AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Chlortalidonum et Reserpinum.
Hilfsstoffe: Excip. pro compr.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten (mit Bruchrille) zu 50 mg et 0,25 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertonie.

Dosierung/Anwendung

Hygroton-Reserpin ist individuell zu dosieren. Die Behandlung wird mit ½ Tablette pro Tag eingeleitet. Die Dosierung kann erforderlichenfalls nach 2–3 Wochen auf 1 Tablette erhöht werden, was im allgemeinen ausreicht. Zur Erhaltung sollte die niedrigste noch ausreichend wirksame Dosis verabreicht werden, wobei die tägliche Dosis von 1 Tablette nicht überschritten werden sollte.
Das Medikament sollte zu einer Mahlzeit, vorzugsweise am Morgen, mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Ältere Patienten und Patienten mit Niereninsuffizienz
Die übliche Dosierung von Hygroton-Reserpin wird bei normaler Nierenfunktion empfohlen. Bei älteren Patienten und/oder Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik») sollte die Dosis oder das Dosierungsintervall den therapeutischen Erfordernissen und der Verträglichkeit entsprechend sorgfältig angepasst werden. Thiazide und thiazidartige Diuretika, einschliesslich Chlortalidon, verlieren bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min ihre diuretische Wirkung.

Kinder
Dieses Kombinationspräparat sollte bei Kindern nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Reserpin und verwandten Substanzen, Chlortalidon oder anderen Sulfonamidderivaten oder einem der Hilfsstoffe. Ausserdem – nach Wirkstoffen getrennt – die folgenden Zustände:

Chlortalidon
Anurie, schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) und schwere Leberinsuffizienz. Therapieresistente Hypokaliämie oder Zustände mit erhöhtem Kaliumverlust, Hyponatriämie und Hyperkalzämie. Symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese). Hypertonie während der Schwangerschaft.

Reserpin
Manifeste Depression oder depressive Erkrankung in der Anamnese, Parkinson-Krankheit, Epilepsie und Elektroschocktherapie. Phäochromozytom, gleichzeitige oder kurz zurückliegende Behandlung mit einem MAO-Hemmer (siehe «Interaktionen»). Akutes Ulcus ventriculi oder duodeni, Colitis ulcerosa.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Treten Anzeichen einer Depression auf, ist Hygroton-Reserpin wegen Selbstmordgefahr sofort abzusetzen. Eine durch Reserpin ausgelöste Depression kann, vor allem bei höherer Dosierung, stark genug sein, um einen Selbstmord zu provozieren, und kann auch nach Absetzen des Medikaments noch mehrere Monate anhalten.
Mit Vorsicht ist Hygroton-Reserpin anzuwenden bei eingeschränkter Leberfunktion oder progresssiver Lebererkrankung, da durch Thiazid-Diuretika verursachte geringe Veränderungen des Wasser-Elektrolyt-Haushalts ein Leberkoma auslösen können; dies gilt vor allem bei Leberzirrhose.
Auch bei Nierenerkrankung ist Hygroton-Reserpin mit Vorsicht zu verwenden. Thiazide können unter diesen Umständen eine Azotämie auslösen; bei wiederholter Verabreichung können kumulative Effekte auftreten (siehe «Kontraindikationen»).
Bei Patienten mit koronarer oder zerebraler Arteriosklerose sollte Hygroton-Reserpin – wie alle Antihypertonika – mit Vorsicht verwendet werden. Wegen der möglicherweise verschlechterten Durchblutung sollte eine abrupte Blutdrucksenkung vermieden werden.
Die folgenden speziellen Vorsichtsmassnahmen gelten jeweils für einen der beiden Wirkstoffe und daher auch für Hygroton-Reserpin.

