Fachinformation Tofranil® Novartis Pharma Schweiz AG ZusammensetzungWirkstoff: Imipramini hydrochloridum.
Hilfsstoffe: Lactosum, Excip. pro compr. obduct.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitDragées zu 25 mg.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenErwachsene bis 65 Jahre
Depressionen verschiedener Ätiologie, einschliesslich endogener, organischer und psychogener Formen sowie Depressionen in Zusammenhang mit Persönlichkeitsstörungen oder chronischem Alkoholismus.
Weitere Anwendungsgebiete: Chronische Schmerzzustände (v.a. Schmerzen bei Krebs, neuropathische Schmerzen und idiopathisches Schmerzsyndrom).
Kinder ab 9 Jahren und Jugendliche
Tofranil wird für die Behandlung von Enuresis nocturna nach dem 9. Altersjahr und nach Ausschluss organischer Ursachen bei Kindern und Jugendlichen empfohlen, bei denen andere zugelassene Behandlungen als nicht geeignet angesehen werden.
Dosierung/AnwendungGrundsätzlich ist zu beachten:
·Der Dosierungsmodus ist individuell zu bestimmen und dem Krankheitszustand anzupassen.
·Es muss versucht werden, mit möglichst niedrigen Dosen und einer vorsichtigen Dosissteigerung einen optimalen Effekt zu erzielen.
·Die optimal eingestellte Dosis soll als Erhaltungstherapie weitergeführt werden, um einen Rückfall zu vermeiden. Die Dauer und der weitere Bedarf an Therapie sollten periodisch überprüft werden.
·Ein plötzlicher Therapieabbruch von Antidepressiva wie Tofranil soll auf Grund der möglichen unerwünschten Wirkungen und möglicher Verschlechterung des psychischen Zustandes vermieden werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Depressionen und depressive Syndrome
Erwachsene
Ambulante Behandlung
Beginn der Therapie mit 25 mg 1-3×/d. Stufenweise Erhöhung der täglichen Dosis auf 150-200 mg. Diese Tagesdosis sollte am Ende der 1. Woche erreicht und bis zur deutlichen Besserung beibehalten werden. Die anschliessende Erhaltungsdosis ist durch vorsichtige Dosisreduktion individuell zu ermitteln (meistens 50-100 mg/d).
Stationäre Behandlung
Beginn der Therapie mit 25 mg 3×/d. Stufenweise Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg, bis eine Dosis von 200 mg erreicht ist, die bis zur Besserung des depressiven Zustandes beibehalten wird. In schweren Fällen ist eine Erhöhung auf 3× 100 mg/d möglich. Nach deutlicher Besserung ist die anschliessende Tageserhaltungsdosis individuell zu ermitteln (im Allgemeinen 100 mg/d).
Ambulante Patienten sollten niedrigere Dosen als die unter ständiger Überwachung stehenden stationären Patienten erhalten.
Chronische Schmerzzustände
Erwachsene
Die Dosierung muss individuell angepasst werden (25-300 mg/d). Im Allgemeinen ist eine Tagesdosis von 25-75 mg ausreichend.
Enuresis nocturna (erst bei Kindern ab 9 Jahren verordnen, bei denen andere zugelassene Behandlungen als nicht geeignet angesehen werden):
Initiale Tagesdosis bei 9-12 jährigen Kindern 1-2 Dragées zu 25 mg, bei Kindern ab 12 Jahren 1-3 Dragées zu 25 mg. Die höhere Dosisvariante gilt für jene Fälle, die nach einer Woche nicht voll angesprochen haben. Eine Tagesdosis von 2.5 mg/kg sollte nicht überschritten werden. Die Behandlung sollte max. 3 Monate dauern inkl. graduellem Ausschleichen.
Die Dragées als Einzelgabe nach dem Nachtessen verabreichen, wobei Kinder, die früh einnässen, einen Teil der Dosis bereits um 16 Uhr einnehmen sollten.
Für die Behandlung von Kindern unter 6 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.
Bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen sind die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen betreffend Suizidrisiko besonders zu beachten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Geriatrie
Für ältere Patienten (ab 65 Jahre), die nur mit niedrigen Dosen behandelt werden können, steht keine geeignete Dosisstärke zur Verfügung. (s. unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Pädiatrie
Jugendliche sprechen auf Tofranil im Allgemeinen stärker an als Patienten mittlerer Altersstufen. Tofranil sollte daher bei diesen Patienten unter vorsichtiger Dosissteigerung verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tofranil bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren zur Behandlung von Depressionen verschiedener Ätiologie, einschliesslich endogener, organischer und psychogener Formen sowie Depressionen in Zusammenhang mit Persönlichkeitsstörungen oder chronischem Alkoholismus, chronischen Schmerzzustände und Pavor nocturnus (nächtliche Angst) ist nicht ausreichend belegt. Die Behandlung dieser Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Tofranil wird deshalb nicht empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Tofranil akkumulieren. Es muss deshalb mit Vorsicht dosiert werden. Die Nierenfunktion sollte periodisch untersucht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte Tofranil mit Vorsicht verabreicht dosiert werden, da Tofranil in der Leber metabolisiert und inaktiviert wird. Die Leberfunktion sollte periodisch untersucht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
KontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegen Imipramin oder einen in Tofranil enthaltenen Hilfsstoff oder bei Kreuzsensibilität gegen trizyklische Antidepressiva aus der Gruppe der Dibenzazepine.
