Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
In tierexperimentellen Studien an Ratten und Affen waren bei einer Exposition vom ≥1,1-Fachen der klinischen Dosis von 2,5 mg/kg die wichtigsten (und direkt mit Belantamab mafodotin zusammenhängenden) unerwünschten Wirkungen die folgenden: erhöhte Leberenzyme, in einigen Fällen assoziiert mit hepatozellulärer Nekrose (bei ≥10 mg/kg in Ratten und bei ≥3 mg/kg im Affen), sowie erhöhte Alveolar-Makrophagen in Zusammenhang mit eosinophilen Ablagerungen in der Lunge bei ≥3 mg/kg (nur bei der Ratte). Die meisten Befunde bei Tieren wiesen einen Zusammenhang mit dem zytotoxischen Arzneimittel-Konjugat auf, die in Hoden und Lunge beobachteten histopathologischen Veränderungen waren bei Ratten nicht reversibel.
In der Ratte und im Kaninchen wurden Einzelzellnekrosen im Hornhautepithel und/oder erhöhte Mitoseraten der Hornhautepithelzellen beobachtet. Bei Kaninchen wurde eine Entzündung des Hornhautstromas beobachtet, die mit einer oberflächlichen Trübung und Vaskularisierung einherging. Belantamab mafodotin gelangt im gesamten Körper durch einen Mechanismus in die Zellen, der nicht mit der zellmembranären BCMA-Rezeptorexpression im Zusammenhang steht.
Kanzerogenität/Mutagenität
In einem In-vitro-Screeningtest mit humanen Lymphozyten erwies sich Belantamab mafodotin als genotoxisch. Dies steht im Einklang mit der pharmakologischen Wirkung der cys-mcMMAF-vermittelten Hemmung der Mikrotubuli, die eine Aneuploidie verursacht.
Es wurden keine Studien zur vollständigen Abklärung der Genotoxizität und keine Studien zur Karzinogenität von Belantamab mafodotin durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Tierstudien zur Beurteilung der möglichen Wirkungen von Belantamab mafodotin auf Reproduktion oder Entwicklung durchgeführt. Der Wirkmechanismus führt zur Zerstörung sich schnell teilender Zellen und dürfte sich daher auch auf die Entwicklung des Embryos auswirken, dessen Zellen sich ebenfalls schnell teilen. Zudem besteht ein potenzielles Risiko erblicher Veränderungen durch Aneuploidie bei weiblichen Keimzellen.
Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane wurden bei Tieren in Dosen von ≥10 mg/kg beobachtet, was etwa der 4-fachen Exposition nach einer klinischen Dosis entspricht. In den Ovarien von Ratten wurden nach 3 im Abstand von je einer Woche verabreichten Dosen luteinisierte anovulatorische Follikel beobachtet. Unerwünschte Befunde bei männlichen Fortpflanzungsorganen von Ratten, die nach wiederholten Dosisgaben fortschritten, umfassten eine deutliche Degeneration/Atrophie der Hodenkanälchen, die sich im Allgemeinen nach Absetzen der Dosen nicht zurückbildete.