Chlortalidon
Die Behandlung mit Thiazid-Diuretika wurde mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie und Hyponatriäme in Zusammenhang gebracht. Hypokaliämie kann das Herz sensibilisieren und toxische Effekte von Digitalis auf das Herz verstärken.
Die durch Thiazid-Diuretika einschliesslich Hygroton induzierte Kaliurese ist dosisabhängig und von Patient zu Patient unterschiedlich stark ausgeprägt. Im Dosierungsbereich von 25–50 mg/d nimmt das Serumkalium um durchschnittlich 0,5 mmol/l ab. Zu Beginn einer Langzeitbehandlung und 3–4 Wochen danach sollte das Serumkalium kontrolliert werden. Anschliessend sind, wenn die Kaliumbilanz nicht durch zusätzliche Faktoren wie Erbrechen, Diarrhoe, veränderte Nierenfunktion usw. gestört wird, die Kontrollen alle 4–6 Monate zu wiederholen.
Falls notwendig, kann Chlortalidon mit oralen Kaliumsalzen oder mit einem kaliumsparenden Diuretikum, z.B. Triamteren kombiniert werden. Unter einer solchen Kombinationsbehandlung sollte der Kaliumspiegel im Serum überwacht werden. Treten bei Hypokaliämie klinische Anzeichen eines Kaliummangels auf, z. B. Muskelschwäche, Paresen oder EKG-Veränderungen, dann sollte Chlortalidon abgesetzt werden.
Bei Patienten, die ausserdem einen ACE-Hemmer erhalten, darf Chlortalidon nicht mit einem Kaliumsalz oder einem kaliumsparenden Diuretikum kombiniert werden.
Die Überwachung der Serumelektrolyte ist besonders angezeigt bei älteren Patienten, bei Patienten mit Aszites infolge Leberzirrhose oder mit Ödemen infolge nephrotischen Syndroms. Beim letztgenannten Zustand ist Chlortalidon nur unter strenger Überwachung und nur bei Patienten anzuwenden, die normokalämisch sind und keine Anzeichen eines Volumenmangels aufweisen.

Metabolische Effekte
Chlortalidon kann die Serumharnsäure erhöhen, doch Gichtanfälle wurden unter chronischer Behandlung nur selten beobachtet.
Obwohl die Glukosetoleranz ungünstig beeinflusst werden kann, kommt es unter der Behandlung nur sehr selten zu Diabetes mellitus.
Geringe und zum Teil reversible Erhöhungen der Plasmakonzentration von Gesamtcholesterin, Triglyzeriden oder LDL-Cholesterin wurden während Langzeitbehandlung mit Thiaziden und thiazidähnlichen Diuretika beobachtet. Die klinische Relevanz derartiger Befunde ist umstritten.
Bei manifestem Diabetes mellitus oder bei Patienten, die wegen einer Hypercholesterinämie (durch Diät allein oder in Kombination mit einem Medikament) behandelt werden, sollte Hygroton nicht an erster Stelle für die Langzeitbehandlung eingesetzt werden.

Sonstige Effekte
Substanzen, die eine Erhöhung der Plasmareninaktivität bewirken (Diuretika), verstärken die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern. Deshalb wird empfohlen, das Diuretikum vor Beginn der Behandlung mit einem ACE-Hemmer für 2–3 Tage abzusetzen oder seine Dosierung zu verringern und/oder den ACE-Hemmer zunächst niedrig zu dosieren.

Reserpin
Da Reserpin die gastrointestinale Motilität und Sekretion erhöht, sollte es bei Patienten mit einem Ulcus pepticum in der Anamnese und bei Patienten mit erosiver Gastritis oder Gallensteinen vorsichtig angewendet werden. Auch bei Herzinsuffizienz, frischem Myokardinfarkt, Sinusbradykardie oder Überleitungsstörungen ist Vorsicht angezeigt.
Reserpin muss mindestens 7 Tage vor einer Elektroschocktherapie abgesetzt werden. (Mögliche Interaktionen mit zentralwirksamen Medikamenten: siehe «Interaktionen».)
Auch wenn Reserpin vor einem chirurgischen Eingriff abgesetzt wird, besteht keine Sicherheit, dass es nicht zu einer Kreislaufinstabilität kommt. Für den Anästhesisten ist es wichtig zu wissen, dass der Patient das Medikament einnimmt, um diesem Umstand in der Gesamtbetreuung des Patienten Rechnung tragen zu können, da es bei Patienten, die mit einem Rauwolfiapräparat behandelt wurden, zu einem Blutdruckabfall kam. Anticholinergika und Sympathomimetika (z.B. Metaraminol, Noradrenalin) wurden eingesetzt, um unerwünschte vagale Kreislaufeffekte zu behandeln.

