Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
S01LA05
Afqlir ist ein Biosimilar.
Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus Teilen der extrazellulären Domänen des humanen VEGF Rezeptors 1 und 2 und dem Fc-Fragment des humanen IgG1 besteht.
Aflibercept wird durch rekombinante DNA Technologie in chinesischen Hamster Ovar-K1-Zellen (CHO) produziert.
Wirkungsmechanismus
Aflibercept bindet alle Isoformen von vaskulärem endothelialem Growth Faktor (VEGF-A und PlGF) mit höherer Affinität als ihre natürlichen Rezeptoren. Es verhindert dadurch die Bindung und Aktivierung der VEGF-Rezeptoren.
Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und plazentaler Wachstumsfaktor (PlGF) sind Mitglieder der VEGF Familie. VEGF wirkt über zwei Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, welche auf der Oberfläche von Endothelzellen vorkommen. PlGF bindet nur an VEGFR-1, der auch auf der Oberfläche von Leukozyten vorkommt. Die übermässige Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann in einer pathologischen Neovaskularisation und einer erhöhten Durchlässigkeit der Gefässe resultieren. PlGF kann in diesen Prozessen mit VEGF-A synergistisch wirken und ist verantwortlich für die Förderung der Leukozyteninfiltration und Gefässentzündung. Verschiedene Augenerkrankungen, inklusive die feuchte AMD, gehen mit einer pathologischen Neovaskularisation und einem Flüssigkeitsaustritt aus den Gefässen einher, wodurch eine Verdickung und Ödeme der Retina resultieren können. Dies trägt vermutlich zum Verlust der Sehfähigkeit bei.
In Tierstudien konnte Aflibercept pathologische Neovaskularisationen und damit verbundene Gefässdurchlässigkeit in verschiedenen Modellen von Augenerkrankungen verhindern. Zum Beispiel verhinderte die intravitreale Anwendung von Aflibercept bei Affen die Entwicklung einer signifikanten choroidalen Neovaskularisation (CNV) nach Laserverletzung und machte Gefässdurchlässigkeiten von bestehenden CNV Läsionen rückgängig.
Exsudative (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (wAMD)
Die feuchte AMD wird durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) charakterisiert. Der Austritt von Blut und Flüssigkeit durch CNV kann retinale Ödeme und/oder sub-/intra-retinale Blutungen bewirken, was den Verlust der Sehschärfe zur Folge hat.
Bei Patienten, welche mit Aflibercept behandelt wurden, nahmen die zentrale Netzhautdicke und die mittlere Grösse der CNV-Läsionen bald nach Behandlungsbeginn ab. Diese Abnahme war bis zu einer Behandlungsdauer von 2 Jahren weitgehend stabil.
Die maximale Plasmakonzentration von freiem Aflibercept liegt ungefähr 50- bis 500-mal niedriger als die Aflibercept Konzentration, die nötig ist, um die biologische Aktivität von systemischem VEGF in Tiermodellen um 50% zu hemmen. In diesen Tiermodellen wurden Änderungen des Blutdrucks bei einem Plasmaspiegel von 10 µg/ml zirkulierendem freien Aflibercept beobachtet. Nachdem die Plasmaspiegel wieder unter 1 µg/ml abfielen, gingen die Blutdruckwerte wieder auf den Ausgangswert zurück. Es wird geschätzt, dass bei Patienten nach intravitrealer Anwendung von 2 mg die mittlere maximale Plasmakonzentration von freiem Aflibercept mehr als 100-fach tiefer ist als die Konzentration von Aflibercept, die nötig ist, um systemischen VEGF halb-maximal zu binden. Daher sind systemische pharmakodynamische Wirkungen, wie Veränderungen des Blutdrucks, unwahrscheinlich.
Makulaödem infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO)
Bei einem CRVO tritt eine retinale Ischämie ein, welche die Freisetzung von VEGF signalisiert, welches wiederum die Tight Junctions (Zona occludens) destabilisiert und die Proliferation von Endothelzellen fördert. Die Hochregulierung des VEGF geht mit dem Abbau der Blut-Retina-Schranke einher. Diese erhöhte Durchlässigkeit der Gefässe wiederum führt zu Ödemen der Retina, Stimulierung des endothelialen Zellwachstums und einer Neovaskularisation.
