Fachinformation Duphaston® Viatris Pharma GmbH ZusammensetzungWirkstoffe
Dydrogesteron.
Hilfsstoffe
Laktosemonohydrat 111.1 mg, Hypromellose (E464), Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Macrogol 400, Titandioxid (E171).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZur Behandlung aller gynäkologischer Störungen, bei denen eine Gestagentherapie angezeigt ist:
·Hormonsubstitutionstherapie in Kombination mit Östrogenen: physiologische Menopause oder Status nach Ovarektomie.
·Zyklusstörungen: Menstruationsunregelmässigkeiten infolge Hormonungleichgewichts, in Kombination mit einem Östrogen in Fällen von sekundären Amenorrhöen bei fehlender Schwangerschaft, in Kombination mit Östrogen bei Menometrorrhagien ohne organische Ursache.
·Prämenstruelles Syndrom, Dysmenorrhoe.
Dosierung/AnwendungVor Beginn einer Behandlung ist eine gründliche medizinische Untersuchung unerlässlich, und ein Tumor des Genitaltrakts oder der Brust muss zweifelsfrei ausgeschlossen werden. Dosierung, Behandlungsschema und –dauer sollten individuell an den Schweregrad der Dysfunktion und das klinische Ansprechen angepasst werden.
Die übliche Dosierung beträgt 2 Filmtabletten (20 mg) pro Tag. Das Behandlungsschema während des Zyklus variiert je nach Indikationen wie folgt:
Hormonsubstitutionstherapie in Kombination mit einem Östrogen
Zyklische Therapie
Vom 1. bis 22. Tag: Östrogen, vom 11. bis 22. Tag: 1 bis 2 Filmtabletten Duphaston pro Tag, vom 23. bis 28. Tag therapiefreies Intervall.
Sequentielle Therapie
Östrogen während des ganzen Zyklus; 1 bis 2 Filmtabletten Duphaston pro Tag während 12 bis 14 Tagen.
Zyklusstörungen
2 Filmtabletten/Tag vom 11. bis 25. Tag des Zyklus.
Sekundäre Amenorrhoe, gleichzeitig mit einem Östrogen
2 Filmtabletten/Tag vom 11. bis 25. Tag des Zyklus zur Induktion einer optimierten sekretorischen Transformation des Endometriums.
Menometrorrhagien, gleichzeitig mit einem Östrogen
Akutbehandlung: 2-3 Filmtabletten/Tag über bis zu 10 Tage zur Beendigung einer Blutungsperiode.
Dauertherapie: 2 Filmtabletten/Tag vom 15. bis 25. Tag des Zyklus. Bei entsprechendem Aufbau des Endometriums kommt es danach zur Entzugsblutung.
Prämenstruelles Syndrom
2 Filmtabletten/Tag vom 11. bis 25. Tag des Zyklus.
Dysmenorrhoe
2 Filmtabletten/Tag vom 5. bis 25. Tag des Zyklus.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Bei Anwendung höherer Dosierungen (2 oder 3 Tabletten pro Tag) sollten die Tabletten gleichmässig über den Tag verteilt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Bei schweren Lebererkrankungen ist Duphaston wie alle Sexualhormone kontraindiziert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Eine Dosierungsempfehlung ist daher nicht möglich.
Ältere Patientinnen
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen in der Behandlung von Frauen über 65 Jahren. Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist vermutlich nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Duphaston hat bei Kindern vor der Menarche keine Indikation.
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Dydrogesteron bei Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren liegen nur limitierte Daten vor. Für Jugendliche wird, falls indiziert, die gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen empfohlen.
