Zusammensetzung

Wirkstoffe
Inavolisibum.
Hilfsstoffe
Cellulosum microcristallinum, Lactosum monohydricum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas.
1 Filmtablette zu 3 mg enthält max. 0,17mg Natrium.
1 Filmtablette zu 9 mg enthält max. 0,51mg Natrium.
Tablettenhülle:
Poly (alcohol vinylicus) partim hydrolysatum, Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 3350, Talcum, Ferrum oxydatum rubrum (E 172), Ferrum oxydatum flavum (E 172, nur in den Filmtabletten zu 9 mg).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Itovebi wird in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant angewendet zur Behandlung erwachsener Patientinnen mit PIK3CA-mutiertem, HR(Hormonrezeptor)-positivem, HER2(humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2)-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Progression während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Therapie.

Dosierung/Anwendung

Allgemein
Die Auswahl von Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs für die Behandlung mit Itovebi ist auf Basis des Vorhandenseins von einer oder mehreren PIK3CA-Mutationen unter Verwendung eines validierten Tests zu treffen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Der PIK3CA-Mutationsstatus sollte vor Beginn der Therapie mit Itovebi festgestellt werden.
Dosisempfehlung
Die empfohlene Dosis von Itovebi beträgt 9 mg oral einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten.
Itovebi sollte in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant angewendet werden. Die empfohlene Dosis von Palbociclib beträgt 125 mg oral einmal täglich über 21 aufeinander folgende Tage, gefolgt von 7 behandlungsfreien Tagen, sodass sich insgesamt ein Zyklus von 28 Tagen ergibt. Vollständige Informationen zur Dosierung sind der Fachinformation für Palbociclib und für Fulvestrant (500 mg) zu entnehmen.
Die Behandlung prä-/perimenopausaler Frauen mit Itovebi sollte auch einen Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon(LHRH)-Agonisten in Übereinstimmung mit der jeweiligen klinischen Praxis umfassen.
Dauer der Behandlung
Es wird empfohlen, Patientinnen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität mit Itovebi zu behandeln.
Ausgelassene oder verspätete Dosen
Den Patientinnen ist anzuraten, ihre Dosis jeden Tag etwa zur gleichen Zeit einzunehmen. Falls eine Dosis von Itovebi ausgelassen wird, kann diese bis zu 9 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt nachgeholt werden. Wenn mehr als 9 Stunden verstrichen sind, sollte die Dosis an dem betreffenden Tag ausgelassen werden. Am nächsten Tag ist Itovebi dann wieder zur üblichen Zeit einzunehmen. Wenn die Patientin nach der Einnahme der Itovebi-Dosis erbricht, sollte die Patientin an diesem Tag keine weitere Dosis einnehmen und am nächsten Tag zur gewohnten Zeit das übliche Einnahmeschema fortsetzen.
Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen/Interaktionen
Die Behandlung von unerwünschten Wirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion oder einen Abbruch der Behandlung mit Itovebi erforderlich machen. Die Behandlung mit Itovebi ist dauerhaft abzusetzen, wenn eine Patientin die Tagesdosis von 3 mg nicht verträgt (siehe Tabelle 1). In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisreduktionen bei unerwünschten Wirkungen angegeben.
Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosisreduktion bei unerwünschten Wirkungen

Hyperglykämie
Vor Beginn der Behandlung mit Itovebi sollten Messungen des Nüchternglukosewerts im Plasma (Nüchternzucker im Plasma, NPZ) und im Blut (Nüchternzucker im Blut, NBZ) und der HbA1c-Werte durchgeführt werden und die Plasma-/Blutglukosewerte sollten bei allen Patientinnen optimiert werden. Nach Beginn der Behandlung mit Itovebi sollten die Nüchternglukosewerte (NPZ oder NBZ) der Patientinnen nach dem empfohlenen Plan überprüft werden, gegebenenfalls von den Patientinnen selbst (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabelle 2: Dosisanpassung und Behandlung bei Hyperglykämie

Sonstige unerwünschte Wirkungen
Tabelle 3: Dosisanpassung und Behandlung anderer unerwünschter Wirkungen

Besondere Patientengruppen
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) sind nicht belegt.
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi wurden bei älteren Patienten im Alter von bis zu 79 Jahren untersucht. Von den 162 Patienten, die in der Studie INAVO120 mit Itovebi behandelt wurden, waren 14,8 % ≥65 Jahre alt und 3 % waren ≥75 Jahre alt.