Bei Patienten, welche mit Aflibercept behandelt wurden (eine Injektion monatlich während sechs Monaten), kam es zu einer schnellen Verbesserung der zentralen retinalen Schichtdicke (CRT, bewertet mit OCT). Die Verbesserungen der mittleren CRT wurden bis Woche 24 beibehalten.
Die retinale Schichtdicke mit OCT in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert war sowohl in der COPERNICUS als auch der GALILEO Studie ein sekundärer Endpunkt für die Wirksamkeit. In beiden Studien war die mittlere Veränderung der retinalen Schichtdicke zwischen dem Ausgangswert und Woche 24 statistisch signifikant zu Gunsten von Aflibercept, nämlich -145 µm in der Kontrollgruppe und -457 µm in der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe (COPERNICUS) und -169 µm in der Kontrollgruppe und -449 µm in der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe (GALILEO).
Makulaödem infolge eines retinalen Venenastverschlusses (BRVO)
Patienten, welche mit Aflibercept behandelt wurden (eine Injektion monatlich während sechs Monaten), zeigten ein übereinstimmendes, rasch einsetzendes und stabiles morphologisches Ansprechen (zentrale retinale Schichtdicke, CRT, bewertet mit OCT).
Die mittels OCT gemessene Retinadicke in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert war ein sekundärer Endpunkt für die Wirksamkeit in der VIBRANT-Studie.
In der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe kam es in Woche 24 zu einer statistisch signifikanten Verbesserung im Vergleich zur Kontrollgruppe (-280 µm gegenüber -128 µm). In Woche 24 wurde das Dosierungsintervall auf alle zwei Monate erweitert. Die Abnahme der CRT im Vergleich zum Ausgangswert blieb bis Woche 52 aufrechterhalten (nämlich -284 µm gegenüber -249 µm, zugunsten von Aflibercept).
Diabetisches Makulaödem (DME)
Das diabetische Makulaödem zeichnet sich durch eine erhöhte Gefässpermeabilität und Schädigung der Netzhautkapillaren aus, die zu einem Verlust der Sehschärfe führen können.
Bei Patienten, die mit Aflibercept behandelt wurden, zeigte sich kurz nach Therapieeinleitung morphologisch ein rasches und robustes Ansprechen (zentrale Retinadicke [CRT]), gemessen mittels OCT (optische Kohärenztomographie).
Die retinale Schichtdicke mit OCT in Woche 52 war in beiden Phase III Studien ein sekundärer Endpunkt für die Wirksamkeit. In beiden Studien war die mittlere Veränderung der retinalen Schichtdicke zwischen dem Ausgangswert und Woche 52 statistisch signifikant zu Gunsten von Aflibercept, nämlich -66,2 µm in der Laserkontrollgruppe und -195,0 µm bzw. -192,4 µm in der mit Eylea 2Q4 bzw. 2Q8 behandelten Gruppe (VIVIDDME) und -73,3 µm in der Laserkontrollgruppe und -185,9 µm bzw. -183,1 µm in der mit Aflibercept 2Q4 bzw. 2Q8 behandelten Gruppe (VISTADME). Diese Ergebnisse konnten bis Woche 100 beibehalten werden, nämlich -85,7 µm in der Laserkontrollgruppe und -211,8 µm bzw. -195.8 µm in der mit Aflibercept 2Q4 bzw. 2Q8 behandelten Gruppe (VIVIDDME) und -83,9 µm in der Laserkontrollgruppe und -191,4 µm bzw. -191,1 µm in der mit Aflibercept 2Q4 bzw. 2Q8 behandelten Gruppe (VISTADME).