Kontraindikationen·Vermutete oder nachgewiesene sexualhormon-abhängige Neoplasien (z.B. Tumoren des Endometriums oder der Brust);
·Uterine oder vaginale Hämorrhagien ungeklärter Ursache;
·schwere Leberinsuffizienz;
·cholestatischer Ikterus;
·Lebertumor (auch in der Anamnese);
·akute venöse oder arterielle thrombo-embolische Erkrankungen;
·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»);
·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
Bei Anwendung von Duphaston in Kombination mit Östrogenen sind auch die Kontraindikationen des jeweiligen Östrogenpräparates zu beachten.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenÄrztliche Untersuchung
Jeder Hormontherapie soll eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten dabei ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Insbesondere bei der Hormonersatztherapie sollte dabei immer die niedrigst wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
Vor Beginn einer Dydrogesteron-Therapie zur Behandlung abnormer Blutungen soll deren Ursache geklärt werden.
Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Behandlungsmonate vorkommen. Wenn solche Blutungen erst einige Zeit nach Therapiebeginn auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt werden. Gegebenenfalls sollte eine Endometriumbiopsie zum Ausschluss maligner Veränderungen durchgeführt werden.
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
·erste Anzeichen eines arteriellen oder venösen thromboembolischen Ereignisses (z.B. Schmerzen und/oder Schwellung einer Extremität; Schmerzen im Brustkorb; erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen; akute Seh- oder Hörstörungen).
·Ikterus
·klinisch relevanter Blutdruckanstieg
·Schwangerschaft.
Umstände, welche eine besondere medizinische Überwachung erfordern
Die Patientin sollte engmaschig überwacht werden, falls eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert hat. Diese Situationen oder Erkrankungen können während einer Therapie mit Duphaston erneut auftreten oder sich verschlechtern, und ein Abbruch der Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden:
·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumoren,
·Hypertonie,
·Migräne,
·Porphyrie,
·Depression.
Die Behandlung mit Dydrogesteron wurde in seltenen Fällen mit Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht, bisweilen begleitet von klinischen Symptomen. Aus diesem Grund ist Dydrogesteron bei Patienten mit akuter Lebererkrankung oder mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden, bis die betroffenen Leberwerte sich wieder normalisiert haben. Bei Auftreten einer schweren Lebererkrankung ist die Behandlung abzubrechen.
In seltenen Fällen wurden nach Anwendung von Sexualhormonen gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
In Fällen einer fibrozystischen Mastopathie ist eine strenge Überwachung unerlässlich.
Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten bei Anwendung von Dydrogesteron in Kombination mit einem Östrogen im Rahmen einer Hormonersatztherapie (HRT)
Falls Dydrogesteron in Kombination mit einem Östrogen gegeben wird (z.B. bei Hormonersatztherapie [HRT]), gelten auch die allgemeinen Vorsichtsmassnahmen für die Östrogentherapie. Hierzu wird auf die Fachinformation des betreffenden Östrogenpräparates verwiesen.
Zur Behandlung postmenopausaler Symptome sollte mit der HRT nur bei Symptomen begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. In allen Fällen sollte zumindest einmal jährlich eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen und die HRT nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko überwiegt.
Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Erkrankungen oder Risikofaktoren sollte das individuelle Nutzen/Risiko-Verhältnis überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.
Tumorerkrankungen
Endometriumhyperplasie und -karzinom
Bei nicht-hysterektomierten Frauen erhöht die länger dauernde Einnahme von Östrogen das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie bzw. eines Endometriumkarzinoms.
Die zusätzliche zyklische Anwendung eines Gestagens wie Dydrogesteron über mindestens 12 Tage pro Monat bzw. 28-tägigen Zyklus kann das mit der alleinigen Östrogen-HRT verbundene Risiko reduzieren.
Mammakarzinom
Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse epidemiologischer Studien lag das relative Risiko bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95% CI 1.21-1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1-4 Jahre) beobachtet. Dabei war im Allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.
Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich während der Therapie Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Patientinnen sind anzuweisen, welche Brustveränderungen sie ihrem Arzt bzw. ihrer Pflegefachperson mitteilen sollen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren können zusätzlich bildgebende Untersuchungen (z.B. Mammographie) indiziert sein.
Zwei grosse Metaanalysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
Die Million Woman Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Eine HRT erhöht die Dichte mammographischer Aufnahmen, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in manchen Fällen beeinträchtigen kann.