Interaktionen

Die blutdrucksenkende Wirkung von Hygroton-Reserpin wird durch gleichzeitige Verabreichung anderer Antihypertonika (z.B. Guanethidin, Methyldopa, Beta-Blocker, Vasodilatatoren, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer) verstärkt.
Ausserdem sind folgende Interaktionen bei den Monosubstanzen möglich:

Chlortalidon
Da Diuretika den Lithiumspiegel erhöhen, muss bei Patienten, die unter Lithiumtherapie stehen und gleichzeitig Chlortalidon einnehmen, der Lithiumspiegel überwacht werden. Bei einer durch Lithium ausgelösten Polyurie können Diuretika eine paradoxe antidiuretische Wirkung haben.
Die Wirkung von Curarederivaten wird durch Diuretka verstärkt.
Die hypokaliämische Wirkung kann durch Kortikosteroide, ACTH, Beta-Agonisten, Amphotericin und Carbenoxolon zunehmen.
Eine Dosisanpassung von Insulin und oralen Antidiabetika kann notwendig werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von einigen nichtsteroidalen Antiphlogistika (z.B. Indometacin) kann die diuretische und antihypertensive Wirkung der Diuretika abgeschwächt werden, und bei prädisponierten Patienten wurde in einzelnen Fällen eine Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.
Eine durch Thiazidwirkung ausgelöste Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann digitalisbedingte Herzrhythmusstörungen begünstigen (siehe «Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei gleichzeitiger Anwendung können Thiazid-Diuretika die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen, das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin erhöhen, den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken sowie die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen wie Cyclophosphamid und Methotrexat herabsetzen und so deren knochenmarkhemmende Wirkung verstärken.
Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) können, offensichtlich als Folge der herabgesetzten gastrointestinalen Motilität und der verlangsamten Magenentleerung, die Bioverfügbarkeit thiazidartiger Diuretika erhöhen.
Ionenaustauscher wie Cholestyramin beeinträchtigen die Resorption der Thiazid-Diuretika. Es ist daher mit einer Abnahme ihres pharmakologischen Effekts zu rechnen.
Gleichzeitig mit Vitamin D oder mit Kalziumsalzen verabreicht, können Thiazid-Diuretika den Anstieg des Serumkalziums verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cyclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen erhöhen.