CNV infolge einer pathologischen Myopie (mCNV)
Die CNV infolge einer pathologischen Myopie (mCNV) stellt eine häufige Ursache für den Verlust des Sehvermögens bei Erwachsenen mit pathologischer Myopie dar. Bei pathologischer Myopie sind die Augen – oftmals übermässig stark – elongiert und weisen pathologische Gewebeveränderungen auf, wie Verdünnung und Defekte des retinalen Pigmentepithels, «Lacksprünge» (Lacquer Cracks) und Risse in der Bruch'schen Membran, choroidale Neovaskularisation, subretinale Blutung und choroidale Atrophie. Infolge von Rissen in der Bruch'schen Membran entwickelt sich als Wundheilungsmechanismus eine CNV, was zugleich das bedrohlichste Ereignis für das Sehvermögen bei pathologischer Myopie darstellt.
Bei Patienten unter Behandlung mit Aflibercept (eine Injektion zu Therapiebeginn und eine weitere Injektion bei persistierender oder rezidivierender Erkrankung) verminderte sich die Retinadicke, gemessen mit OCT und die mittlere CNV-Läsionsgrösse ging zurück. Die mittlere Veränderung der CRT vom Ausgangswert bis Woche 24 war statistisch signifikant zu Gunsten von Aflibercept.
Pharmakodynamik
Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Exsudative (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit feuchter AMD untersucht. 2412 Patienten wurden in den beiden Studien (VIEW1 und VIEW2) behandelt und bezüglich der Wirksamkeit ausgewertet (1817 mit Aflibercept). In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und in einem Verhältnis von 1:1:1:1 einem der 4 Dosierungsschemen zugewiesen.
1.Initial während 3 Monaten Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen, danach Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen (Aflibercept 2Q8),
2.Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen (Aflibercept 2Q4),
3.Aflibercept 0,5 mg alle 4 Wochen (Aflibercept 0,5Q4) und
4.Ranibizumab 0,5 mg alle 4 Wochen (Ranibizumab 0,5Q4).
Das Alter der Patienten lag zwischen 49 und 99 Jahren mit einem durchschnittlichen Alter von 76 Jahren.
Im zweiten Studienjahr erhielten die Patienten weiterhin die Dosierungsstärke für die sie ursprünglich randomisiert waren, jedoch mit einem modifizierten Dosierungsschema, welches an die visuellen und anatomischen Resultate angepasst war, mit einem per Protokoll definierten maximalen Dosierungsintervall von 12 Wochen. Während des zweiten Studienjahres erhielten 90% der Patienten, die ursprünglich mit Aflibercept 2Q8 behandelt wurden und das zweite Studienjahr beendeten, 6 Dosen oder weniger und 72% erhielten 4 Dosen oder weniger.
In beiden Studien war der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit der Anteil an Patienten im Per Protocol Set, welcher keinen Sehverlust erlitt, definiert als ein Verlust der Sehschärfe um weniger als 15 Buchstaben in Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert.
In der VIEW1 Studie behielten in Woche 52 95,1% der Patienten in der Aflibercept 2Q8 Behandlungsgruppe und 95,1% der Patienten in der Aflibercept 2Q4 Behandlungsgruppe ihre Sehschärfe im Vergleich zu 94,4% der Patienten in der Ranibizumab 0,5Q4 Gruppe bei. Alle Aflibercept Behandlungsgruppen erwiesen sich als nicht unterlegen und klinisch äquivalent zur Ranibizumab 0,5Q4 Gruppe.
In der VIEW2 Studie behielten in Woche 52 95,6% der Patienten in der Aflibercept 2Q8 Behandlungsgruppe und 95,6% der Patienten in der Aflibercept 2Q4 Behandlungsgruppe ihre Sehschärfe im Vergleich zu 94,4% der Patienten in der Ranibizumab 0,5Q4 Gruppe bei. Alle Aflibercept Behandlungsgruppen erwiesen sich als nicht unterlegen und klinisch äquivalent zur Ranibizumab 0,5Q4 Gruppe.
Die Auswertung der sekundären Endpunkte der kombinierten Analysen von beiden Studien zeigten folgende Resultate:
Die durchschnittlichen Veränderungen der BCVA gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mittels ETDRS*-Letter Score (* Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) brachten die folgenden Ergebnisse: 8,40 in der Aflibercept 2Q8 Gruppe (n= 607), 9,26 in der Aflibercept 2Q4 Gruppe (n= 613 und 8,74 in der Ranibizumab-Gruppe (n= 595).