Tofranil darf nicht zusammen mit bzw. 14 Tage nach oder vor der Behandlung mit einem nicht-selektiven irreversiblen oder selektiven irreversiblen MAO-Hemmer gegeben werden (s. «Interaktionen»). Ebenfalls kontraindiziert ist die gleichzeitige Behandlung mit einem selektiven reversiblen MAO-A-Hemmer, z.B. Moclobemid oder einem nicht-selektiven reversiblen MAO-Hemmer, z.B. Linezolid.
Angeborenes Syndrom des langen QT-Intervalls.
Frischer Myokardinfarkt.
Unbehandeltes Engwinkelglaukom.
Paralytischer Ileus, Pylorusstenose, akuter Harnverhalt, Prostatahypertrophie mit Restharnbildung.
Akute Alkohol-, Barbiturat- und Opiatvergiftung.
Akutes Delir.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenSuizidrisiko
Eine Depression geht einher mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken, Selbstverletzungen und vollendetem Suizid. Auch unter antidepressiver Therapie kann es zu einer Verstärkung von Suizidgedanken und Suizidverhalten kommen.
In Übersichten von kontrollierten Studien zeigt sich die höchste Gefährdung bei Beginn der Therapie und vorwiegend auch bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen unter 25 Jahren.
Patienten unter Behandlung mit Antidepressiva müssen deshalb engmaschig in Bezug auf Zeichen einer Depressionsverschlechterung, insbesondere von suizidalem Verhalten sowie von Unruhe oder psychomotorischer Agitiertheit überwacht werden, dies vor allem zu Beginn der Behandlung und bei Dosisänderungen. Auch nach der Beendigung der Behandlung müssen Patienten gut kontrolliert werden, da solche Symptome sowohl als Zeichen eines Entzugs wie auch eines beginnenden Rückfalls auftreten können.
Die Angehörigen der Patienten sollen auf dieses Risiko aufmerksam gemacht werden und Instruktionen erhalten, wie sie sich bei verdächtigen Symptomen verhalten sollen. Eine antidepressive Therapie ist nicht geeignet, eine wegen Selbstgefährdung indizierte Hospitalisation zu vermeiden. Vor allem zu Beginn der Therapie soll das Medikament in der kleinsten angemessenen Packungsgrösse verschrieben werden, um das Risiko einer Selbstgefährdung zu vermindern.
Andere psychiatrische Diagnosen als eine Depression können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko von Suizidverhalten einhergehen und es sind deshalb die gleichen Vorsichtsmassnahmen zu beachten wie bei der Behandlung einer Depression.
Andere psychiatrische Effekte
Gelegentlich wurde bei Patienten mit Schizophrenie unter der Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva eine Aktivierung der Psychose beobachtet.
Bei Patienten mit bipolaren affektiven Erkrankungen wurde unter der Therapie mit trizyklischen Antidepressiva über hypomanische oder manische Episoden während der depressiven Phase berichtet. In diesen Fällen kann eine Dosisreduktion, das Absetzen von Tofranil oder die Verabreichung eines antimanisch wirkenden Medikaments erforderlich werden. Bei Bedarf kann, nach Abklingen solcher Episoden, die Behandlung mit Tofranil in niedrigerer Dosierung wieder aufgenommen werden.
Wegen seiner aktivierenden Wirkung kann Tofranil bei agitierten Kranken und bei Patienten mit schizophrener Begleitsymptomatik Angst, innere Unruhe und Erregung verstärken.
Tofranil kann bei disponierten und älteren Patienten anticholinerge (delirante) Psychosen hervorrufen, die besonders nachts auftreten und, nach Absetzen des Pharmakons, ohne Therapie innerhalb weniger Tage abklingen.
Das bei schweren Depressionen vorhandene Suizidrisiko kann bis zum Eintritt einer deutlichen Besserung bestehen bleiben. Zu Beginn der Behandlung kann eine Kombination mit Benzodiazepinen oder Neuroleptika angezeigt sein (s. «Interaktionen»).