Ovarialkarzinom
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
ln der WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
Thromboembolische Erkrankungen
Koronare Herzkrankheit
Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die WHI-Studie zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71). Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]).
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).
Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population.
Schlaganfall
In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (relatives Risiko 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.
Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter HRT mit zunehmendem Alter.
Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Dydrogesteron) extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bzw. von der Ärztin vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden.
Bei Vorliegen von Risikofaktoren für zerebro- oder kardiovaskuläre Ereignisse sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis besonders sorgfältig abgewogen und gegebenenfalls andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden.
Venöse Thromboembolie (VTE)
Eine Hormonersatztherapie ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2–3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).
Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
Bei Auftreten entsprechender Symptome (z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlich auftretender Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe) oder Verdacht auf eine VTE muss die HRT sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Zu den Risikofaktoren für venöse Thromboembolien gehören eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Adipositas (BMI >30 kg/m2), Rauchen, systemischer Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu. Zur möglichen Bedeutung variköser Venen bei VTE ist die Datenlage unklar.
Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer Hormonersatztherapie kontraindiziert.
Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
Demenz
In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21–3,48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten.
Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.
Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
InteraktionenKlinische Interaktionsstudien mit Duphaston wurden nicht durchgeführt.
In vitro-Daten zeigen, dass der Stoffwechselweg zur Bildung des pharmakologisch aktiven Hauptmetabolit 20α-Dihydrodydrogesteron (DHD) hauptsächlich über die Katalyse durch die Aldo-Keto-Reduktase 1C im Cytosol führt. Neben diesem cytosolischen Metabolismus erfolgt eine Metabolisierung auch über das Cytochrom-P450 Isoenzym (CYP) und hierbei fast ausschliesslich über das CYP3A4, wobei verschiedene unwesentliche Metaboliten entstehen. Der aktive Hauptmetabolit DHD ist ein CYP3A4-Substrat.
Daher kann der Metabolismus von Dydrogesteron und DHD durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die Arzneistoff-metabolisierende Enzyme induzieren. Zu diesen Substanzen gehören beispielsweise Antiepileptika (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin), Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz) und pflanzliche Präparate, die z.B. Johanniskraut (Hypericum perforatum), Salbei oder Ginkgo biloba enthalten.
Ritonavir und Nelfinavir sind zwar als starke Enzym-Inhibitoren bekannt, weisen jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften auf.
Klinisch kann eine verstärkte Metabolisierung von Dydrogesteron zu einer Wirkungsabschwächung führen.
Durch Enzyminhibitoren (z.B. Azol-Antimykotika, Makrolide) können erwünschte und unerwünschte Wirkungen von Dydrogesteron verstärkt werden.
In vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Dydrogesteron und DHD in klinisch relevanten Konzentrationen arzneistoffmetabolisierende CYP-Enzyme weder hemmen noch induzieren.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Eine Fall-Kontroll-Studie an 502 Neugeborenen mit mittel- bis schwergradiger Hypospadie sowie 1286 gesunden männlichen Neugeborenen deutet auf ein 2-4fach erhöhtes Risiko einer Hypospadie Grad 2 und 3 bei Knaben hin, deren Mutter kurz vor der Schwangerschaft oder in den ersten 14 Schwangerschaftswochen Gestagene eingenommen hat (OR=3,7; 95% KI: 2,3-6,0). Dieses Risiko fand sich insbesondere für Schwangerschaften, bei denen die Gestagene im Rahmen einer Infertilitätsbehandlung oder während der ersten Schwangerschaftswochen zur Therapie einer Lutealinsuffizienz eingesetzt worden waren. Die Kausalität ist unklar, insbesondere ist nicht geklärt, ob das häufigere Auftreten einer Hypospadie nach IVF auf die damit verbundene Gestagentherapie oder aber auf eventuelle endokrine Anomalien der Mutter zurückzuführen ist, welche die Ursache der Infertilität darstellen. Ein Risiko besteht vor allem in den ersten 14 Schwangerschaftswochen, da in dieser Zeit die Entwicklung der männlichen Harnröhre erfolgt.