Der Anteil der Patienten, die gegenüber dem Ausgangswert mindestens 15 Buchstaben an Sehschärfe gewannen, lag in der Aflibercept 2Q8 Behandlungsgruppe bei 30,97% und in der Aflibercept 2Q4 Behandlungsgruppe bei 33,44%, im Vergleich zu 32,44% in der Ranibizumab 0,5Q4 Gruppe.
In beiden Studien zeigte sich in allen Dosierungsgruppen eine Abnahme der mittleren CNV-Fläche.
Bei der kombinierten Datenanalyse der VIEW1 und VIEW2 Studien zeigte Aflibercept beim vorab definierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) klinisch bedeutsame Veränderungen in Bezug auf den Ausgangswert. Das Ausmass dieser Änderungen war mit denjenigen aus veröffentlichten Studien vergleichbar und entsprach einem Gewinn von 15 Buchstaben bei der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA).
In Woche 52 wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen Aflibercept und der Referenzsubstanz Ranibizumab betreffend Veränderungen der NEI VFQ-25 Gesamtzahl und Teilskalen (nahe Aktivitäten, entfernte Aktivitäten und sichtspezifische Abhängigkeit) gegenüber dem Ausgangswert gefunden.
In beiden Studien sowie in der kombinierten Analyse stimmten die Resultate zur Wirksamkeit in allen auswertbaren Untergruppen (z.B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Ausgangswert der Sehschärfe, Läsionstyp, Läsionsgrösse) mit den Resultaten der gesamten Patientenpopulation überein.
Im zweiten Studienjahr blieb die Wirksamkeit bis zur letzten Auswertung in Woche 96 erhalten. Über den Zeitraum von 2 Jahren, erhielten die Patienten in der Aflibercept 2Q8 Gruppe im Durchschnitt 11,2 Dosen und die Patienten in der Ranibizumab Gruppe erhielten im Durchschnitt 16,5 Dosen.
Die ALTAIR-Studie war eine 2-armige multizentrische, randomisierte, unverblindete Phase-4-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Aflibercept an japanischen Patienten mit behandlungsnaiver feuchter AMD unter Verwendung von Treat-and-Extend Behandlungsschemata mit zwei unterschiedlichen Anpassungsintervallen (2 Wochen [2W] und 4 Wochen [4W]). Die in die ALTAIR Studie eingeschlossenen 247 Patienten erhielten initial 3 Injektionen Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen, gefolgt von einer weiteren Injektion im Abstand von 8 Wochen. Ab Woche 16 wurden die Patienten randomisiert (1:1) gemäss einem der beiden Schemata, [2W] bzw. [4W], weiterbehandelt. Dabei wurden die Behandlungsintervalle im jeweiligen Arm basierend auf im Prüfplan definierten visuellen und anatomischen Kriterien um 2 bzw. 4 Wochen ausgedehnt oder verkürzt, mit einem maximalen Behandlungsintervall von 16 Wochen. Bis Woche 52 ergaben sich daraus 6 bis 8 Injektionen.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Änderung der BCVA in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert. Nach 52 Wochen hatten die Patienten des [2W]-Behandlungsarms im Mittel 9,0 Buchstaben und die Patienten des [4W]-Behandlungsarms im Mittel 8,4 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert gewonnen [Differenz der KQ-Mittelwerte für Buchstaben (95%-KI): -0,4 (-3,8; 3,0), Kovarianzanalyse]. Die mittleren Gewinne bei der BCVA waren bei Patienten, die 6, 7 oder 8 Injektionen erhielten, vergleichbar. Der Anteil der Patienten, bei denen das Behandlungsintervall auf 12 Wochen oder mehr ausgedehnt wurde, betrug 42,3% im [2W]-Arm und 49,6% im [4W]-Arm. Die initial erreichten Verbesserungen der BCVA waren in beiden Behandlungsarmen über den Beobachtungszeitraum von 2 Jahren weitgehend stabil. In Woche 96 betrug der mittlere Gewinn im Vergleich zum Wert bei Studienbeginn 7,6 Buchstaben [2W] bzw. 6,1 Buchstaben [4W]. Der Anteil der Patienten, bei denen das Behandlungsintervall bis Woche 96 auf 12 Wochen oder mehr ausgedehnt wurde, betrug 56,9% ([2W]-Arm) und 60,2% ([4W]-Arm). Im zweiten Behandlungsjahr erhielten Patienten in der Gruppe mit Anpassung um jeweils 2 Wochen durchschnittlich 3,6 Injektionen und in der Gruppe mit Anpassung um jeweils 4 Wochen durchschnittlich 3,7 Injektionen. Über den 2jährigen Behandlungszeitraum erhielten die Patienten durchschnittlich 10,4 Injektionen.