Konvulsionen
Da bekannt ist, dass trizyklische Antidepressiva die Krampfschwelle herabsetzen, ist äusserste Vorsicht geboten bei Verabreichung von Tofranil an Patienten mit Epilepsie und anderen prädisponierenden Faktoren, z.B. Hirnschäden verschiedener Ätiologie, gleichzeitige Anwendung von Neuroleptika, Entzug von Alkohol oder Medikamenten mit antikonvulsiven Eigenschaften (z.B. Benzodiazepinen). Das Auftreten von Krampfanfällen scheint dosisabhängig zu sein. Die empfohlene Gesamttagesdosis von Tofranil darf deshalb nicht überschritten werden.
Eine gleichzeitige Anwendung von Tofranil und Elektroschocktherapie sollte nur unter sorgfältiger Überwachung vorgenommen werden.
Kardiale und vaskuläre Erkrankungen
Bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Störungen, besonders mit Herz-Kreislauf-Insuffizienz, Reizleitungsstörungen (z.B. AV-Block 1. bis 3. Grades) oder Arrhythmien ist Tofranil mit besonderer Vorsicht anzuwenden. In diesen Fällen sowie bei älteren Patienten sind Kontrollen der Herzfunktion und des EKGs angezeigt (s. «Dosierung/Anwendung»).
Vereinzelt sind Fälle von QT-Verlängerungen und sehr selten Kammertachykardien und plötzlicher Tod ohne erklärbare Ursache im Zusammenhang mit supra-therapeutischen Dosen aufgetreten. Diese waren bisher nur bei einer Überdosierung bekannt, bzw. bei vereinzelten Berichten im Zusammenhang mit Co-Medikationen, die per se eine QT-Verlängerung hervorrufen können.
Eine Ko-Medikation mit bestimmten Arzneimitteln wie Cisaprid oder ähnliche Prokinetika, Thioridazin, Cotrimoxazol, Chinidin, soll nicht erfolgen (s. «Interaktionen»).
Vor Beginn der Behandlung ist eine Blutdruckkontrolle angezeigt, da Hypotoniker und kreislauflabile Patienten mit Blutdruckabfall reagieren können.
Serotonin Syndrom
Aufgrund des Risikos von serotoninerger Toxizität wird geraten, die empfohlenen Dosierungen zu befolgen, und eine Dosissteigerung sollte mit Vorsicht vorgenommen werden, wenn gleichzeitig andere serotoninerge Arzneimittel verabreicht werden. Das Serotonin Syndrom mit Symptomen wie Hyperpyrexie, Myoklonus, Unruhe, Anfälle, Delirium und Koma, kann möglicherweise auftreten und zu lebensbedrohlichen Zuständen führen, wenn Imipramin gleichzeitig verabreicht wird mit serotoninergen Medikamenten wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), trizyklischen Antidepressiva, Lithium, Triptanen, L-Tryptophan, Tramadol, Fentanyl, Hypericum, Sibutramin (s. «Interaktionen»). Die Behandlung sollte dann sofort abgebrochen werden und symptomatische Massnahmen eingeleitet werden.
Veränderungen des weissen Blutbildes
Obwohl unter der Therapie mit Tofranil nur in vereinzelten Fällen über Veränderungen des weissen Blutbildes berichtet wurde, sollte, vor allem während der ersten Behandlungsmonate oder bei Langzeitbehandlung, das Blutbild regelmässig kontrolliert und auf Symptome wie Fieber und Halsschmerzen geachtet werden. Tofranil ist abzusetzen beim Auftreten eines pathologischen Neutrophilenabfalls.
Anticholinerge Wirkungen
Wegen seiner anticholinergen Eigenschaften ist Tofranil bei Patienten mit erhöhtem intraokulären Druck, Engwinkelglaukom oder Harnretention (z.B. bei Prostataerkrankungen) in der Anamnese mit Vorsicht anzuwenden.
Die anticholinergen Eigenschaften der trizyklischen Antidepressiva bewirken eine Verminderung der Tränensekretion und eine Akkumulation von mukoiden Sekreten. Das kann bei Kontaktlinsenträgern das Hornhautepithel schädigen.
Spezielle Patientengruppen
Bei Patienten mit Hyperthyreose bzw. bei gleichzeitiger Einnahme von Schilddrüsenpräparaten ist Vorsicht geboten, da durch die anticholinerge Wirkung generell mit verstärkten unerwünschten kardialen Effekten zu rechnen ist.
Bei Patienten mit Lebererkrankungen wird eine regelmässige Überwachung der Leberenzyme empfohlen.
Vorsicht ist angezeigt bei Verabreichung von trizyklischen Antidepressiva an Patienten mit schweren Leber- oder Nierenerkrankungen und Nebennierenmarktumoren (z.B. Phäochromozytom, Neuroblastom), da sie bei diesen Patienten hypertensive Krisen auslösen können.
Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit chronischer Obstipation. Trizyklische Antidepressiva können hier, besonders bei älteren und bettlägerigen Patienten, einen paralytischen Ileus hervorrufen.