Reserpin
MAO-Hemmer müssen mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung mit Reserpin abgesetzt werden; das gleiche gilt umgekehrt, wenn nach Reserpin mit einem MAO-Hemmer behandelt werden soll. Andernfalls kann es zu schwerwiegenden Interaktionen kommen, die beispielsweise mit Hyperaktivität oder einer Blutdruckkrise einhergehen (siehe «Kontraindikationen»).
Die Kombination von Reserpin mit Antiarrhythmika und Digitalis kann zu Sinusbradykardie führen.
Die zentral dämpfende Wirkung von Alkohol, Narkosemitteln, einigen Antihistaminika, Barbituraten und trizyklischen Antidepressiva wird gesteigert. Die Wirkung von Levodopa wird durch Reserpin herabgesetzt.
Trizyklische Antidepressiva können die antihypertensive Wirkung von Reserpin herabsetzen.
Reserpin sollte einige Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff abgesetzt werden, da es in Kombination mit einem Anästhetikum einen Blutdruckabfall auslösen kann (siehe «Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Der Effekt von Adrenalin oder anderen sympathomimetisch wirkenden Substanzen kann verstärkt werden (Vorsicht z.B. mit Hustenmitteln, Nasen- und Augentropfen).
Reserpin interferiert mit der kolorimetrischen Bestimmung von 17-Ketosteroiden und 17-Hydroxykortikosteroiden im Urin, wodurch zu niedrige Werte gemessen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt klare Hinweise auf Risiken für den menschlichen Foetus.
Hygroton-Reserpin ist während der Schwangerschaft aus folgenden Gründen kontraindiziert:
Reserpin und Chlortalidon überwinden die Plazentarschranke. Reserpin kann, wenn es vor der Geburt eingenommen wird, beim Neugeborenen zu Lethargie, Nasenschleimhautschwellung und Anorexie führen. Chlortalidon kann, wie auch andere Diuretika, die plazentare Durchblutung verringern. Thiazide und verwandte Diuretika gelangen in den fötalen Kreislauf und können Elektrolytstörungen verursachen. Im Zusammenhang mit Thiaziden und verwandten Diuretika wurde über Thrombozytopenie beim Neugeborenen berichtet.
Da Chlortalidon und Reserpin in die Muttermilch übertreten, sollten stillende Mütter sicherheitshalber auf die Anwendung von Hygroton-Reserpin verzichten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Hygroton-Reserpin kann, vor allem zu Beginn der Behandlung, die Reaktionsfähigkeit des Patienten herabsetzen. Wie auch bei anderen Antihypertonika sollten Patienten auf die Möglichkeit eines solchen Effekts und seine Auswirkungen im Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen aufmerksam gemacht werden.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 <1/10), gelegentlich (>1/1000 <1/100), selten (>1/10’000 <1/1000), sehr selten (<1/10’000).
Die folgenden unerwünschten Wirkungen, die einer der beiden Wirkstoffkomponenten zuzuschreiben sind, können auftreten.

Chlortalidon
Selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose und Eosinophilie.

Immunsystem
Sehr selten: Idiosynkrasie (Lungenödem, respiratorische Beschwerden), allergische interstitielle Nephritis und Vaskulitis.

Elektrolyt- und Stoffwechselstörungen
Sehr häufig: Vor allem bei höherer Dosierung Hypokaliämie (20%) und Hyperurikämie (12%).
Häufig: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperglykämie und Anstieg der Blutlipide.
Selten: Hyperkalzämie, Glykosurie, Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage und Gicht.
Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose.

Nervensystem
Häufig: Schwindel.
Selten: Parästhesien, Kopfschmerzen.

Augen
Selten: Sehstörungen.

Herz-Kreislauf
Häufig: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.
Selten: Herzrhythmusstörungen (Hypokaliämie).

Gastrointestinaltrakt
Häufig: Appetitverlust und leichte gastrointestinale Beschwerden.
Selten: Leichte Übelkeit und Erbrechen, Magenschmerzen, Obstipation und Diarrhoe.
Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Galle
Selten: Intrahepatische Cholestase oder Ikterus.

Haut und subkutanes Gewebe
Häufig: Urtikaria und andere Hautausschläge.
Selten: Photosensibilisierung.

Reproduktionssystem
Häufig: Impotenz.

Reserpin
Sehr selten: Anämie, Thrombozytopenie.

Endokrine Störungen
Selten: Erhöhte Prolaktinsekretion, Galaktorrhoe, Gynäkomastie.
Sehr selten: Anschwellen der Brüste.

Stoffwechsel und Ernährung
Häufig: Gewichtszunahme.

Nervensystem
Häufig: Schwindel, Depression, Nervosität, Alpträume, Müdigkeit.
Selten: Extrapyramidale Symptome (einschliesslich Parkinsonismus), Kopfschmerzen, Angstzustände, Konzentrationsschwäche, Stupor, Konfusion.
Sehr selten: Hirnödem.

Augen
Häufig: Verschwommenes Sehen, Hyperämie der Konjunktiven, Tränenfluss.