Die okulären und systemischen Sicherheitsprofile waren mit denjenigen in den pivotalen Studien VIEW1 und VIEW2 beobachteten vergleichbar.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
In den pivotalen wAMD Studien waren ca. 89% (1616/1817) der für die Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre alt oder älter und ca. 63% (1139/1817) waren 75 Jahre alt oder älter.
Makulaödem infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, mit Scheininjektionen kontrollierten Studien bei Patienten mit Makulaödem infolge eines CRVO beurteilt. Insgesamt 358 Patienten wurden in den beiden Studien COPERNICUS und GALILEO behandelt und bezüglich der Wirksamkeit ausgewertet (217 mit Aflibercept). In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und in einem Verhältnis von 3:2 folgenden Behandlungen zugewiesen: entweder 2 mg Aflibercept alle 4 Wochen (2Q4) oder Scheininjektionen alle 4 Wochen in insgesamt 6 Injektionen (Kontrollgruppe).
Nach 6 monatlichen Injektionen erhielten die Patienten nur dann eine Behandlung, wenn sie die vorspezifizierten Kriterien für eine erneute Behandlung erfüllten, mit Ausnahme der Patienten in der Kontrollgruppe in der GALILEO Studie, die auch weiterhin eine Scheininjektion erhielten (Kontrolle an Kontrolle).
Das Alter der Patienten lag zwischen 22 und 89 Jahren mit einem durchschnittlichen Alter von 64 Jahren.
In beiden Studien war der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit der Anteil an Patienten, die mindestens 15 Buchstaben in der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert gewannen.
In der COPERNICUS-Studie betrug der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen 12% in der Kontrollgruppe und 56% in der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe. Diese Werte unterschieden sich signifikant voneinander. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug -4,0 in der Kontrollgruppe und 17,3 in der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe. Nach der sich anschliessenden, bis Woche 52 dauernden Phase, während der beide Gruppen Aflibercept 2 mg nach Bedarf erhielten, betrug der Anteil der Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben 55% in der von Beginn an mit Aflibercept behandelten Gruppe, im Gegensatz zu 30% in der ursprünglich mit Scheininjektionen behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 52 Wochen 16,2 in der zuvor mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe und unterschied sich damit von der ursprünglich mit Scheininjektionen behandelten Gruppe, mit einem ETDRS-Letter Score von 3,8.
In der GALILEO-Studie betrug der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen 22% in der Kontrollgruppe und 60% in der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug 3,3 in der Kontrollgruppe und 18,0 in der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe. Nach der sich anschliessenden, bis Woche 52 dauernden Phase, während derer die Patienten nach Bedarf behandelt wurden, betrug der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert 60% in der mit Aflibercept 2 mg behandelten Gruppe, im Gegensatz zu 32% in der mit Scheininjektionen behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 52 Wochen 16,9 in der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe und unterschied sich damit von der Kontrollgruppe, mit einem ETDRS-Letter Score von 3,8.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
In den CRVO-Studien waren ungefähr 52% (112/217) der für die Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre alt oder älter und ungefähr 18% (38/217) waren 75 Jahre alt oder älter.
