Fachinformation Alkeran® Aspen Pharma Schweiz GmbH ZusammensetzungWirkstoffe
Melphalanum.
Hilfsstoffe
Filmtabletten: Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii staeras, Hypromellosum, Titanium dioxidum (E 171), Macrogolum 400.
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung:
Praeparatio cryodesiccata: Polyvidonum K 12, Acidum hydrochloricum.
Solvens: Natrii citras (entspricht Natrium 46,9 mg), Propylenglycolum, Ethanolum (96 %) 0.52 ml und Aqua ad solutionem.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenMultiples Myelom.
Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom.
Mammakarzinom.
Alkeran kann in Mono- oder Kombinationstherapie beim fortgeschrittenen Mamma-Karzinom eine therapeutische Wirkung haben.
Regionale arterielle Perfusion bei lokalisiertem, malignem Melanom oder Weichteilsarkom der Extremitäten.
Polycythaemia rubra vera: Alkeran hat sich bei einigen Patienten als wirksam erwiesen.
Hochdosiertes Alkeran i.v. als Vorbereitung zur hämopoetischen Stammzell-Transplantation wird entweder allein oder in Kombination mit Radiotherapie und/oder mit anderen zytostatischen Mitteln angewendet zur Konsolidierung des mit konventioneller Behandlung erreichten Resultates bei Neuroblastom bei Kindern und Jugendlichen und bei Multiplem Myelom.
Dosierung/AnwendungAlkeran ist ein zytotoxisches Medikament, das zur Klasse der alkylierenden Substanzen gehört. Es sollte daher nur von Spezialisten verwendet werden.
Die Alkeran-Filmtabletten sind nüchtern einzunehmen.
Die Filmtabletten sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
Thromboembolische Ereignisse
Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid (nicht zugelassen in der Schweiz) und Prednison oder Dexamethason ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien assoziiert. Mindestens während der ersten 5 Monate der Behandlung soll insbesondere bei Patienten mit weiteren thrombogenen Risikofaktoren eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden. Die Entscheidung, Massnahmen zur Thromboseprophylaxe zu ergreifen, soll bei jedem Patienten individuell nach einer sorgfältigen Bewertung der zugrundeliegenden Risikofaktoren getroffen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten unter der Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und jegliche Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses behandelt worden sind, kann die Melphalan-Behandlung in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason nach einer entsprechenden Nutzen-Risiko-Beurteilung wieder mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Der Patient soll die Antikoagulationstherapie während der Melphalan-Behandlung fortsetzen.
Multiples Myelom
Orale Applikation
Ein typisches perorales Dosierungsschema ist 0,15 mg/kg/die in geteilten Dosen über 4 Tage. Diese Behandlung wird alle 6 Wochen wiederholt.
Zahlreiche Dosierungsschemen wurden beschrieben und sollten im Detail in der wissenschaftlichen Literatur nachgelesen werden.
Die gleichzeitige Gabe von Alkeran und Prednison kann wirksamer sein als eine alleinige Alkeran-Therapie. Die Kombinationstherapie wird üblicherweise intermittierend durchgeführt.
Bei Patienten, die auf Alkeran angesprochen haben, scheint eine Fortsetzung der Therapie über ein Jahr hinaus die Resultate nicht zu verbessern.
i.v. Applikation
Alkeran wurde im Intervall von 2–6 Wochen entweder allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika in einer Dosierung zwischen 8 und 30 mg/m² Körperoberfläche resp. 0,2–0,75 mg/kg KG i.v. verabreicht. Zusätzlich wurde in einigen Therapieschemen Prednison miteingeschlossen – dazu sollte die Literatur konsultiert werden. Wird Alkeran als Monotherapie verwendet, ist die übliche Dosierung 0,4 mg/kg (16 mg/m²) i.v. Die Behandlung wird in entsprechenden Intervallen, z.B. alle 4 Wochen wiederholt, vorausgesetzt, dass das periphere Blutbild sich zwischenzeitlich erholt hat.
Bei der hochdosierten i.v. Applikation werden Einzeldosen zwischen 100 und 200 mg/m² Körperoberfläche (ca. 2,5–5,0 mg/kg) verwendet. Wird eine Dosis über 140 mg/m² gewählt, ist die hämopoetische Stammzell-Transplantation unbedingt erforderlich. Ist die Nierenfunktion eingeschränkt, sollte die Dosis um 50% reduziert werden. In Anbetracht der schweren Myelosuppression durch das hochdosierte Alkeran i.v. sollte die Behandlung nur an spezialisierten Zentren und durch Spezialisten durchgeführt werden. Sie wird in der Regel nur bis zum Alter von 60 Jahren angewendet.
Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom
Orale Applikation
Ein typisches perorales Dosierungsschema ist 0,2 mg/kg/die über 5 Tage. Dieses Schema wird alle 4 bis 8 Wochen wiederholt, oder sobald sich das periphere Blut erholt hat.
i.v. Applikation
Wird Alkeran in Monotherapie verwendet, ist eine übliche Dosierung 1 mg/kg (ca. 40 mg/m²) i.v, verabreicht im Intervall von 4 Wochen. In einer Kombinationstherapie werden hingegen 0,3 oder 0,4 mg/kg (12–16 mg/m²) i.v. im Intervall von 4–6 Wochen verwendet.