Ohr und Innenohr
Sehr selten: Hörstörung.

Herz-Kreislauf
Häufig: Sinusbradykardie, Ödem.
Selten: Herzrhythmusstörung, pektanginöse Beschwerden, orthostatische Störungen, Hypotonie, Hitzewallungen.
Sehr selten: Bewusstlosigkeit, Herzinsuffizienz.

Vaskuläres System
Sehr selten: zerebrovaskuläre Störungen.

Respirationstrakt
Häufig: Schwellung der Nasenschleimhaut, Dyspnoe.
Sehr selten: Nasenbluten.

Gastrointestinaltrakt
Häufig: Diarrhoe, Mundtrockenheit, vermehrte Sekretion von Magensäure, erhöhter Speichelfluss.
Selten: Erbrechen, Übelkeit, Appetitsteigerung, Ulcus pepticum.
Sehr selten: Gastrointestinale Blutung.

Haut und subkutanes Gewebe
Selten: Ekzem, Pruritus.
Sehr selten: Purpura.

Nieren und Harnwege
Sehr selten: Dysurie, Glomerulonephritis.

Reproduktionssystem
Selten: herabgesetzte Libido, Potenz- und Ejakulationsstörungen.

Überdosierung

Als Vergiftungserscheinungen infolge Überdosierung von Hygroton-Reserpin können auftreten: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Bewusstseinstrübung, Koma, extrapyramidale Störungen, Konvulsionen, Paraesthesien und Miosis (lang anhaltend). Es können Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe auftreten. Weiter sind Hypotonie und Herzrhythmusstörungen, insbesondere Sinusbradykardie, beobachtet worden. Ausserdem kann es zu Atemdepressionen, Elektrolytstörungen, Schwäche und Krämpfen in den Muskeln – speziell in den Wadenmuskeln – und Oligurie kommen.