Makulaödem infolge eines retinalen Venenastverschlusses (BRVO)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, mit Scheininjektionen kontrollierten Studie bei Patienten mit Makulaödem infolge BRVO einschliesslich retinalen Hemizentralvenenverschlusses beurteilt. Insgesamt 181 Patienten wurden in der VIBRANT-Studie behandelt und waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (91 mit Aflibercept). In der Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit 2 mg Aflibercept alle 4 Wochen (2Q4) bei insgesamt 6 Injektionen oder einer Behandlung mittels Laserphotokoagulation bei Studienbeginn (Laser-Kontrollgruppe) randomisiert zugewiesen. Ab Woche 12 konnten Patienten der Laserkontrollgruppe bei Bedarf zusätzliche Laserphotokoagulationen (sogenannte «Bedarfs-Laser-Behandlung») erhalten, falls mindestens ein vorabdefiniertes Kriterium für die Bedarfs-Laser-Behandlung erfüllt war. Das kürzeste Intervall zwischen den Behandlungen mit Laserphotokoagulation war 12 Wochen. Ab Woche 24 erhielten die Patienten der Aflibercept Gruppe 2 mg alle 8 Wochen bis Woche 48 und es war möglich, Patienten der Laserkontrollgruppe eine Bedarfsbehandlung mit 2 mg Aflibercept zukommen zu lassen, sofern mindestens ein vorabdefiniertes Kriterium für die Bedarfs-Behandlung erfüllt war. Dabei wurde 2 mg Aflibercept alle 4 Wochen (2Q4) für 3 Behandlungsintervalle, gefolgt von intravitrealen Injektionen alle 8 Wochen, verabreicht.
Das Alter der Patienten lag zwischen 42 und 94 Jahren mit einem Mittel von 65 Jahren.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt der VIBRANT-Studie war der Anteil der Patienten, die in Woche 24 eine Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) um mindestens 15 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert erreichten hatten.
Der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert betrug nach 24 bzw. 52 Wochen 26,7% bzw. 41,1% in der Kontrollgruppe und 52,7% bzw. 57,1% in der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe. Diese Werte unterschieden sich signifikant voneinander.
Die Änderung der Sehschärfe in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert war eine sekundäre Wirksamkeitsvariable in der VIBRANT Studie.
Die mittlere Veränderung der BCVA anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 24 bzw. 52 Wochen 6,9 bzw. 12,2 in der Kontrollgruppe und 17,0 bzw. 17,1 in der Aflibercept 2 mg Gruppe. Differenz nach 24 Wochen: 10,5 [7,1; 14,0]95%CI; Differenz nach 52 Wochen: 5,2 [1,7; 8,7]95%CI.
Ab Woche 24 erhielten 67 Patienten der Lasergruppe die Bedarfsbehandlung mit Aflibercept (aktive Kontrolle/Aflibercept 2 mg Gruppe). In dieser Behandlungsgruppe verbesserte sich die Sehschärfe um ca. 5 Buchstaben von Woche 24 zu 52.
Diabetisches Makulaödem (DME)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt maskierten, aktiv kontrollierten Studien an Patienten mit DME beurteilt. Insgesamt 862 randomisierte und behandelte Patienten wurden in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen; 576 wurden in den beiden Studien (VIVIDDME und VISTADME) mit Aflibercept behandelt. In jeder Studie wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einem von drei Dosierungsschemata zugeteilt:
1.Aflibercept 2 mg alle acht Wochen im Anschluss an fünf initiale monatliche Injektionen (Aflibercept 2Q8);
2.Aflibercept 2 mg alle vier Wochen (Aflibercept 2Q4); und
3.Laserphotokoagulation der Makula (aktive Kontrolle).
Ab Woche 24 konnten Patienten, die entsprechend einem vordefinierten Grenzwert für den Verlust des Sehvermögens geeignet waren, eine zusätzliche Behandlung erhalten: Patienten in den Aflibercept-Gruppen konnten sich einer Laserbehandlung unterziehen, und Patienten in der Lasergruppe konnten mit Aflibercept behandelt werden.
Das Alter der Patienten lag zwischen 23 und 87 Jahren, mit einem durchschnittlichen Alter von 63 Jahren.
In beiden Studien war der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit die mittlere Veränderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) in Woche 52 gegenüber Studienbeginn, gemessen anhand des ETDRS-Letter-Scores. Sowohl in der Aflibercept-2Q8- als auch in der Aflibercept-2Q4-Gruppe hat sich eine gegenüber der Laserkontrollgruppe statistisch überlegene Wirksamkeit gezeigt.