Analysen der Sicherheit von Itovebi im Vergleich zwischen Patienten ≥65 Jahren und jüngeren Patienten lassen auf eine höhere Inzidenz von Anpassungen/Unterbrechungen der Dosierung von Itovebi schliessen (79,2 % vs. 68,1 %). Die Anzahl der Patienten ≥75 Jahre ist nicht ausreichend, um eine Aussage darüber zu treffen, ob es Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit gibt.
Bei Patientinnen ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Itovebi erforderlich. Einzelheiten zu den Daten bei älteren Patientinnen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SUEs) im Arm mit Itovebi + Palbociclib + Fulvestrant war bei Patienten über 65 Jahren höher als bei Patienten unter 65 Jahren (41,7 % vs. 21,0 %), ebenso wie die Rate toxisch bedingter Todesfälle (16,7 % vs. 1,4 %). Darüber hinaus wurden bei Patienten über 65 Jahren im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs), TEAEs, die zum Absetzen der Behandlung führten, und TEAEs, die zu einer Dosisanpassung/-unterbrechung führten, beobachtet.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik ist bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl 60 bis < 90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl 30 bis 59 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Itovebi 6 mg einmal täglich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind nicht belegt basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik. Einzelheiten zu den Daten über Nierenfunktionsstörungen siehe im Abschnitt «Pharmakokinetik». Es ist bekannt, dass Itovebi über die Nieren ausgeschieden wird, und das Risiko von unerwünschten Wirkungen kann bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis ≤1,5 × ULN oder AST > ULN und Gesamtbilirubin ≤ ULN) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi bei Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Einzelheiten zu den Daten über Leberfunktionsstörungen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Kontraindikationen

Itovebi ist bei Patientinnen mit bekannter Überempfindlichkeit auf Inavolisib oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hyperglykämie
Bei Patienten unter Behandlung mit Itovebi wurde über Fälle von Hyperglykämie berichtet. Die Fälle waren häufig zu beobachten, und es kann eine schwere Hyperglykämie auftreten.
Hyperglykämie wurde mit Antihyperglykämika behandelt (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
Vor Beginn der Behandlung mit Itovebi sollten Messungen der Nüchternglukosewerte (NPZ und NBZ) und HbA1c-Werte durchgeführt und die Nüchternglukosewerte bei allen Patientinnen optimiert werden. Die Patientinnen sind ausserdem anzuweisen, auf die Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (z.B. übermässiger Durst, häufigeres Wasserlassen, verschwommenes Sehen, Verwirrtheit, Atmungsschwierigkeiten oder gesteigerter Appetit mit Gewichtsabnahme) zu achten und sich bei Auftreten dieser Symptome sofort an eine medizinische Fachperson zu wenden. Vor und während der Behandlung sollte auf eine optimale Flüssigkeitszufuhr geachtet werden.
Nach Beginn der Behandlung mit Itovebi sollten die Nüchternglukosewerte in der ersten Woche (Tag 1 bis 7) einmal alle 3 Tage, danach in den nächsten 3 Wochen (Tag 8 bis 28) einmal wöchentlich sowie in den darauffolgenden 8 Wochen einmal alle 2 Wochen und danach alle 4 Wochen und nach klinischer Indikation überprüft werden, gegebenenfalls von den Patientinnen selbst. Der HbA1c sollte alle 3 Monate und nach klinischer Indikation gemäss den Anweisungen einer medizinischen Fachperson bestimmt werden.
Bei Patientinnen mit Hyperglykämie-Risikofaktoren, zum Beispiel unter anderem (Prä-)Diabetes, HbA1c ≥5,7 % bis < 6,5 %, BMI ≥30 kg/m2, Alter ≥45 Jahre, Schwangerschaftsdiabetes in der Anamnese und Diabetes mellitus in der Familienanamnese, sollten die Nüchternglukosewerte nach klinischer Indikation täglich überprüft werden, gegebenenfalls von den Patientinnen selbst. Je nach Bedarf ist eine Behandlung mit Antihyperglykämika einzuleiten oder anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). In der Studie INAVO120 wurde für Patienten mit Hyperglykämie- Risikofaktoren eine Metformin-Prophylaxe empfohlen.
Bei Patientinnen mit gut eingestelltem Typ 2 Diabetes mellitus in der Anamnese kann bei entsprechender klinischer Indikation eine intensivierte antihyperglykämische Behandlung und eine engmaschige Überwachung der Nüchternglukosewerte erforderlich sein. Die Sicherheit von Itovebi bei Patientinnen mit Typ 1 Diabetes mellitus oder Typ 2 Diabetes mellitus, welche eine andauernde systemische Therapie benötigen, einschliesslich Patientinnen mit Baseline HbA1c ≥7 % und Nüchternblutzucker > 140mg/dL NPZ ist nicht untersucht worden. Für Patientinnen mit einem Nüchternblutzucker von 126–140 mg/dl und einem HbA1c-Wert zwischen 6 und 7 % liegen nur begrenzte Evidenzdaten vor.