Therapie
Erbrechen auslösen oder Magenspülung vornehmen und Aktivkohle zuführen, sofern der Patient bei Bewusstsein ist. Bei orthostatischer Hypotonie den Patienten in geeigneter Weise lagern, einen Plasmaexpander zuführen und Elektrolyte ersetzen; falls erforderlich, vorsichtig vasoaktive Substanzen einsetzen (siehe «Interaktionen»). Bei starker Bradykardie Atropin und bei Diarrhoe ein Anticholinergikum verabreichen. Bei Epilepsie oder Konvulsionen ein Antikonvulsivum, z.B. Diazepam, langsam intravenös verabreichen. Bei schwerer Atemdepression künstlich beatmen.
Wegen der lang anhaltenden Wirkung von Reserpin sollte der Patient über einen Zeitraum von 72 Stunden sorgfältig überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C02LA01
Hygroton-Reserpin ist ein Kombinationspräparat, das zwei antihypertensiv wirkende Substanzen enthält, die unterschiedliche Angriffspunkte haben und sich in ihrer Wirkung auf den erhöhten Blutdruck gegenseitig ergänzen. Beide Wirkstoffe haben einen Langzeiteffekt.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Chlortalidon ist ein Benzothiadiazinderivat, d.h. ein zu den Thiaziden zählendes Diuretikum mit langer Wirkungsdauer.
Thiazide und thiazidähnliche Diuretika wirken in erster Linie auf den distalen Nierentubulus (Anfangsteil des distalen Konvoluts), wo sie die Rückresorption von NaCl (durch antagonistische Wirkung auf den aneinander gekoppelten Transport von Naund Cl) hemmen und die Rückresorption von Ca(durch einen unbekannten Mechanismus) verstärken. Das dadurch gesteigerte Angebot von Naund Wasser im kortikalen Sammelrohr und/oder die erhöhte tubuläre Durchströmung führen zu einer Zunahme der Sekretion und Ausscheidung von Kund H.
Bei Menschen mit normaler Nierenfunktion wird die Diurese durch 12,5 mg Chlortalidon ausgelöst. Die daraus resultierende Erhöhung der Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Urin sowie die weniger ausgeprägte Erhöhung der Kaliumausscheidung im Urin sind dosisabhängig und treten bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Ödem auf. Der diuretische Effekt tritt nach 2–3 Stunden ein, erreicht nach 4–24 Stunden sein Maximum und kann 2–3 Tage lang andauern.
Anfänglich führt die durch Thiazide bewirkte Diurese zu einer Abnahme des Plasmavolumens, des Herzminutenvolumens und des systemischen Blutdrucks. Möglicherweise wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert.
Bei Hypertonikern bewirkt Chlortalidon eine schonende Blutdrucksenkung. Die Beibehaltung des blutdrucksenkenden Effekts bei kontinuierlicher Verabreichung ist wahrscheinlich auf die Senkung des peripheren Widerstands zurückzuführen; das Herzminutenvolumen erhöht sich wieder auf den Wert vor der Behandlung, das Plasmavolumen bleibt etwas erniedrigt und die Plasmareninaktivität kann erhöht sein.
Bei chronischer Verabreichung ist der antihypertensive Effekt von Chlortalidon im Bereich zwischen 12,5 und 50 mg/d dosisabhängig. Eine Erhöhung der Dosierung auf über 50 mg führt vermehrt zu Stoffwechselkomplikationen und ist selten von therapeutischem Nutzen.
Als Monotherapie verabreicht wird mit Chlortalidon – wie auch mit anderen Diuretika – bei etwa 50% der Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie der Blutdruck unter Kontrolle gebracht. Es wurde festgestellt, dass im allgemeinen ältere und schwarze Patienten besonders gut auf Diuretika zur Einleitung der Therapie reagieren. In randomisierten klinischen Studien an älteren Patienten wurde gezeigt, dass die Behandlung der Hypertonie oder einer vorwiegend systolischen Hypertonie mit einem niedrig dosierten Thiazid, einschliesslich Chlortalidon, beim älteren Patienten die Morbidität und die Mortalität zerebrovaskulärer Erkrankungen (Schlaganfall), der koronaren Herzkrankheit und kardiovaskulärer Erkrankungen insgesamt reduziert. Ausserdem wurde der Knochenabbau bei älteren Frauen herabgesetzt.
Die Kombination mit anderen Antihypertonika, einschliesslich Reserpin, verstärkt den blutdruck-senkenden Effekt von Chlortalidon. Dadurch kann bei einem grossen Teil der Patienten, die auf die Monotherapie nicht ausreichend ansprechen, eine weitere Blutdrucksenkung erreicht werden.

Reserpin
Reserpin entleert die Katecholaminspeicher in den postganglionären sympathischen Nervenendigungen und im Zentralnervensystem. Im Anschluss daran kommt es zu einer relativ lange anhaltenden Aufhebung der Fähigkeit, Katecholamine zu speichern. Durch die Entleerung der Katecholaminspeicher wird die Erregungsübertragung an den sympathischen Nervenendigungen gehemmt, wodurch der Sympathikotonus, nicht jedoch die Aktivität des Parasympathikus, herabgesetzt wird. Dadurch senkt Reserpin den erhöhten Blutdruck und die Herzfrequenz und übt einen sedierenden Effekt auf das Zentralnervensystem aus.
Reserpin führt auch zu einer Abnahme anderer Transmitter und Co-Transmitter in zentralen und peripheren Neuronen, z.B. Serotonin, Dopamin, Neuropeptid und Adrenalin. Dies trägt möglicherweise zur pharmakologischen und antihypertensiven Wirkung des Medikaments bei.
Nach oraler Verabreichung setzt der antihypertensive Effekt von Reserpin langsam ein; die maximale Wirkung, die über einen langen Zeitraum anhält, wird erst nach 2–3 Wochen erreicht.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von 50 mg Chlortalidon beträgt etwa 64%. Die maximale Konzentration im Blut wird nach 8–12 Stunden erreicht und beträgt nach einer Dosis von 25 mg im Druchschnitt 1,5 µg/ml (4,4 µmol/l) und nach einer Dosis von 50 mg 3,2 µg/ml (9,4 µmol/l). Im Durchschnittsbereich bis 100 mg steigt der AUC-Wert proportional zur Dosis. Bei wiederholter Einnahme von täglich 50 mg erreicht die Blutkonzentration nach 1–2 Wochen ein Fliessgleichgewicht und beträgt am Ende des 24stündigen Dosierungsintervalls im Durchschnitt 7,2 µg/ml (21,1 µmol/l).