In der VIVIDDME Studie zeigten in Woche 52 (bzw. 100) die Patienten in der 2Q8 Behandlungsgruppe einen mittleren Buchstabengewinn von 10,7 (bzw. 9,4), in der 2Q4 Behandlungsgruppe einen mittleren Buchstabengewinn von 10,5 (bzw. 11,4), im Vergleich zur Laserkontrollgruppe mit einem mittleren Buchstabengewinn von 1,2 (bzw. 0,7).
In der VISTADME Studie zeigten in Woche 52 (bzw. 100) die Patienten in der 2Q8 Behandlungsgruppe einen mittleren Buchstabengewinn von 10.7 (bzw. 11,1), in der 2Q4 Behandlungsgruppe einen mittleren Buchstabengewinn von 12,5 (bzw. 11,5), im Vergleich zur Laserkontrollgruppe mit einem mittleren Buchstabengewinn von 0,2 (bzw. 0,9).
Zusammenfassend zeigen die 2-Jahres-Daten, dass die klinische Wirksamkeit über den gesamten Studienzeitraum erhalten bleibt.
Alle Aflibercept Behandlungsgruppen erwiesen sich bezüglich des primären Endpunkts für Wirksamkeit als gegenüber der Laserkontrollgruppe statistisch signifikant überlegen.
Die Auswertung der sekundären Endpunkte zeigte folgende Resultate:
In der VIVIDDME Studie lag der Anteil der Patienten, die gegenüber dem Ausgangswert mindestens 15 Buchstaben an Sehschärfe gewannen, in den 2Q8 und 2Q4 Behandlungsgruppen in Woche 52 (bzw. 100) bei 33,3% (bzw. 31,1%) und 32,4% (bzw. 38,2%), im Vergleich zu 9,1% (bzw. 12,1%) in der Laserkontrollgruppe.
In der VISTADME Studie lag der Anteil der Patienten, die gegenüber dem Ausgangswert mindestens 15 Buchstaben an Sehschärfe gewannen, in den 2Q8 und 2Q4 Behandlungsgruppen in Woche 52 (bzw. 100) bei 31,1% (bzw. 33,1%) und 41,6% (bzw. 38,3%), im Vergleich zu 7,8% (bzw. 13,0%) in der Laserkontrollgruppe.
In der VIVIDDME Studie war in Woche 52 (bzw. in Woche 100) bei 33,3% (bzw. 29,3%) der 2Q4 Patienten und bei 27,7% (bzw. 32,6%) der 2Q8 Patienten und bei 7,5% (bzw. 8,2%) der Laserkontrollpatienten eine Besserung der Schwere der diabetischen Retinopathie nachweisbar, gemessen als Verbesserung um ≥2 Stufen auf der DRSS-Skala (Diabetic Retinopathy Severity Scale; DRSS).
In der Studie VISTADME Studie waren es in Woche 52 (bzw. in Woche 100) 33,8% (bzw. 37,0%) der 2Q4-Patienten, 29,1% (bzw. 37,1%) der 2Q8-Patienten und 14,3% (bzw. 15,6%) der Laserkontrollpatienten.
In der VIVIDDME- bzw. der VISTADME-Studie hatten 36 (8,9%) bzw. 197 (42,9%) Patienten eine vorherige Anti-VEGF-Therapie erhalten, wobei die Auswaschphase mindestens drei Monate betrug. Die Behandlungseffekte in der Subgruppe von Patienten, die vor der Studienteilnahme bereits mit einem VEGF-Inhibitor behandelt wurden, waren mit den Behandlungseffekten bei Patienten ohne vorherige VEGF-Inhibitor-Therapie vergleichbar.
Patienten mit bilateraler Erkrankung konnten eine Anti-VEGF-Behandlung im kontralateralen Auge erhalten. In der VISTADME-Studie erhielten 217 (70,7%) Aflibercept-Patienten bilaterale Aflibercept-Injektionen bis Woche 100, in der VIVIDDME-Studie dagegen wurden 97 (35,8%) Aflibercept-Patienten am kontralateralen Auge mit einer anderen Anti-VEGF-Therapie behandelt.