Tritt bei einer Patientin nach Beginn der Behandlung mit Itovebi eine Hyperglykämie auf, sollten die Nüchternglukosewerte, gemäss klinischer Indikation, genauer überwacht werden. Während der Behandlung mit Antihyperglykämika sind die Nüchternglukosewerte 8 Wochen lang mindestens einmal wöchentlich zu überprüfen, danach einmal alle 2 Wochen und soweit klinisch indiziert.
Bei Patientinnen mit Hyperglykämie-Risikofaktoren oder bei denen eine Hyperglykämie häufiger vorliegt als klinisch indiziert, sollte in Betracht gezogen werden, eine in der Behandlung von Hyperglykämie erfahrene medizinische Fachperson zu konsultieren und mit der Messung des Nüchternblutzuckers zu Hause zu beginnen.
Je nach Schwere der Hyperglykämie kann eine Unterbrechung der Anwendung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Itovebi wie in Tabelle 2 beschrieben erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Alle Patientinnen sollten angewiesen werden, Änderungen ihrer Lebensweise vorzunehmen (z.B. Ernährungsumstellung, Bewegungsprogramm).
Embryo-fötale Toxizität
Auf der Grundlage von tierexperimentellen Studien und der pharmakologischen Aktivität von Inavolisib ist davon auszugehen, dass die Anwendung von Itovebi bei schwangeren Frauen für den Fötus schädlich ist (siehe «Präklinische Daten: Reproduktionstoxizität»). Schwangere Frauen sind auf das potenzielle Risiko für den Fötus hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Itovebi und für 1 Woche nach der letzten Dosis von Itovebi eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Laktose
Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tagesdosis (Filmtabletten zu 9mg), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Stomatitis
Bei Patienten unter Behandlung mit Itovebi wurde häufig über Stomatitis berichtet. Je nach Schwere der Stomatitis kann die Dosierung von Itovebi unterbrochen, reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden wie in Tabelle 3 beschrieben.
Die Patientinnen sind anzuweisen, bei den ersten Anzeichen einer Stomatitis mit der Anwendung einer alkoholfreien, kortikosteroidhaltigen Mundspülung zu beginnen und alkohol- oder peroxidhaltige Mundspülungen zu vermeiden, da diese die Beschwerden verschlimmern können. Es sollten Ernährungsumstellungen (z.B. Vermeidung scharfer Speisen) in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
Diarrhö
Bei Patienten unter Behandlung mit Itovebi wurde über Diarrhö berichtet. Fälle wurden häufig beobachtet und schwere Diarrhö kann auftreten. Je nach Schwere der Diarrhö kann die Dosierung von Itovebi unterbrochen oder reduziert werden wie in Tabelle 3 beschrieben. Patientinnen sollten darüber informiert werden, dass sie mit der Einnahme einer Durchfallbehandlung beginnen, die orale Flüssigkeitszufuhr erhöhen und ihr medizinisches Fachpersonal benachrichtigen sollten, falls während der Einnahme von Itovebi Durchfall auftritt (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Bei Patienten unter Behandlung mit Itovebi wurde über Infektionen einschliesslich Covid-19, Harnwegsinfektionen und Lungenentzündung berichtet. Die Patientinnen sind auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen, und je nach Schwere kann die Dosierung von Itovebi unterbrochen oder reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 3).
Vorgängig mit CDK4/6i (adjuvant) behandelte Patienten
Aufgrund der geringen Stichprobengrösse liegen für Patienten, die vorgängig CDK4/6-Inhibitoren erhalten haben, keine schlüssigen Daten zur Wirksamkeit vor.

Interaktionen

Mit Itovebi wurden keine pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt.
Einfluss von Inavolisib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
CYP-Substrate
In vitro-Studien deuten auf eine geringe Wahrscheinlichkeit einer zeitabhängigen Hemmung und Induktion von CYP3A4 und auf kein Potential zur Hemmung oder Induktion der anderen getesteten CYP-Enzyme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6) in klinisch relevanten Konzentrationen hin. Physiologie-basierten pharmakokinetischen Modellen zufolge hat Inavolisib keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber einem sensitiven CYP3A4-Substrat, Midazolam.
Transporter
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Inavolisib in klinisch relevanten Konzentrationen offenbar nicht das Potential hat, einen der getesteten Transporter (P-Glykoprotein [P-gp], Brustkrebs-Resistenzprotein [BCRP], OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT1 oder OAT3) zu hemmen.