Reserpin
Reserpin wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert. Schon nach 30 min sind im Plasma messbare Konzentrationen vorhanden. Die absolute systemische Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50%.

Distribution
Im Blut kommt Chlortalidon nur zu einem geringen Teil in freier Form vor, da es in grossem Umfang in Erythrozyten akkumuliert und an Plasmaproteine gebunden wird. Da Chlortalidon in grossem Ausmass und mit hoher Affinität an die Carboanhydrase der Erythrozyten gebunden wird, werden im Fliessgleich-gewicht während der Behandlung mit 50 mg/d nur 1,4% der Gesamtmenge an Chlortalidon, die im Vollblut enthalten ist, im Plasma gefunden. Im Plasma wird Chlortalidon in vitro zu etwa 76% an Proteine, vor allem an Albumin, gebunden.
Chlortalidon passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Wurden Mütter vor und nach der Geburt mit 50 mg Chlortalidon pro Tag behandelt, betrug die Chlortalidonkonzentration im Vollblut des Fötus etwa 15% des im mütterlichen Blut gemessenen Werts. Im Fruchtwasser und in der Muttermilch liegt die Chlortalidonkonzentration jeweils bei etwa 4% des mütterlichen Blutspiegels.

Reserpin
Das mittlere relative Verteilungsvolumen von Reserpin beträgt 9,1 ± 2,7 l/kg. Im menschlichen Plasma wird Reserpin zu über 96% an Proteine (Albumin und Lipoproteine) gebunden.

Metabolismus
Metabolisierung und hepatische Exkretion in die Galle spielen bei der Elimination eine geringe Rolle. Chlortalidon wird innerhalb von 120 Stunden zu etwa 70% im Urin und in den Faeces, hauptsächlich in unveränderter Form, ausgeschieden.

Reserpin
Reserpin wird teils im Darm und teils in der Leber metabolisiert. Die Hauptmetaboliten sind Methylreserpat und Trimethoxybenzoesäure.

Elimination
Die Elimination von Chlortalidon aus Vollblut und Plasma hat eine durchschnittliche Halbwertszeit von 50 Stunden. Bei chronischer Verabreichung ändert sich die Eliminationshalbwertszeit nicht. Der grössere Teil einer resorbierten Menge Chlortalidon wird mit einer mittleren Plasma-Clearance von 60 ml/min über die Nieren ausgeschieden.

Reserpin
Nach oraler Verabreichung des Medikaments werden Reserpin und seine Metaboliten in zwei Phasen mit Halbwertszeiten von 4,5 bzw. 271 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit der Muttersubstanz Reserpin beträgt 33 Stunden. Die mittlere Plasma-Clearance beläuft sich gesamthaft auf 245 ml/min. In den ersten 96 Stunden nach oraler Verabreichung werden 8 % der Dosis im Urin, hauptsächlich in Form von Metaboliten, und 62 % der Dosis, hauptsächlich als unverändertes Reserpin, in den Faeces ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Trotz gleicher Resorption ist bei älteren Patienten die Elimination von Chlortalidon langsamer als bei gesunden jüngeren Erwachsenen (siehe «Dosierung und Anwendung»). Deshalb ist bei Patienten höheren Alters eine sorgfältige ärztliche Überwachung angezeigt. Die Pharmakokinetik von Chlortalidon wird wahrscheinlich durch eine Nierenfunktionsstörung nicht verändert; höchstwahrscheinlich ist der limitierende Faktor für die Geschwindigkeit, mit der das Medikament aus dem Blut oder dem Plasma eliminiert wird, seine Affinität zur Carboanhydrase der Erythrozyten. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min) ist keine Anpassung der Dosierung von Chlortalidon erforderlich. Die langsamere Exkretion von Reserpin im Urin bei Niereninsuffizienz wird durch verstärkte Ausscheidung in den Faeces kompensiert. Die Dosis oder das Dosierungsintervall von Hygroton-Reserpin sollte daher den therapeutischen Erfordernissen und der Verträglichkeit entsprechend angepasst werden, um kumulative Effekte zu vermeiden.