Darüber hinaus liegen keine ausreichenden Daten vor, um mögliche unerwünschte Wirkungen von Gestagenen auf den Foeten abschätzen zu können.
Die Einnahme von Duphaston während der Schwangerschaft ist daher kontraindiziert. Vor Beginn der Einnahme des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.
Stillzeit
Gestagene und ihre Metaboliten gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über. Ob ein Risiko für das Kind besteht, ist nicht bekannt. Daher sollte Dydrogesteron während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Es gibt keine Anhaltspunkte, dass Dydrogesteron in therapeutischen Dosen die Fertilität reduziert.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.Gelegentlich kann Dydrogesteron leichte Schläfrigkeit und/oder Schwindel hervorrufen, insbesondere innerhalb der ersten Stunden nach der Einnahme. Daher ist bei der aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
Unerwünschte WirkungenDie schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Sexualhormonen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei Patientinnen, die im Rahmen klinischer Studien in Indikationen ohne gleichzeitige Östrogen-Therapie mit Dydrogesteron behandelt wurden, waren Migräne/Kopfschmerzen, Übelkeit, Menstruationsstörungen und Brustschmerzen/Brustspannen.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden mit den unten angegebenen Häufigkeiten in klinischen Studien mit Dydrogesteron (n=3'483) in Indikationen ohne Östrogen-Therapie sowie in Spontanmeldungen nach der Marktzulassung beobachtet. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden).
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Nicht bekannt: Vergrösserung gestagenabhängiger Neoplasien.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt: hämolytische Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (wie anaphylaktischer Schock, Dyspnoe, Rhinitis).
Nicht bekannt: Angioödem.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Gewichtszunahme.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depressive Verstimmung.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Migräne.
Gelegentlich: Schwindel.
Selten: Schläfrigkeit.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit.
Gelegentlich: Bauchschmerzen, Erbrechen.
Selten: Diarrhöe.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen, Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: allergische Dermatitis (z.B. Hautausschlag, Pruritus, Urticaria).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Menstruationsstörungen (wie Metrorrhagie, Menorrhagie, Oligo-/Amenorrhoe und Menstruationsunregelmässigkeiten), Brustschmerzen/Brustspannen, Dysmenorrhoe.
Selten: Brustschwellung.
Allgemeine Störungen
Gelegentlich: Asthenie.
Selten: Ödeme.
Unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie wurde darüber hinaus über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet:
Mammakarzinom, Endometriumhyperplasie, Endometriumkarzinom, Ovarialkarzinom, venöse Thromboembolien, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungDie verfügbaren Daten im Hinblick auf eine Überdosierung beim Menschen sind limitiert, Berichte über Krankheitssymptome infolge Überdosierung liegen nicht vor (bei maximal angewendeten täglichen Dosen von 360 mg).
Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung empfiehlt sich eine symptomatische Therapie.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
G03DB01
Wirkungsmechanismus
Dydrogesteron, der Wirkstoff in Duphaston, verfügt im allgemeinen über die gleichen Eigenschaften wie Progesteron mit Bezug auf das Endometrium und die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft.
Es führt zu einer vollständigen sekretorischen Transformation des unter Östrogeneinfluss aufgebauten Endometriums und reduziert dadurch das Risiko einer durch Östrogene induzierten Endometriumhyperplasie.
Dydrogesteron weist keine androgenen oder östrogenen Wirkungen auf, noch besitzt es virilisierende Wirkungen.
Es hat keinen Einfluss auf die Temperaturkurve und die Ovulation. Ebenso fehlt eine hemmende Wirkung auf die Ausschüttung der Gelbkörperhormone.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus»
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
PharmakokinetikAbsorption
Nach oraler Verabreichung wird Dydrogesteron rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.