Einfluss von anderen Substanzen auf die Pharmakokinetik von Inavolisib
CYP-Inhibitoren/-Induktoren
Klinische Studienergebnisse zeigen, dass der Abbau von Inavolisib zu seinen vorherrschenden Metaboliten nicht von CYP-Enzymen vermittelt wird, was auf eine geringe Wahrscheinlichkeit einer Interaktion zwischen Inavolisib und CYP-Inhibitoren oder -Induktoren schliessen lässt.
Transporter
In vitro-Studien haben gezeigt, dass Inavolisib kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT2, MATE1 oder MATE2K, aber ein Substrat von P-gp und BCRP ist. Aufgrund des pharmakokinetischen Profils von Inavolisib ist jedoch nicht zu erwarten, dass zwischen Inhibitoren oder Induktoren von P-gp und/oder BCRP und Inavolisib klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen stattfinden.
Antazida
In klinischen Studien hatte die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Exposition.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollten angeraten werden, vor Beginn der Behandlung mit Itovebi ein Schwangerschaftstest durchzuführen.
Empfängnisverhütung bei Frauen und Verhütung bei Männern
Patientinnen sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Itovebi und 1 Woche lang nach der letzten Dosis von Itovebi eine zuverlässige, nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Inavolisib bei Schwangeren vor. Basierend auf Beobachtungen bei Tieren und dem Wirkungsmechanismus kann Inavolisib bei Verabreichung an Schwangere den Fötus schädigen. In tierexperimentelle Studien erwies sich Inavolisib reproduktionstoxisch (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Inavolisib als Monotherapie oder in Kombination mit Palbociclib wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen. Wenn eine Patientin während der Therapie schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden.
Die Anwendung von Itovebi während der Wehen und der Entbindung wurde nicht untersucht.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Inavolisib in die menschliche Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollten während der Behandlung mit Itovebi und eine Woche nach der letzten Dosis nicht stillen.
Fertilität
Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Itovebi auf die Fertilität zu bewerten. Tierexperimentellen Studien zufolge kann Inavolisib die Fertilität von weiblichen und männlichen Tieren beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Itovebi hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Itovebi basiert auf gepoolten Daten von 335 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die in der randomisierten Phase-III-Studie INAVO120 und in der nicht randomisierten Phase-I-Studie GO39374 Itovebi 9 mg einmal täglich als Mono- oder Kombinationstherapie erhielten.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (mit einer Häufigkeit von ≥20 %) waren Hyperglykämie (63,3 %), Diarrhö (57,6 %), Stomatitis (52,5 %), Übelkeit (44,2 %), Müdigkeit (42,4 %), Anämie (33,7 %), Thrombozytopenie (33,7 %), verminderter Appetit (29,9 %), Erbrechen (29 %), Ausschlag (27,2 %), Kopfschmerzen (26,9 %), Abdominalschmerzen (21,5 %) und Alopezie (20,3 %).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen Grad 3 oder 4 (mit einer Häufigkeit von ≥2 %) waren Hyperglykämie (15,8 %), Thrombozytopenie (9,3 %), Anämie (6,6 %), Stomatitis (4,2 %), erhöhte Alaninaminotransferase (3,9 %), Hypokaliämie (3,9 %), Müdigkeit (3,3 %), Diarrhö (3,3 %) und Gewichtsabnahme (2,7 %). Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die bei > 1 % der Patienten unter Behandlung mit Inavolisib plus Palbociclib plus Fulvestrant auftraten, zählten Harnwegsinfektionen (1,5 %).
Unabhängig vom kausalen Zusammenhang wurden unerwünschte Wirkungen Grad 5 im kombinierten Kollektiv bei 9 Patienten (2,7 %) berichtet. Diese umfassten akutes Koronarsyndrom, hypertrophe Kardiomyopathie, gastrointestinale Blutung, Tod, Covid-19, Peritonitis, Hirnblutung, Schlaganfall und Pleuraerguss. Keine der unerwünschten Wirkungen Grad 5 wurde bei mehr als 1 Patienten gemeldet.
Im selben kombinierten Kollektiv wurden bei 51 Patienten (15,2 %) Reduktionen der Itovebi-Dosis aufgrund von unerwünschten Wirkungen gemeldet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (mit einer Häufigkeit von ≥2 %), die zu einer Reduktion der Inavolisib Dosis führten, waren Hyperglykämie (5,4 %) und Stomatitis (3,9 %).
Bei 17 Patienten (5,1 %) kam es zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen. Die häufigste unerwünschte Wirkung (bei > 1 Patienten gemeldet), die zum Abbruch der Behandlung führte, war Hyperglykämie (0,6 %).