Ältere Patienten über 65 Jahre
Ältere sind besonders anfällig für anticholinerge (z.B. paralytischer Ileus), neurologische, psychische (z.B. Delirium) oder kardiovaskuläre (z.B. orthostatische Hypotension) Effekte auch bei therapeutischen Dosen. Da niedrigere Dosisstärken nicht verfügbar sind, sollten ältere Patienten nicht mit Tofranil behandelt werden.
Anästhesie
Vor einer Narkose oder Lokalanästhesie (s. «Interaktionen») ist Tofranil möglichst frühzeitig abzusetzen (der Anästhesist ist über die Therapie mit Tofranil zu informieren).
Behandlungsabbruch
Ein plötzliches Absetzen des Medikaments ist zu vermeiden, da unerwünschte Reaktionen auftreten können (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Falls die Behandlung beendet werden muss, sollte die Dosis so rasch wie möglich ausgeschlichen werden. Dabei sollte stets beachtet werden, dass ein abruptes Absetzen mit gewissen Symptomen assoziiert sein kann (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Sonstiges
Unter Langzeitbehandlung mit trizyklischen Antidepressiva wurde über ein verstärktes Auftreten von Zahnkaries berichtet. Deshalb empfiehlt es sich, während einer Langzeitbehandlung regelmässige Zahnkontrollen durchzuführen.
Patienten, die Tofranil einnehmen, sollten sich nicht intensivem Sonnenlicht aussetzen, da über Photosensibilisierung berichtet wurde.
Bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen sind die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen betreffend Suizidrisiko besonders zu beachten.
Laktose und Sukrose
Tofranil-Dragées enthalten Laktose und Sukrose. Patienten mit seltener hereditärer Galaktoseintoleranz, Fruktoseintoleranz, schwerem Laktasemangel, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten Tofranil-Dragées nicht einnehmen.
InteraktionenMAO-Hemmer
Wird Tofranil nach einer Behandlung mit einem nicht-selektiven irreversiblen oder selektiven irreversiblen MAO-Hemmer gegeben, muss unbedingt ein Intervall von mindestens 14 Tagen eingehalten werden, da sonst schwere Nebenwirkungen auftreten können, wie hypertensive Krise, Hyperpyrexie und solche, die übereinstimmen mit dem Serotonin Syndrom wie z.B. Myoklonien, Agitiertheit, Krampfanfälle, Delirium und Koma. Dieselbe Vorsichtsmassnahme gilt, wenn MAO-Hemmer im Anschluss an eine Behandlung mit Tofranil gegeben werden sollen. In beiden Fällen sollte nach dem Intervall die Behandlung mit Tofranil bzw. dem MAO-Hemmer mit niedrigen, allmählich ansteigenden Dosen begonnen und die Wirkung überwacht werden (s. «Kontraindikationen»).
Befunde lassen den Schluss zu, dass trizyklische Antidepressiva bereits 24 Stunden nach einem reversiblen MAO-A-Hemmer, z.B. Moclobemid, gegeben werden können. Allerdings muss das zweiwöchige arzneimittelfreie Intervall eingehalten werden, falls ein MAO-A-Hemmer nach einem trizyklischen Antidepressivum gegeben wird.
Das Antibiotikum Linezolid ist ein nicht-selektiver reversibler MAO-Hemmer und sollte daher bei Patienten unter Behandlung mit Imipramin nicht angewendet werden.
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
SSRIs wie Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin oder Citalopram sind starke Hemmer von CYP2D6. Fluvoxamin ist ein starker Hemmer von CYP1A2 und ein mässig starker Hemmer von CYP2D6. Daher kann die gleichzeitige Verabreichung von SSRIs und Tofranil zu einer erhöhten Exposition und Akkumulation von Imipramin und dem wirksamen Metaboliten Desipramin führen. Dosisanpassungen von Tofranil können deshalb notwendig sein. Bezüglich Serotoninergem Syndrom siehe unter Interaktionen mit MAO-Hemmern.
Andere serotoninerge Arzneimittel
Eine Co-Medikation kann zu additiven Wirkungen auf das serotoninerge System führen. Das Serotonin Syndrom kann möglicherweise auftreten, wenn Imipramin gleichzeitig mit serotoninergen Arzneimitteln wie SSRIs, SNRIs, trizyklischen Antidepressiva, Lithium, Triptanen, L-Tryptophan, Tramadol, Fentanyl, Hypericum, Sibutramin verabreicht wird (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Antiarrhythmische Arzneimittel
Antiarrhythmische Arzneimittel wie Chinidin sind potente CYP2D6 Hemmer und sollen nicht in Kombination mit trizyklischen Antidepressiva verabreicht werden.