Präklinische Daten

Versuche zur Induktion von Genmutationen an Bakterien oder Kulturen von Säugetierzellen verliefen negativ. In Zellkulturen des Ovars von chinesischen Hamstern (CHO-Zellen) führten hohe, zytotoxische Dosen zu Chromosomenaberrationen. Die Prüfung auf die Befähigung, DNS-Reparaturen an Hepatozyten der Ratte oder Mikronuklei im Knochenmark der Maus oder in der Rattenleber zu induzieren, ergab jedoch keinen Hinweis auf die Induktion von Chromosomenschäden. Deshalb werden die Befunde an CHO-Zellen als Folge eines zytotoxischen Effekts und nicht eines genotoxischen Effekts betrachtet. Es wird der Schluss gezogen, dass Chlortalidon kein mutagenes Risiko für den Menschen aufweist.
Langzeit-Karzinogenesestudien wurden mit Chlortalidon nicht durchgeführt.
Untersuchungen über die Teratogenität an Ratten und Kaninchen liessen kein teratogenes Potential erkennen.

Reserpin
Reserpin erwies sich in wiederholten oralen Dosen von bis zu 2,5 mg/kg bei Mäusen und intramuskulären Einzeldosen von bis zu 2,0 mg/kg bei Ratten als teratogen. Möglicherweise durch endokrine Effekte kam es bei Mäusen vermehrt zu Gaumenspalten. Die Behandlung der Muttertiere im Frühstadium der Schwangerschaft kann bei Ratten – durch Hemmung der Freisetzung von Luteinisierungshormon – zu vorzeitiger Beendigung der Schwangerschaft führen. Am Meerschweinchen hemmt Reserpin die Funktion des Corpus luteum.
Keine Hinweise auf mutagene Effekte ergaben sich aus Untersuchungen an Mikroorganismen (Ames-Test mit S. typhimurium und E. coli), unabhängig davon, ob mit oder ohne Aktivierungssystem, an somatischen Zellen des chinesischen Hamsters und am Keimepithel männlicher Mäuse.
Untersuchungen an Nagetieren ergab einen Zusammenhang zwischen der Langzeitbehandlung mit Reserpin und einer erhöhten Inzidenz von Fibroadenomen der Brustdrüse weiblicher Mäuse, malignen Tumoren in der Samenblase männlicher Mäuse und malignen Nebennierentumoren bei männlichen Ratten. Diese Befunde wurden in 2-Jahres-Studien erhoben, in denen das Medikament in Konzentrationen von 5 ppm und 10 ppm im Futter verabreicht wurde; dies entspricht etwa der 100-300-fachen Dosierung am Menschen. Die Neoplasmen der Brustdrüse werden auf den prolaktinerhöhenden Effekt von Reserpin zurückgeführt. Inwieweit diese Befunde auf ein Risiko für den Menschen verweisen, ist unklar. Die Möglichkeit eines erhöhten Risikos von Brustkrebs im Zusammenhang mit Reserpin wurde umfassend untersucht, doch es fand sich dafür keine Bestätigung.
Die im Präparat Hygroton-Reserpin vorliegende Kombination wurde nicht in präklinischen Studien untersucht.

Sonstige Hinweise

Hygroton-Reserpin soll vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25 °C aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

29157 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Bern.

Stand der Information

April 2003.