Liste unerwünschter Wirkungen
Die bei der Anwendung von Itovebi beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und den üblichen Häufigkeiten wie folgt geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden), siehe Tabelle 4:
Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Hyperglykämie
In der Studie INAVO120 wurde bei 59,9 % der Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, eine Hyperglykämie jeglichen Grades berichtet; Ereignisse Grad 2 oder Grad 3 wurde bei 38,3 % bzw. 5,6 % der Patienten berichtet, und es wurden keine Ereignisse Grad 4 berichtet (basierend auf CTCAE Version 5.0). Bei den Patienten, bei denen eine Hyperglykämie auftrat, war die Rate neuer Hyperglykämie-Ereignisse in den ersten beiden Behandlungsmonaten am höchsten (Bereich: 1 bis 32 Monate), mit einer medianen Zeit bis zum ersten Auftreten von 7 Tagen (Bereich: 2 bis 955 Tage).
Bei den Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, wurden 43,8 % mit Antihyperglykämika behandelt, einschliesslich Metformin als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit anderen Antihyperglykämika (d.h. Insulin, DPP-4-Inhibitoren und Sulfonylharnstoffen), SGLT2-Inhibitoren, Thiazolidindionen und DPP-4-Inhibitoren. Bei Patienten mit Nüchternglukosewerten > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) mit einer Verbesserung des Nüchternglukosewertes um mindestens eine Stufe (siehe Tabelle 2) (n = 52) betrug die mediane Zeit bis zur Verbesserung ab dem ersten Ereignis 8 Tage (Bereich: 2 bis 43 Tage).
Bei 27,8 % der Patienten führte eine Hyperglykämie zur Unterbrechung, bei 2,5 % der Patienten zu einer Reduzierung der Dosis und bei 1,2 % der Patienten zur Beendigung der Anwendung von Itovebi.
Stomatitis und orale Mukositis
Bei 51,2 % Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, wurde über Stomatitis berichtet, wobei bei 32,1 % der Patienten über Ereignisse Grad 1, bei 13,6 % der Patienten über Ereignisse Grad 2 und bei 5,6 % der Patienten über Ereignisse Grad 3 berichtet wurden. Es wurden keine Stomatitis-Ereignisse Grad 4 berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 13 Tage (Bereich: 1 bis 610 Tage).
Bei 9,9 % der Patienten führte Stomatitis zur Unterbrechung, bei 3,7 % der Patienten zu einer Reduzierung der Dosis und bei 0,6 % der Patienten zur Beendigung der Anwendung von Itovebi.
Von den Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, verwendeten 24,1 % eine Mundspülung mit Dexamethason zur Behandlung von Stomatitis.
In der Studie INAVO120 wurde Kortikosteroid-Mundspülung zur Stomatitis-Prophylaxe empfohlen. Von den Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, verwendeten 19,1 % eine Dexamethason- und 1,2 % eine Triamcinolon-haltige Prophylaxe.
Diarrhö
Bei 48,1 % der Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, wurde über Diarrhö berichtet, wobei bei 27,8 % der Patienten über Ereignisse Grad 1, bei 16,7 % der Patienten über Ereignisse Grad 2 und bei 3,7 % der Patienten über Ereignisse Grad 3 berichtet wurde. Es wurden keine Diarrhö-Ereignisse Grad 4 berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 15 Tage (Bereich: 2 bis 602 Tage).
Bei 6,8 % der Patienten führte Diarrhö zur Unterbrechung und bei 1,2 % der Patienten zu einer Reduzierung der Dosis von Itovebi; bei keinem Patienten führte Diarrhö zur Beendigung der Anwendung von Itovebi.
Bei 28,4 % der Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, wurden Antidiarrhoika (z.B. Loperamid) zur Behandlung der Beschwerden eingesetzt.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Nicht zutreffend.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Itovebi in klinischen Studien vor. In klinischen Studien wurde Itovebi in Dosen von bis zu 12 mg einmal täglich angewendet.
Die höchste, in der Studie INAVO120 angewendete Dosis betrug 18 mg bei einem Patienten. Der Fall einer versehentlichen Überdosierung war innerhalb eines Tages reversibel und erforderte weder eine Behandlung noch eine Anpassung der Dosis der Studienmedikamente.
Behandlung
Patientinnen mit einer Überdosierung sind engmaschig zu überwachen und unterstützend zu behandeln. Es gibt kein bekanntes Antidot gegen Itovebi.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
Noch nicht zugewiesen.