Maximale Plasmaspiegel von ca. 2.1 ng/ml werden nach 0.5-2.5 Stunden erreicht, die Spitzenkonzentration des aktiven Hauptmetaboliten 20α-Dihydrodydrogesteron (DHD) liegt bei 53.0 ng/ml. Maximale Konzentrationen des aktiven Hauptmetaboliten DHD werden nach ungefähr 1,5 Stunden erreicht. Eine Korrelation zwischen Plasmaspiegel und therapeutischen Wirkungen konnte nicht nachgewiesen werden.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Dydrogesteron (orale 20 mg Dosis versus 7,8 mg als intravenöse Infusion) beträgt 28%.
Das Steady State wird nach etwa 3-tägiger Behandlung erreicht. Eine Akkumulation von Dydrogesteron oder DHD wurde nicht beobachtet.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung von Dydrogesteron beträgt das Verteilungsvolumen unter Steady-state-Bedingungen etwa 1'400 Liter.
Dydrogesteron und DHD werden zu mehr als 90% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Oral verabreichtes Dydrogesteron wird in der Leber zu ungefähr 40 Metaboliten in glucuronisierter Form umgebaut. Der Hauptmetabolit, 20α-Dihydrodydrogesteron (DHD), ist pharmakologisch aktiv und macht ungefähr 52% aller mit dem Urin ausgeschiedenen Metaboliten aus. Nach oraler Gabe von Dydrogesteron sind die Plasmakonzentrationen von DHD wesentlich höher als jene der Ausgangssubstanz. Für die AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve) beträgt das Verhältnis von DHD zu Dydrogesteron ungefähr 40.
Elimination
Die mittleren terminalen Halbwertszeiten von Dydrogesteron und DHD variieren zwischen 5 bis 7 bzw. 14 bis 17 Stunden.
Nach oraler Verabreichung werden ungefähr 63% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden, davon 85% innerhalb von 24 Stunden. Die Plasma-Gesamtclearance beträgt 6,4 l/min. Nach 72 Stunden ist die Exkretion praktisch abgeschlossen. DHD liegt im Urin vorwiegend als Glucuronsäurekonjugat vor.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es ist nicht bekannt, ob die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dydrogesteron bei Leber- oder Nierenfunktionsstörungen verändert werden; es ist jedoch nachgewiesen, dass der Metabolismus anderer Sexualhormone bei Leberinsuffizienz verlangsamt wird (siehe auch «Kontraindikationen»).
Präklinische DatenPräklinische Untersuchungen mit Dydrogesteron zur Toxizität nach einmaliger und wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen.
Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigten ein vermehrtes Auftreten von hervortretenden Brustwarzen (zwischen dem 11. und 19. Lebenstag) und von Hypospadien bei männlichen Nachkommen in hohen Dosierungen (100 mg/kg zweimal täglich).
Das tatsächliche Hypospadierisiko beim Menschen lässt sich in tierexperimentellen Studien wegen der erheblichen speziesbedingten Unterschiede bei der Metabolisierung zwischen Ratte und Mensch nicht bestimmen (zu Risiken beim Menschen siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».)
Gestagenartige Substanzen zeigten im Tierexperiment einen embryoletalen Effekt und, in hohen Dosen, eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten.
Begrenzte tierexperimentelle Daten deuten auf einen verlängernden Effekt von Dydrogesteron auf den Geburtsvorgang hin, was in Übereinstimmung mit seiner Progesteron-artigen Aktivität steht.
Sonstige HinweiseDie Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Die Anwendung von Sexualsteroiden kann die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Carrier-)Proteinen (z.B. des kortikosteroidbindenden Globulins) und Lipid-/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Diese Änderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des entsprechenden Normalbereichs. Inwiefern diese Veränderungen auch bei Gestagen-Mono-Präparaten auftreten, ist nicht bekannt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die aquatische Umwelt darstellen. Nicht mehr benötigte Arzneimittel dürfen nicht über das Abwasser oder den Hausmüll entsorgt werden.
Zulassungsnummer28079 (Swissmedic).
PackungenFilmtabletten zu 10 mg: Packungen zu 20 und 40 Tabletten (B)
ZulassungsinhaberinViatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
Stand der InformationNovember 2021
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