Neuroleptika
Bei gleichzeitiger Verabreichung kann es zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von trizyklischen Antidepressiva, zu einer Herabsetzung der Krampfschwelle sowie zu epileptischen Anfällen kommen. Eine Kombination mit Thioridazin kann schwere Herzrhythmusstörungen hervorrufen.
Orale Antimykotika, Terbinafin
Eine gleichzeitige Verabreichung von Tofranil mit Terbinafin, einem starken Hemmer von CYP2D6, kann zu einer erhöhten Exposition und Akkumulation von Imipramin und dem wirksamen Metaboliten Desipramin führen. Deshalb können Dosisanpassungen von Tofranil bei einer Co-Medikation mit Terbinafin notwendig sein.
Cimetidin, Methylphenidat und andere Inhibitoren des hepatischen Metabolismus (wie z.B. HIV Proteasehemmer)
Methylphenidat kann die Plasmakonzentration von trizyklischen Antidepressiva erhöhen. Da die gleichzeitige Verabreichung von Tofranil und dem Histamin2 (H2)-Antagonisten Cimetidin (ein Hemmer von mehreren P450 Enzymen einschliesslich CYP2D6 und CYP3A4) die Plasmakonzentration von trizyklischen Antidepressiva erhöhen kann, sollte deren Dosierung bei gleichzeitiger Anwendung entsprechend reduziert werden.
Antikoagulantien
Trizyklische Antidepressiva können den Abbau von Cumarin-Derivaten in der Leber hemmen und dadurch deren gerinnungshemmende Wirkung verstärken. Deshalb wird eine sorgfältige Überwachung der Prothrombinzeit empfohlen.
Leberenzyme induzierende Substanzen
Eine gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, welche die CYP450 Enzyme, insbesondere CYP3A4, CYP2C19 und/oder CYP1A2 induzieren, kann den Metabolismus von Imipramin beschleunigen und somit dessen Plasmakonzentration senken. Das gilt z.B. für Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Nikotin und orale Kontrazeptiva. Umgekehrt können die Plasmaspiegel von Phenytoin und Carbamazepin steigen, wodurch es zu entsprechenden unerwünschten Wirkungen kommen kann. Falls notwendig, ist die Dosierung dieser Arzneimittel entsprechend anzupassen.
Östrogene
Es gibt Hinweise darauf, dass Östrogene manchmal paradoxerweise die Wirkung von Tofranil vermindern und trotzdem gleichzeitig toxische Wirkungen von Tofranil verstärken können.
Zentraldämpfende Substanzen
Trizyklische Antidepressiva können die Wirkung von Alkohol und anderen zentraldämpfenden Substanzen, z.B. Opiaten, Barbituraten, Benzodiazepinen und systemischen Anästhetika, verstärken.
Anticholinergika
Trizyklische Antidepressiva können anticholinerge Effekte, z.B. von Phenothiazinen, Parkinson-Therapeutika, Antihistaminika, Atropin und Biperiden, auf die Augen, das Zentralnervensystem, den Darm und die Blase verstärken. Es besteht die Gefahr einer Hyperthermie.
Adrenerge Neuronenhemmer
Tofranil kann die blutdrucksenkende Wirkung von Guanethidin, Bethanidin, Reserpin, Clonidin und Alpha-Methyldopa vermindern oder aufheben. Deshalb sollten Patienten, deren Bluthochdruck behandelt werden muss, Antihypertensiva eines anderen Wirkungstyps (z.B. Diuretika, Vasodilatatoren oder Betablocker) erhalten.
Sympathomimetika
Tofranil kann die kardiovaskulären Wirkungen von sympathomimetischen Wirkstoffen, wie Adrenalin, Noradrenalin, Isoprenalin, Ephedrin und Phenylephrin (z.B. in Lokalanästhetika) und Methylphenidat verstärken. Die gleichzeitige Behandlung kann zu Tachykardie, Arrhythmie und Hypertonie führen.
Cisaprid oder ähnliche Prokinetika und andere QT-verlängernde Arzneimittel wie Antiarrhythmika, Antimalariamittel, Neuroleptika und Antihistaminika
Imipramin soll nicht angewendet werden bei Patienten, die Cisaprid oder ähnliche Prokinetika, Thioridazin oder Cotrimoxazol einnehmen, da die Möglichkeit unerwünschter kardialer Interaktionen einschliesslich QT-Verlängerungen, Arrhythmien und Reizleitungsstörungen besteht (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kalziumkanalblocker
Verapamil und Diltiazem können den Imipramin-Metabolismus beeinflussen und die Plasmakonzentration von Imipramin erhöhen.
Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaft
Tierstudien haben keine teratogene Wirkung auf den Foetus gezeigt. Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Foetus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen. Die Erfahrungen mit Tofranil in der Schwangerschaft sind begrenzt. Da in Einzelfällen über einen möglichen Zusammenhang zwischen Tofranil und nachteiligen Effekten auf den Fötus berichtet wurde, ist die Anwendung von Tofranil während der Schwangerschaft zu vermeiden und nur bei zwingender Indikation in Betracht zu ziehen, wenn keine Alternative mit geringerem Risiko existiert.