Wirkungsmechanismus
Inavolisib ist ein Inhibitor der Alpha-Isoform der katalytischen Untereinheit der Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-3-Kinase (PI3K) (p110α; codiert durch das PIK3CA-Gen). Darüber hinaus begünstigt Inavolisib den Abbau von mutiertem p110α (Mutations-Degrader). Der PI3K-Signalweg ist bei HR-positivem Brustkrebs häufig dysreguliert, oft aufgrund von aktivierenden PIK3CA-Mutationen. Mit seinem dualen Wirkungsmechanismus hemmt Inavolisib die Aktivität nachgeordneter PI3K-Signalweg Zielproteine, einschliesslich AKT, was bei PIK3CA-mutierten Brustkrebszelllinien zu einer verringerten Zellproliferation und zur Induktion von Apoptose führt. Bei PIK3CA-mutierten Brustkrebs-Xenograft-Modellen reduzierte Inavolisib das Tumorwachstum, was in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor (Palbociclib) und einer endokrinen Therapie stärker ausgeprägt war.
Klinische Wirksamkeit
Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
INAVO120
Die Wirksamkeit von Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie bei erwachsenen Patienten mit PIK3CA-mutiertem, HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs untersucht, deren Erkrankung während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Therapie fortgeschritten war und die vorgängig noch keine systemische Therapie wegen einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung erhalten hatten. Die Studie schloss Patienten mit Nüchternblutzucker ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) und HbA1c ≥6,0 % (≥42 mmol/mol) und Patienten unter Kortikosteroid-Langzeittherapie mit ≥10 mg Prednison pro Tag oder einer äquivalenten Dosis anderer entzündungshemmender Kortikosteroide oder Immunsuppressiva gegen eine chronische Erkrankung aus. Darüber hinaus waren Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder Typ 2 Diabetes mellitus, die zu Beginn der Studienbehandlung eine anhaltende systemische Therapie benötigten, auch von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
Patienten mit HIV und Patienten mit symptomatischer aktiver Lungenerkrankung einschliesslich Pneumonitis sowie Patienten mit leptomeningealer Erkrankung oder karzinomatöser Meningitis in der Vorgeschichte waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
Der PIK3CA-Mutationsstatus wurde prospektiv durch Testen von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus dem Plasma anhand eines Next-Generation-Sequencing(NGS)-Assays in einem Zentrallabor oder in Laboren vor Ort mithilfe verschiedener validierter Assays auf Grundlage der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder von NGS in Tumorgewebe oder Plasma bestimmt. 92,6 % der Patienten wurden über ctDNA-Tests eingeschlossen (davon wurden 94,4 % mit zentralen ctDNA-Tests und 5,6 % mit lokalen ctDNA-Tests getestet). Die zentralen ctDNA-Tests erfolgten bei allen Patienten mit FoundationOne®Liquid CDx (Foundation Medicine) mit Ausnahme des chinesischen Patientenkollektivs. 7,4 % der Patienten wurden über lokale Gewebetests eingeschlossen.
Es kamen 62 kurze Variantenveränderungen in 13 Codons von PIK3CA mit präklinischem und/oder klinischem Nachweis ihres onkogenen Potenzials und/oder ihres prädiktiven Ansprechwerts für die Aufnahme in INAVO120 infrage, darunter H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q, M1043I/T/V.
Insgesamt 325 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Itovebi 9 mg (n = 161) oder Placebo (n = 164) oral einmal täglich in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität. Darüber hinaus erhielten prä-/perimenopausale Frauen und Männer während der gesamten Therapie einen LHRH-Agonisten. Die Randomisierung wurde nach Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (ja oder nein), endokriner Resistenz (primär oder sekundär) und geografischer Region (Nordamerika/Westeuropa, Asien, andere) stratifiziert.
Die demografischen und krankheitsbezogenen Daten zur Baseline waren wie folgt: medianes Alter von 54 Jahre (Bereich: 27 bis 79 Jahre); 98,2 % weiblich, davon 38,2 % prä-/perimenopausal; 58,8 % Weisse, 38,2 % Asiaten, 2,5 % unbekannt, 0,6% Schwarze oder Afroamerikaner; 6,2 % Patienten hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft; und Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Leistungsstatus von 0 (63,4 %) oder 1 (36,3 %); sekundäre endokrine Resistenz 64,3 %. Tamoxifen (56,9 %) und Aromatasehemmer (50,2 %) waren die am häufigsten verwendeten adjuvanten endokrinen Therapien; 82,8 % der Patienten hatten vorgängig eine Chemotherapie erhalten. Drei Patienten (0,9 %) hatten vorgängig eine Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor erhalten. 0,9 % der Patienten hatten bei Studieneintritt einen lokal fortgeschrittenen Brustkrebs. Die demografischen und krankheitsbezogenen Daten zur Baseline waren ausgewogen und zwischen den Studienarmen vergleichbar.
