Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei Ratten und Affen dauerten die längsten subkutanen Toxizitätsstudien 3 Monate bzw. 9 Monate. Bei Ratten, denen über einen Zeitraum von 3 Monaten einmal wöchentlich Dosen von 0,3; 3 und 30 mg/kg verabreicht wurden, traten unerwünschte Ereignisse wie Degeneration der Ductuli efferentes/Hoden, Kongestion/Nekrose der Nebennieren sowie membranoproliferative Glomerulonephritis und tubulointerstitielle Nephritis in den Nieren auf. Die Veränderungen in Nebennieren und Nieren waren nach einer 1-monatigen Erholungsphase teilweise reversibel. Bei Affen, denen eine Dosis von 1; 2,6 und 10 mg/kg einmal alle 4 Wochen und von 10 mg/kg einmal alle 2 Wochen verabreicht wurde, beinhalteten die unerwünschten Veränderungen Glomerulonephritis und tubulointerstitielle Nephritis in den Nieren. Die Veränderungen in den Nieren bei Affen waren nach einer 3-monatigen Erholungsphase teilweise reversibel. Bei Affen waren bei der klinischen Exposition entzündliche Infiltrate im Plexus choroideus vorhanden. Beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bei Ratten und Affen betrug die Sotatercept-Exposition das ≤2- fache der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD).
Genotoxizität und Kanzerogenität
Mit Sotatercept wurden keine Studien zur Kanzerogenität oder Mutagenität durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei weiblichen Ratten wurde Sotatercept einmal wöchentlich in Dosen von 5, 15 und 50 mg/kg subkutan verabreicht, beginnend 2 Wochen vor der Paarung und bis zum Tag 7 der Trächtigkeit. Bei Dosen von ≥15 mg/kg (Expositionen ab dem 9-Fachen der MRHD, basierend auf der geschätzten AUC) sanken die Trächtigkeitsraten, und es kam zu einem Anstieg der Prä- und Postimplantationsverluste sowie zu einer Grössenabnahme der Lebendwürfe. Eine verlängerte Zyklusdauer trat nur bei 50 mg/kg auf (entspricht dem 21-Fachen der MRHD, basierend auf der geschätzten AUC).
In einer Studie zur Fertilität bei männlichen Ratten wurde Sotatercept 13 Wochen lang einmal wöchentlich in Dosen von 0,3; 3 und 30 mg/kg subkutan verabreicht (beginnend 10 Wochen vor der Paarung). Eine Teilgruppe der Tiere wurde nach einer 13-wöchigen Erholungsphase untersucht. Bei einer Dosis von ≥0,3 mg/kg (entspricht dem 0,5-Fachen der MRHD, basierend auf der geschätzten AUC) traten irreversible histologische Veränderungen in den Ductuli efferentes, Hoden und Nebenhoden auf. Eine reversible Verminderung der Fertilität wurde bei einer Dosis von 30 mg/kg beobachtet (entspricht dem 20-Fachen der MRHD, basierend auf der geschätzten AUC).
In Studien zur embryofetalen Entwicklungstoxizität wurden trächtige Tiere während der Organogenese subkutan mit Sotatercept behandelt. Ratten wurden an den Trächtigkeitstagen 6 und 13 mit einer Dosis von 5, 15 oder 50 mg/kg und Kaninchen an den Trächtigkeitstagen 7 und 14 mit einer Dosis von 0,5; 1,5 oder 5 mg/kg Sotatercept behandelt. Bei beiden Spezies waren eine verringerte Anzahl lebender Feten und ein verringertes Fetalgewicht, eine verzögerte Ossifikation sowie eine Zunahme von Resorptionen und Postimplantationsverlusten zu verzeichnen. Bei Ratten und Kaninchen wurden diese Effekte bei Expositionen (basierend auf der Fläche unter der Kurve [AUC]) beobachtet, die etwa dem 4- bzw. 0,6-Fachen der MRHD entsprachen. Ausschliesslich bei Ratten traten bei einer Exposition in Höhe des 15-Fachen der Humanexposition der MRHD-Skelettveränderungen auf (erhöhte Anzahl überzähliger Rippen und Veränderung der Anzahl von Brust- oder Lendenwirbeln).
In einer Studie mit Ratten zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde Sotatercept subkutan in Dosen von 1,5 und 5 mg/kg an den Trächtigkeitstagen 6 und 13 oder in Dosen von 1,5; 5 oder 10 mg/kg während der Laktation an den Tagen 1, 8 und 15 verabreicht. Bei Jungtieren der ersten Filialgeneration (F1) von Muttertieren, die während der Trächtigkeit behandelt wurden (geschätzte Exposition bis zum 2-Fachen der MRHD), traten keine unerwünschten Wirkungen auf. Bei F1-Jungtieren von Muttertieren, die während der Laktation behandelt wurden, korrelierte die Abnahme des Gewichts der Jungtiere bei einer geschätzten Exposition (basierend auf der AUC) ab dem 2-Fachen der MRHD mit einer Verzögerung der Geschlechtsreife.