Neugeborene, deren Mütter bis zur Geburt Tofranil eingenommen hatten, zeigten in den ersten Stunden oder Tagen Symptome wie Atemstörungen, Lethargie, Koliken, Reizbarkeit, Hypotonie, Hypertonie, Zittern oder Krämpfe. Zur Vermeidung dieser Symptome sollte Tofranil - soweit vertretbar - mindestens 7 Wochen vor dem errechneten Geburtstermin abgesetzt werden.
Stillzeit
Der Wirkstoff von Tofranil und sein Metabolit Desipramin treten in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Da über die klinische Relevanz für den Säugling nichts bekannt ist, sollte abgestillt oder das Medikament abgesetzt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenPatienten, die mit Tofranil behandelt werden, sind darauf hinzuweisen, dass verschwommenes Sehen, Schläfrigkeit oder andere zentralnervöse psychiatrische Symptome (wie Halluzinationen, Krämpfe, Schwindel, Verwirrung, Desorientierung, Delirium usw. s. «Unerwünschte Wirkungen») auftreten können. Die Patienten sollten kein Motorfahrzeug lenken, keine Maschinen bedienen und keine Tätigkeiten verrichten, die ihre volle Aufmerksamkeit erfordern. Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass diese Wirkungen durch Alkohol oder andere Arzneimittel verstärkt werden können (s. «Interaktionen»).
Unerwünschte WirkungenDie meisten unerwünschten Wirkungen sind in der Regel vorübergehend und verschwinden im Laufe der Behandlung oder bei Reduktion der Dosis. Eine Korrelation mit den Plasmaspiegeln oder mit der Dosis besteht nicht in jedem Fall. Oft ist es schwierig, bestimmte unerwünschte Wirkungen von den Symptomen einer Depression, z.B. Müdigkeit, Schlafstörungen, Agitiertheit, Angst, Verstopfung und Mundtrockenheit, zu unterscheiden.
Treten schwere neurologische oder psychische Störungen auf, ist Tofranil abzusetzen.
Häufigkeiten
«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (Häufigkeit auf Grund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: Eosinophilie, Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Systemische anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.
Endokrine Erkrankungen
Sehr selten: SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH Sekretion).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Gewichtszunahme.
Häufig: Anorexie.
Sehr selten: Erhöhung oder Senkung der Blutzuckerwerte, Gewichtsabnahme.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schläfrigkeit, Müdigkeit, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit, Delirium, Desorientiertheit, Halluzinationen (besonders bei älteren Patienten und Parkinsonkranken), Angst, Agitiertheit, Schlafstörungen, Hypomanie, Manie.
Selten: Psychotische Störungen.
Sehr selten: Aggressivität.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Tremor.
Häufig: Parästhesien, Kopfschmerzen, Schwindel, Somnolenz.
Selten: Konvulsionen.
Sehr selten: EEG-Veränderungen, Myoklonien, Schwäche, extrapyramidale Störungen (auch tardive Dyskinesie), Ataxie, Sprachstörungen.
Unbekannt: Geschmackstörungen.
Augenerkrankungen
Häufig: Akkommodationsstörungen und verschwommenes Sehen, verminderte Tränensekretion.
Sehr selten: Mydriasis, Glaukom.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Sehr selten: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Sinustachykardie, EKG-Veränderungen (T- und ST-Veränderungen).
Häufig: Arrhythmien, Reizleitungsstörungen (QRS- und PQ-Verlängerung, Schenkelblock), Palpitationen.
Sehr selten: Herzinsuffizienz, QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, Torsade de Pointes.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: orthostatische Hypotonie, Hitzewallungen.
Sehr selten: Blutdruckanstieg, Vasospasmen, Petechien, Purpura.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Allergische Alveolitis (Pneumonitis) mit oder ohne Eosinophilie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Mundtrockenheit, Obstipation.
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.
Sehr selten: Stomatitis, Ulzerationen der Zunge, abdominale Beschwerden, paralytischer Ileus, Zahnkaries.
Affektionen der Leber und der Gallenblase
Häufig: Abnorme Leberfunktionstests.
Sehr selten: Hepatitis mit und ohne Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Schwitzen.
Häufig: allergische Hautreaktionen (Exantheme, Urticaria).
Sehr selten: Pruritus, Photosensibilität, Ödeme (lokale oder generalisiert), Haarausfall, Hyperpigmentation.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Miktionsstörungen.
Sehr selten: Harnretention.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Libido- und Potenzstörungen.
Sehr selten: Vergrösserung der Brustdrüsen, Galaktorrhoe.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr selten: Fieber/Arzneimittelfieber, Pyrexie, Asthenie, plötzlicher Tod.
