (Vc) von Sotatercept stiegen mit zunehmendem Körpergewicht an. Das empfohlene gewichtsabhängige Dosierungsschema führt zu einer konsistenten Sotatercept-Exposition, unabhängig vom Körpergewicht.
Leberfunktionsstörungen
Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Leberfunktionsstörung (ermittelt anhand der Child-Pugh-Klassifikation) den Metabolismus von Sotatercept beeinflusst, da Sotatercept über den zellulären Katabolismus metabolisiert wird. Sotatercept wurde bei PAH Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A bis C) nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die PK von Sotatercept war bei PAH Patienten mit gering- bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 30 und 89 ml/min/1,73 m2) und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) vergleichbar. Die PK von Sotatercept war auch bei Patienten ohne PAH mit terminaler Niereninsuffizienz (ESKD) und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich.
Winrevair ist nicht durch Hämodialyse dialysierbar. Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wird keine Dosisanpassung empfohlen. Sotatercept wurde bei PAH Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) nicht untersucht.