Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Winrevair wurde in der pivotale Studie STELLAR untersucht, einer placebokontrollierten Langzeitstudie mit 323 PAH Patienten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen/Klinische Wirksamkeit»). Nach Abschluss der ersten 24-wöchigen Behandlungsphase setzten die Patienten ihre Behandlung in einer doppelblinden Langzeitstudie unter Beibehaltung ihrer aktuellen Therapie fort, bis alle Patienten die erste Behandlungsphase abgeschlossen hatten. Die mediane Dauer der Behandlung mit Winrevair betrug 252 Tage. Die Gesamtinzidenz von Behandlungsabbrüchen aufgrund von unerwünschten Wirkungen lag bei 4% in der Winrevair-Gruppe bzw. bei 7% in der Placebogruppe. Es gab keine spezifischen, zum Abbruch der Behandlung führenden unerwünschten Wirkungen, die in der Winrevair-Gruppe häufiger und mit einer Häufigkeit von mehr als 1% auftraten.
Unter den beobachteten unerwünschten Wirkungen traten schwerwiegende Ereignisse nur gelegentlich auf (< 1,0%) (siehe Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen (24,5%), Epistaxis (22,1%) und Teleangiektasie (16,6%), Diarrhoe (15,3%), Schwindel (14,7%), Ausschlag (12,3%) und Thrombozytopenie (10,4%).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unter Winrevair in STELLAR berichteten unerwünschten Wirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000).
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen

1 Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
2 Siehe Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
3 MedDRA High Level Terms (HLT)
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Die folgenden klinisch relevanten unerwünschten Reaktionen werden an anderer Stelle in der Fachinformation beschrieben:
·Erythrozytose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Erythrozytose»)
·Schwere Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Thrombozytopenie»)
·Schwerwiegende Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwerwiegende Blutungen»)
·Embryofetale Toxizität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Embryofetale Toxizität»)
·Beeinträchtigte Fertilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Beeinträchtigte Fertilität»)
Thrombozytopenie
Die meisten Thrombozytopenie-Ereignisse (Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert) waren nicht schwerwiegend, leicht, reversibel und gingen nicht mit einem Behandlungsabbruch einher. Zu einer starken Verminderung der Thrombozytenzahl auf < 50'000/mm3 (< 50,0 x 109/l) kam es bei 1,8% der Patienten unter Winrevair.
Teleangiektasie
Teleangiektasie-Ereignisse waren nicht schwerwiegend und nahmen im Lauf der Zeit nicht an Schwere zu. Bei allen Patienten unter Winrevair betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 47,1 Wochen. Die Behandlung wurde aufgrund von Teleangiektasie bei 1% der Patienten in der Winrevair-Gruppe vs. 0% der Patienten in der Placebogruppe abgebrochen. Die Teleangiektasie war nicht mit schwerwiegenden Blutungsepisoden assoziiert.
Erhöhter Blutdruck
Ereignisse mit erhöhtem Blutdruck (Hypertonie, diastolischer Blutdruck erhöht, Blutdruck erhöht) waren nicht schwerwiegend und es wurden keine schweren Ereignisse gemeldet. Bei Patienten, die Winrevair erhielten, war der mittlere systolische Blutdruck nach 24 Wochen um 2,2 mmHg und der diastolische Blutdruck um 4,9 mmHg gegenüber dem Ausgangswert angestiegen. Bei Patienten unter Placebo verringerte sich der mittlere systolische Blutdruck um 1,6 mmHg und der diastolische um 0,6 mmHg gegenüber dem Ausgangswert.
Daten zur langfristigen Sicherheit
Daten zur langfristigen Sicherheit liegen aus einer klinischen Phase-II-Studie vor (PULSAR), die eine 24-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Behandlungsphase und eine anschliessende 30-monatige, offene Verlängerungsphase umfasste (n = 104). Die meisten dieser Patienten nahmen im Anschluss an einer Langzeit-Folgestudie teil.
In PULSAR und der Langzeit-Folgestudie betrug die mittlere Dauer der Winrevair-Exposition 151 Wochen, mit einer maximalen Exposition von 218 Wochen. Das Sicherheitsprofil war generell mit dem in der pivotale Studie STELLAR beobachteten vergleichbar. Allerdings wurde in der doppelblinden, placebokontrollierten Behandlungsphase von PULSAR keine Teleangiektasie gemeldet. Über Teleangiektasie wurde erstmals in der offenen Verlängerungsphase berichtet, nämlich bei 27% der Patienten bei Studienabschluss, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 106 Wochen betrug.
Immunogenität
Die beobachtete Häufigkeit von Anti-Drug-Antikörpern hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Aufgrund von Unterschieden in den Testmethoden ist ein aussagekräftiger Vergleich der Häufigkeit von Anti-Drug-Antikörpern in der unten beschriebenen Studie mit der Häufigkeit von Anti-Drug-Antikörpern in anderen Studien nicht möglich, was auch für Studien mit Winrevair oder anderen Sotatercept Produkten gilt.
Während der 24-wöchigen Behandlungsphase der pivotale Studie (STELLAR) kam es bei 44/163 (27%) der mit Sotatercept behandelten Patienten zur Entwicklung von Antikörpern gegen Sotatercept. Dabei wurden 12 dieser 44 Patienten (27%) positiv auf neutralisierende Antikörper gegen Sotatercept getestet. Die Titer der gegen Sotatercept gerichteten Antikörper waren mit einem medianen Titer von 30 (Bereich < 20 bis 640) generell niedrig.
Während der Behandlungsdauer von 24 Wochen wurden keine klinischen Auswirkungen der gegen Sotatercept gerichteten Antikörper auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit oder Wirksamkeit von Sotatercept festgestellt.
Ältere Patienten
Abgesehen von Blutungsereignissen (eine zusammengefasste Gruppe von unerwünschten Ereignissen von klinischem Interesse) gab es zwischen den Untergruppen von Patienten < 65 bzw. ≥65 Jahren keine Unterschiede in der Sicherheit. Blutungsereignisse traten in der älteren Winrevair-Untergruppe häufiger auf; jedoch gab es zwischen den verschiedenen Altersuntergruppen kein nennenswertes Ungleichgewicht in Bezug auf bestimmte Blutungsereignisse.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.