Die Behandlungseffekte in den auswertbaren Subgruppen (z.B. Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung, Ausgangs-HbA1c, Sehschärfe zu Studienbeginn, vorherige Anti-VEGF-Therapie) der einzelnen Studien sowie in der kombinierten Analyse standen generell mit den Ergebnissen der Gesamtpopulationen in Einklang.
CNV infolge einer pathologischen Myopie (mCNV)
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Aflibercept wurden in einer randomisierten, multizentrischen, doppelt maskierten, mit Scheininjektionen kontrollierten Studie an Patienten mit CNV infolge einer pathologischen Myopie (mCNV) beurteilt (MYRROR-Studie). Insgesamt 121 Patienten wurden behandelt und im Hinblick auf die Wirksamkeit ausgewertet (90 mit Aflibercept). Die Patienten stammten alle aus asiatischen Ländern, 76% waren Frauen, das Alter betrug im Mittel 58 Jahre (in einem Bereich von 27 bis 83 Jahren). Die aktive CNV lag subfoveal oder juxtafoveal und umfasste im Durchschnitt 0,3894 (SD 0.4666) Papillenflächen. Die zentrale Retinadicke betrug im Mittel 350,9 (SD 95,2) μm, der Visus (BCVA) 56,5 (SD 9,5) Buchstaben. Bei 80% der Patienten wurde die Diagnose mCNV vor <2 Monaten gestellt und das Studienauge hatte noch keine Vorbehandlung mit VEGF-Rezeptorblockern, PDT, Laser, Steroiden oder Chirurgie. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 3:1 entweder einer Behandlung mit 2 mg Aflibercept (einmalige Injektion zu Studienbeginn und gegebenenfalls zusätzliche Injektionen bei persistierender oder wieder auftretender Erkrankung) zugewiesen, oder der Kontrollgruppe, die Scheininjektionen erhielt. Bis zum Beurteilungszeitpunkt für den primären Endpunkt in Woche 24 konnten insgesamt sechs Injektionen mit einem minimalen Intervall von 4 Wochen angewendet werden.
Nach den ersten sechs Monaten konnten Patienten, die ursprünglich den Scheininjektionen zugeteilt wurden, eine erste Dosis Aflibercept in Woche 24 erhalten. Danach konnten diese Patienten der ursprünglichen Scheininjektionsgruppe sowie Patienten, die ursprünglich per Randomisierung der aktiven Behandlung zugeteilt wurden, weiterhin zusätzliche Injektionen bei persistierender oder wieder auftretender Erkrankung erhalten.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand in der Veränderung der Sehschärfe in Woche 24 gegenüber Studienbeginn.
Der konfirmatorische sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil von Patienten, die in Woche 24 in der BCVA mindestens 15 Buchstaben gegenüber Studienbeginn hinzugewonnen hatten.
Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) anhand des ETDRS-Letter Scores betrug in Woche 24 -2,0 in der Kontrollgruppe und +12,1 in der mit Aflibercept behandelten Gruppe. Dieser Unterschied war statistisch signifikant zugunsten von Aflibercept. Der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der BCVA gegenüber dem Ausgangswert betrug nach 24 Wochen 9,7% in der Kontrollgruppe und 38,9% in der mit Aflibercept behandelten Gruppe. Diese Werte unterschieden sich signifikant voneinander.
Die mittlere Veränderung der BCVA anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 48 Wochen 3,9 in der Kontrollgruppe und 13,5 in der mit Aflibercept behandelten Gruppe (Analyse aller Patienten mit LOCF). 29,0% der Patienten der Kontrollgruppe und 50,0% der Patienten unter Aflibercept hatten einen Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der BCVA.
Die Behandlungseffekte in allen auswertbaren Subgruppen standen allgemein mit den Ergebnissen der Gesamtpopulationen in Einklang.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
In der mCNV-Studie waren ungefähr 36% (33/91) der Patienten, die für eine Behandlung mit Aflibercept randomisiert wurden, 65 Jahre alt oder älter, rund 10% (9/91) waren 75 Jahre alt oder älter.