Absetzungssymptome
Die folgenden Symptome treten gelegentlich nach abrupter Unterbrechung der Behandlung oder nach Reduktion der Dosis auf: Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Abdomen, Diarrhoe, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Nervosität, Angstgefühl.
Klasseneffekt
Epidemiologische Studien, hauptsächlich durchgeführt bei Patienten im Alter von 50 Jahren und älter, zeigen ein erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen bei Patienten, die selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI's) und trizyklische Antidepressiva (TCA's) erhalten. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.
ÜberdosierungDie Symptome einer Überdosierung von Tofranil entsprechen denen einer Überdosierung mit anderen trizyklischen Antidepressiva. Hauptsymptome sind kardiale und neurologische Störungen. Bei Kindern ist jede versehentliche Einnahme von Tofranil, unabhängig von der Menge, als ernst und potentiell letal anzusehen.
Symptome
Die ersten Symptome zeigen sich gewöhnlich innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme und sind nach 24 Stunden am schwersten. Wegen der verzögerten Resorption (verstärkter anticholinerger Effekt aufgrund der Überdosierung), der langen Halbwertszeit und des enterohepatischen Kreislaufs des Medikaments ist der Patient unter Umständen 4-6 Tage lang gefährdet.
Folgende Symptome können auftreten:
Zentralnervensystem: Benommenheit, Stupor, Koma, Ataxie, Unruhe, Agitation, gesteigerte Reflexe, Muskelstarre, athetotische und choreatische Bewegungen, Konvulsionen.
Kardiovaskuläres System: Hypotonie, Schock, Arrhythmie, Tachykardie, Überleitungsstörungen, Herzinsuffizienz. Sehr selten Herzstillstand.
Ausserdem können Atemdepression, Zyanose, Erbrechen, Fieber, Mydriasis, Schweissausbruch, Oligurie oder Anurie auftreten.
Es wurden vereinzelte Fälle von QT-Verlängerung, Torsade de Pointes und Tod nach Überdosierung gemeldet.
Therapie
Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung ist im Wesentlichen symptomatisch und unterstützend. Bei Verdacht auf Überdosierung mit Tofranil ist in jedem Fall, besonders bei Kindern, eine Einweisung in ein Krankenhaus und eine sorgfältige Überwachung während mindestens 72 Stunden erforderlich.
Wegen der höheren Proteinbindung und grossem Verteilungsvolumen von Tofranil sind Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwirksam.
Bei Vergiftungen mit hohen Dosen trizyklischer Antidepressiva ist bei nicht retardierten Präparaten innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme eine primäre Dekontamination mit Aktivkohle oder eine Magenspülung indiziert.
Wegen des erhöhten Krampfpotentials ist die Aktivkohle der Magenspülung vorzuziehen. Bei schweren Vergiftungen bzw. bei verminderten Schutzreflexen ist der Patient vorgängig zu intubieren.
Zur beschleunigten Elimination (sekundäre Dekontamination) ist bei einigen trizyklischen Antidepressiva die wiederholte orale Gabe von Aktivkohle möglicherweise wirksam. Die Hämodialyse zur sekundären Dekontamination ist unwirksam.
Bei arterieller Hypotonie und/oder ventrikulären Arrhythmien mit Verbreiterung des QRS-Komplexes im EKG (>100 msec) ist die Behandlung mit Natriumbikarbonat (1 mmol/kg) als Bolus oder als Kurzinfusion (5 Min.) angezeigt. Dies kann wiederholt werden, bis der Blutdruck ansteigt und die EKG-Veränderungen sich bessern, aber höchstens bis zu einem maximalen arteriellen pH von 7.55. Evtl. zusätzlich Lidocain i.v. Bei Bradyarrhythmien ist die Einlage eines provisorischen Schrittmachers indiziert. Bei polymorpher Kammertachykardie vom Typ Torsade de pointes: Gabe von Magnesiumsulfat 0.5 bis 1.5 g i.v. als einmalige Injektion.
Bei Krampfanfällen: Behandlung mit einem Benzodiazepin i.v.
Bei Koma und/oder Ateminsuffizienz: Intubation und künstliche Beatmung.
Hyperventilation zur Erhöhung des arteriellen pH nur, wenn nicht gleichzeitig Bikarbonat verabreicht wird (Gefahr der massiven Alkalose).
Pyridostigmin und Physostigmin zur Therapie peripherer und zentraler anticholinerger Symptome sind wegen der kardialen Effekte kontraindiziert.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: N06AA02
Wirkungsmechanismus
Imipramin hat mehrere pharmakologische Eigenschaften, zu denen alpha-adrenolytische, antihistaminische, anticholinerge und 5-HT-rezeptorblockierende Wirkungen gehören. Es ist jedoch anzunehmen, dass die therapeutische Wirkung von Imipramin vor allem auf einer Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA) und Serotonin (5-HT) beruht.