Der primäre Indikator für die Wirksamkeit war das vom Prüfarzt (INV) bewertete progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1. Zu den sekundären Indikatoren der Wirksamkeit gehörten das Gesamtüberleben (OS), als wichtigster sekundärer Endpunkt.
Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5, Abbildung 1 und Abbildung 2 zusammengefasst.
Aufgrund der begrenzten Stichprobengrösse konnte die Wirksamkeit bei Patienten, die vorgängig einen CDK4/6-Inhibitor erhalten hatten, nicht gezeigt werden.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in der Studie INAVO120 (Daten-Cutoff 29 September 2023)

Die Daten zum Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) sind noch nicht reif. Beim CCOD zum 29. September 2023 betrug die Anzahl der Ereignisse wie folgt:
·42 OS-Ereignisse im Behandlungsarm.
·55 OS-Ereignisse im Kontrollarm.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Inavolisib wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem PIK3CA-mutiertem soliden Tumor, einschliesslich Brustkrebs, im Rahmen eines oralen Dosierungsschemas von 6 mg bis 12 mg täglich und bei gesunden Probanden nach Gabe einer Einzeldosis von 9 mg untersucht.
Inavolisib zeigte bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs eine dosisproportionale Pharmakokinetik in einem Dosisbereich von 6 bis 12 mg.
Die Dosis-Wirkung-Korrelation in Bezug auf die Wirksamkeit von Inavolisib wurde nicht beobachtet. Es wurden Dosis-Wirkungsbeziehungen für Hyperglykämie (CTCAE-Grad ≥2) bei Dosen von 3 mg bis 12 mg (das 0,3- bis 1,3-Fache der empfohlenen Dosis) und für Anämie (CTCAE-Grad ≥2) bei der empfohlenen Dosis von 9 mg beobachtet.
Absorption
Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) wurde im Median nach 3 Stunden (Bereich: 0,5 bis 4 Stunden) im Steady-State nach einmal täglicher Dosierung von 9 mg Inavolisib unter nüchternen Bedingungen erreicht.
Bei Einnahme von 9 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel der Akkumulationsrate 2,04.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Inavolisib betrug 76 %.
Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen von Nahrung auf die Inavolisib-Exposition festgestellt. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (geometric mean ratio, GMR) (90 %-KI) für die AUC0-24 nach einer Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand betrug 0,895 (0,737 – 1,09) nach einer Einzeldosis und 0,876 (0,701 – 1,09) im Steady-State. Die GMR (90 %-KI) für Cmax nach einer Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand betrug 0,925 (0,748 – 1,14) nach einer Einzeldosis und 0,910 (0,712 – 1,16) im Steady-State.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Inavolisib reichte von 27 % bis 75 % (Maus, 75 %; Ratte, 40 %; Kaninchen, 47 %; Hund, 31 %; Affe, 27 %; und Mensch, 37 %) und schien in dem getesteten Konzentrationsbereich (0,1-10 μM) nicht konzentrationsabhängig zu sein. Beim Menschen beträgt das geschätzte Verteilungsvolumen im Steady-State nach oraler Gabe 155 l und das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt ungefähr 0,794.
Metabolismus
In vitro wurde bei Inkubationen mit Lebermikrosomen von Ratte, Hund und Mensch ein minimaler Metabolismus von Inavolisib festgestellt.
Nach Einnahme einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 9 mg Inavolisib durch gesunde Probanden war die Muttersubstanz die primäre Wirkstoffverbindung im Plasma und Urin. Die Metaboliten in den Ausscheidungen machten insgesamt 42 % der Dosis aus (35 % im Fäzes und 7 % im Urin). Der hauptsächliche Stoffwechselweg war die Hydrolyse.
Elimination
Nach Einnahme einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 9 mg Inavolisib durch gesunde Probanden wurden 48,5 % der eingenommenen Dosis im Urin (40,4 % unverändert) und 48 % im Fäzes (10,8 % unverändert) wiedergefunden.
In klinischen Studien betrug der geometrische Mittelwert der einzelnen Schätzung der Eliminationshalbwertszeit von Inavolisib nach einer Einzeldosis von 9 mg 16,4 Stunden. Die geschätzte Gesamtclearance von Inavolisib beträgt 8,83 l/h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pädiatrische Population
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Inavolisib bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren und solchen unter 65 Jahren wurden basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse keine Unterschiede bezüglich der Inavolisib-Pharmakokinetik festgestellt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Populationspharmakokinetische Analysen deuteten darauf hin, dass eine leichte Nierenfunktionsstörung keine signifikante Kovariate bei einer Itovebi Exposition darstellt. Die Pharmakokinetik von Inavolisib war bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl 60 bis < 90 ml/min) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Die Pharmakokinetik von Inavolisib wurde bei Probanden mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (N = 7), entsprechend einer CrCL zwischen 30 und 59 ml/min, sowie bei 7 Kontrollprobanden mit normaler Nierenfunktion untersucht. Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis von 9 mg Inavolisib waren AUC und Cmax von Inavolisib in Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz um 64% respektive um 11% erhöht im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden.
Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Itovebi sind nicht belegt.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Populationspharmakokinetische Analysen deuteten darauf hin, dass eine leichte Leberfunktionsstörung keine signifikante Kovariate bei Itovebi Exposition darstellt. Die Pharmakokinetik von Inavolisib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis ≤1,5 × ULN oder AST > ULN und Gesamtbilirubin ≤ ULN) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Auswirkungen einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Itovebi wurden nicht untersucht.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Zu den unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien nicht beobachtet wurden, aber bei Tieren bei ähnlichen Expositionsniveaus wie in der klinischen Anwendung auftraten und möglicherweise für die klinische Anwendung relevant waren, gehörten Entzündung bei Hunden und Degeneration der Augenlinse bei Ratten. Die Entzündung steht im Einklang mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen der PI3K-Hemmung, war im Allgemeinen dosisabhängig und reversibel und wurde als klinisch überwachbar und/oder beherrschbar angesehen. Die bei einigen Ratten beobachtete Degeneration der Linsenfasern (beim ≥3,6-Fachen der AUC-Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg) wurde als irreversibel erachtet.
Genotoxizität
Inavolisib war im bakteriellen Mutagenese-Test nicht mutagen.
Inavolisib zeigte Klastogenität in vitro; in der Mikrokern- und Komet-Studie an Ratten gab es jedoch bei Dosen bis zur maximal verträglichen Höhe (MTD), die dem 16,1-Fachen der Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg entspricht, keine Hinweise auf eine durch Inavolisib induzierte in vivo-Genotoxizität (Klastogenität, Aneugenität oder DNA-Schäden).
Kanzerogenität
Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität mit Inavolisib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien mit Inavolisib durchgeführt.
Bei männlichen Ratten wurden eine dosisabhängige Atrophie der Prostata und der Glandula seminalis sowie verringerte Organgewichte ohne mikroskopisches Korrelat in den Nebenhoden und Hoden beobachtet (beim ≥0,4-Fachen der AUC-Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg). In der 1-monatigen Toxizitätsstudie bei Hunden wurden fokale Eindickungen des Inhalts der Hodenkanälchen und vielkernige Spermatiden in den Hoden sowie Epitheldegeneration/-nekrose in den Nebenhoden beobachtet (beim ≥2-Fachen der AUC-Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg). In der 3-monatigen Toxizitätsstudie bei Hunden bei ähnlichen Expositionen gab es jedoch keine mit Inavolisib in Zusammenhang stehenden mikroskopischen Befunde in den Hoden oder Nebenhoden oder Auswirkungen auf die Konzentration, Motilität oder Morphologie der Spermien.
Bei weiblichen Ratten wurden in der 4-wöchigen Toxizitätsstudie eine minimale bis leichte und reversible Atrophie des Uterus und der Vagina sowie eine Verkleinerung der Ovarialfollikel beobachtet (beim ≥1,1-Fachen der Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg). Die Befunde aus der 3-monatigen Toxizitätsstudie bei Ratten lassen auf eine Unterbrechung/Veränderung des Östruszyklus schliessen (beim ≥1,5-Fachen der Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg). Potenzielle Auswirkungen auf den weiblichen Reproduktionszyklus sind in einem klinischen Setting voraussichtlich reversibel.
In einer Studie an Sprague-Dawley-Ratten wurden dosisabhängige Auswirkungen von Inavolisib auf die embryo-fötale Entwicklung (beim ≥0,8-Fachen der Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg) festgestellt, zum Beispiel eine Abnahme des fötalen Körpergewichts und des Plazentagewichts, Postimplantationsverluste, eine geringere fötale Lebensfähigkeit und Teratogenität (externe, viszerale und skelettbezogene fötale Fehlbildungen). Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) betrug das 0,24-Fache der Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30 °C lagern.
Entsorgung
Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

69792 (Swissmedic).

Packungen

Itovebi 3 mg Filmtabletten: 28 (4 Blister à 7 Filmtabletten) [A]
Itovebi 9 mg Filmtabletten: 28 (4 Blister à 7 Filmtabletten) [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Oktober 2024.