Pharmakokinetik

Absorption
Die höchste Konzentration von Belantamab mafodotin-ADC wurde bei Infusionsende oder kurz danach gemessen, während die Konzentration von cys-mcMMAF etwa 24 Stunden nach der Infusion den Höchstwert erreichte.
In den Tabellen 7 und 8 werden die pharmakokinetischen Parameter von Belantamab mafodotin für 2,5-mg/kg-Dosen an Tag 1 von Zyklus 1 am Ende des ersten 3- bzw. 4-wöchigen Intervalls beschrieben.
Tabelle 7. Pharmakokinetik von Belantamab mafodotin am Ende des ersten 3-wöchigen Intervallsa

ADC = Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (antibody drug conjugate); AUC = Fläche unter der Kurve (area under the curve); Cavg21 = durchschnittliche Konzentration von Belantamab mafodotin über 21 Tage; Cmax = Höchstkonzentration im Plasma; Ctau = Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls.
a Präsentierte Daten sind geometrische Mittelwerte (%VK) auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Modellen.
b AUC für ADC entspricht AUC(0-21Tage), und AUC(0-7Tage) für cys-mcMMAF.
Tabelle 8. Pharmakokinetik von Belantamab mafodotin am Ende des ersten 4-wöchigen Intervallsa

ADC = Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (antibody drug conjugate); AUC = Fläche unter der Kurve (area under the curve); Cavg28 = durchschnittliche Konzentration von Belantamab mafodotin über 28 Tage; Cmax = Höchstkonzentration im Plasma; Ctau = Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls.
a Präsentierte Daten sind geometrische Mittelwerte (%VK) auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Modellen.
b AUC für ADC entspricht AUC(0-28Tage), und AUC(0-7Tage) für cys-mcMMAF.
In klinischen Studien mit einem 3-wöchentlichen Dosierungsschema wurde eine minimale bis moderate Akkumulation von Belantamab mafodotin (ADC) beobachtet.
Distribution
In vitro zeigte cys-mcMMAF im menschlichen Plasma eine konzentrationsabhängige geringe Proteinbindung (70% ungebunden bei einer Konzentration von 5 ng/ml).
Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse belief sich der geometrische Mittelwert (geometrischer %VK) für das Distributionsvolumen von Belantamab mafodotin im Steady State auf 10,8 l (22%).
Metabolismus
Die Komponente des monoklonalen Antikörpers in Belantamab mafodotin dürfte durch ubiquitäre proteolytische Enzyme zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut werden. Cys-mcMMAF wies in Inkubationsstudien mit der humanen hepatischen S9-Fraktion eine eingeschränkte metabolische Clearance auf.
Elimination
Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse betrug der geometrische Mittelwert (geometrischer %VK) der initialen systemischen CL von Belantamab mafodotin (ADC) 0,901 l/Tag (40%), und die Eliminationshalbwertszeit belief sich auf 13 Tage (26%). Nach der Behandlung lag die CL im Steady State bei 0,605 l/Tag (43%) bzw. etwa 33% unter der initialen systemischen CL mit einer Eliminationshalbwertszeit von 17 Tagen (31%).
Die Fraktion von im Urin ausgeschiedenem cys-mcMMAF war nach der Dosis in Zyklus 1 unerheblich (etwa 18% der Dosis), und es gab keine Hinweise auf andere MMAF-bezogene Metaboliten.
Linearität/Nicht Linearität
Belantamab mafodotin weist über den empfohlenen Dosisbereich eine dosisproportionale Pharmakokinetik mit einer im Zeitverlauf abnehmenden Clearance auf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. In populationspharmakokinetischen Analysen, die Patienten mit normaler Leberfunktion sowie mit leicht (Gesamtbilirubin grösser als ULN bis ≤1,5 × ULN und AST beliebig oder Gesamtbilirubin ≤ULN mit AST >ULN) oder mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin grösser als 1,5 x ULN bis ≤3 × ULN und AST beliebig) einbezog, war die Leberfunktion (gemäss Klassifizierung der Organ Dysfunction Working Group des National Cancer Institute) keine signifikante Kovariate.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion (eGFR: 15 bis 29 ml/min) war die Cmax von Belantamab mafodotin um 23% und die AUC(0-tau) um 16% vermindert im Vergleich zu Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter (eGFR ≥60 ml/min) Nierenfunktion. Die Cmax und AUC(0-168 h) von cys-mcMMAF war im Vergleich zu Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion um 56% bzw. 44% reduziert. In populationspharmakokinetischen Analysen, in die Patienten mit normaler oder mit leicht, mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion oder Nierenversagen einbezogen wurden, stellte die Nierenfunktion (eGFR: 12 bis 150 ml/min) keine signifikante Kovariate dar.
Angesichts seiner Molekülgrösse ist nicht davon auszugehen, dass Belantamab mafodotin mittels Dialyse entfernt wird. Während freies cys-mcMMAF durch Dialyse entfernt werden kann, ist die systemische Exposition gegenüber cys-mcMMAF sehr gering und wurde auf Grundlage einer Dosis-Wirkungs-Analyse nicht mit Wirksamkeits- oder Sicherheitsendpunkten in Verbindung gebracht.
Ältere Patienten
In populationspharmakokinetischen Analysen mit Patienten im Alter von 32 bis 89 Jahren erwies sich das Alter nicht als signifikante Kovariable.
Kinder und Jugendliche
Zu Kindern und Jugendlichen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Körpergewicht
Das Körpergewicht (37 bis 170 kg) hat sich in populationspharmakokinetischen Analysen als signifikante Kovariate herausgestellt, doch besass dieser Effekt angesichts des gewichtsproportionalen Dosierungsschemas keine klinische Relevanz.