Imipramin gehört zur Kategorie der sogenannten «gemischten» Wiederaufnahme-Hemmer, das heisst, es hemmt etwa gleichermassen die NA- und 5HT-Wiederaufnahme.
PharmakokinetikAbsorption
Nach oraler Einnahme wird Imipramin rasch und vollständig absorbiert. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorption und Bioverfügbarkeit von Imipramin.
Oral verabreichtes Imipramin wird bei der ersten Leberpassage teilweise zum ebenfalls antidepressiv wirksamen Metaboliten Desipramin umgewandelt.
Nach 10-tägiger oraler Gabe von 3× 50 mg/Tag betrug die mittlere «steady state»-Plasmakonzentration von Imipramin 33-85 ng/ml und von Desipramin 43-109 ng/ml.
Distribution
Imipramin wird zu etwa 86% an Plasmaproteine gebunden. Die Imipraminkonzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit korrelieren stark mit denen im Plasma.
Das apparente Verteilungsvolumen beträgt für Imipramin ungefähr 21 l/kg und für Desipramin 10-50 l/kg.
Sowohl Imipramin als auch sein Metabolit Desipramin erreichen in der Muttermilch Konzentrationen, die mit denen im Plasma vergleichbar sind.
Metabolismus
Imipramin wird in grossem Umfang in der Leber metabolisiert. Insgesamt sind über 14 Metabolite in freier Form und als Konjugate nachgewiesen worden. Imipramin wird hauptsächlich N-demetyliert zur Bildung von N-Desmethyl Imipramin (Desipramin) durch CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2. Imipramin und Desipramin erfahren eine Hydroxylierung katalisiert durch CYP2D6 zur Bildung von 2-Hydroxy Imipramin und 2-Hydroxy Desipramin. Beide Metabolisierungswege sind genetisch bedingt.
Elimination
Imipramin wird aus dem Blut mit einer Halbwertszeit von ungefähr 19 Stunden eliminiert. Die Ausscheidung erfolgt zu etwa 80% mit dem Urin und zu etwa 20% mit den Faeces, vorwiegend in Form inaktiver Metaboliten. Das unveränderte Imipramin und der aktive Metabolit Desipramin werden zu 5% bzw. 6% mit dem Urin ausgeschieden, mit den Faeces nur in geringen Mengen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten, Kinder
Wegen der reduzierten metabolischen Clearance sind die Plasmaspiegel von Imipramin bei älteren Patienten höher als bei Patienten mittleren Alters.
Die mittlere Clearance und die Halbwertszeit bei Kindern unterscheidet sich nicht wesentlich von der bei Personen mittleren Alters, allerdings bestehen grosse Unterschiede zwischen den einzelnen Patienten.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Nierenschädigung ist die renale Ausscheidung von Imipramin und seinen biologisch aktiven unkonjugierten Metaboliten nicht verändert. Erhöht allerdings sind die Steady-State-Plasmakonzentrationen der konjugierten Metaboliten, die als biologisch inaktiv betrachtet werden. Welche klinische Bedeutung dieser Befund hat, ist nicht bekannt. Es kann zur Akkumulation des Stammwirkstoffes und seines aktiven Metaboliten kommen. Patienten mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz sollten während der Behandlung beobachtet werden.
Leberinsuffizienz
Imipramin wird in der Leber durch die Enzyme CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2 metabolisiert. Bei Leberinsuffizienz sollten Patienten während der Behandlung besonders beobachtet werden.
Ethnische Herkunft
Es liegen keine ausreichenden Daten zu Unterschieden in der Metabolisierung bei verschiedenen ethnischen Populationen vor.
Präklinische DatenNeuere positive Mutagenitätsbefunde in Mäusen (Sister Chromatid Exchange, Chromosomenaberrationen, Mikrokerne) widersprechen älteren negativen Studien in Ratten und Mäusen. Eine Nahrungs-Karzinogenitätsstudie in Ratten hat kein karzinogenes Potential von Imipramin gezeigt, entsprechende Studien in Mäusen gibt es nicht.
Studien an vier Spezies (Maus, Ratte, Kaninchen und Affe) führten zum Schluss, dass oral verabreichtes Imipramin kein teratogenes Potential hat. In Versuchen mit hochdosiert parenteral verabreichtem Imipramin traten hauptsächlich schwere maternale Toxizität und embryotoxische Wirkungen auf. Die Ergebnisse bezüglich Teratogenität sind somit nicht konklusiv.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Tofranil soll vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C gelagert werden.
Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.
Zulassungsnummer24115 (Swissmedic).
PackungenDragées zu 25 mg: 50 und 200. [B]
ZulassungsinhaberinNovartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
Stand der InformationJuni 2016.
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