Mammakarzinom
Die orale Gabe von 0,15 mg/kg oder 6 mg/m² über 5 Tage wird alle 6 Wochen wiederholt. Bei Auftreten einer Knochenmarkstoxizität wird die Dosis reduziert.
Regionale arterielle Perfusion in Hyperthermie bei malignem Melanom und Weichteilsarkom
Dosierungen und Perfusionstechniken sollten der aktuellen wissenschaftlichen Literatur entnommen werden.
Polycythaemia rubra vera
Die übliche perorale Dosis zur Remissionsinduktion ist 6–10 mg/die über 5–7 Tage. Danach werden 2–4 mg/die verabreicht, bis eine zufriedenstellende Kontrolle der Erkrankung erreicht ist. Die Therapie wird dann mit Dosen von 2–6 mg 1× pro Woche aufrechterhalten.
Da es bei einer Langzeittherapie mit Alkeran zu einer schweren Myelosuppression kommen kann, ist eine regelmässige Blutbildkontrolle mit der entsprechenden Dosisanpassung oder einem Therapieunterbruch unbedingt nötig.
Fortgeschrittenes Neuroblastom (Kinder und Jugendliche)
Dosen zwischen 100 und 240 mg/m² Körperoberfläche i.v. (manchmal verteilt auf 3 aufeinanderfolgende Tage) zusammen mit einer hämopoetischen Stammzell-Transplantation wurden in Kombination mit Chirurgie, Radiotherapie oder anderen Zytostatika verabreicht.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Obwohl Alkeran in der konventionellen Dosierung beim älteren Patienten häufig verwendet wird, gibt es keine speziellen Daten. Erfahrung in der Anwendung von Alkeran hochdosiert i.v. bei älteren Patienten gibt es kaum. Deshalb sollten auch der allgemeine Zustand und die Organfunktion berücksichtigt werden, bevor Alkeran i.v. hochdosiert verwendet wird.
Dosierung bei Niereninsuffizienz
Die Alkeran Clearance kann bei Niereninsuffizienz vermindert sein. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz sollte die Initialdosis von Alkeran in konventioneller Dosierung i.v. (8–40 mg/m²) um 50% reduziert werden. Die folgenden Dosen sollten entsprechend den Ergebnissen der Blutbildkontrollen festgelegt werden.
Bei hochdosiertem Alkeran i.v. (100–240 mg/m²) ist die Notwendigkeit einer Dosisreduktion abhängig vom Grad der Niereninsuffizienz, ob die hämopoetischen Stammzellen wieder infundiert werden und von der therapeutischen Notwendigkeit.
Im Allgemeinen ist eine 50%ige Dosisreduktion bei der hochdosierten Alkeran-Behandlung ohne Transplantation hämopoetischer Stammzellen bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) üblich. Bei Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion ist eine hochdosierte Alkeran-Behandlung, ohne hämopoetische Stammzell-Transplantation nicht zu empfehlen. Die hochdosierte Alkeran-Behandlung mit hämopoetischer Stammzell-Transplantation wurde bei Dialysepatienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium mit Erfolg angewandt. Einzelheiten sind der spezifischen Fachliteratur zu entnehmen.
Anweisung für die parenterale Applikation
Nach erfolgter Auflösung der Alkeran-Trockensubstanz kann die Verabreichung der Lösung als intravenöse Injektion oder Infusion sowie mittels regionalem Perfusionsverfahren erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise» - «Hinweise für die Handhabung»).
KontraindikationenAlkeran sollte nicht an Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Melphalan oder einem der Hilfsstoffe verabreicht werden.
Schwangerschaft bei gebärfähigen Frauen und Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»)
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenAlkeran sollte nur von einem in der zytostatischen Therapie erfahrenen Arzt angewendet werden.
Thromboembolische Ereignisse
Die Kombinationstherapie Melphalan mit immunmodulierenden Substanzen wie Lenalidomid und Glukokortikoiden ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien assoziiert.
Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Thromboembolie – einschliesslich einer früher aufgetretenen Thrombose – müssen daher engmaschig überwacht werden. Die Patienten müssen deshalb angewiesen werden, bei Symptomen wie beispielsweise Kurzatmigkeit, Husten, Brustschmerzen oder Schmerzen und/oder Schwellungen an Armen und Beinen ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Es sollten Massnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Rauchstopp, Kontrolle von Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.
Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden Substanzen oder thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten auch das Thromboserisiko. Daher sollten Erythropoese stimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können mit Vorsicht angewendet werden.
Die Anwendung von Arzneimitteln zur Thrombose-Prophylaxe sollte insbesondere für Patienten mit zusätzlichen thromboembolischen Risikofaktoren empfohlen werden.
Parenterale Applikation
Bei Extravasaten mit Alkeran i.v. kann lokal eine Weichteilläsion auftreten; daher sollte die Injektion nicht direkt in eine periphere Vene erfolgen. Es wird empfohlen, die Alkeran-Lösung in den Schlauch einer schnell fliessenden Infusion zu injizieren oder verdünnt in NaCl 0,9% zu verabreichen. Bei schlechten peripheren Venen sollte eventuell ein Zentral-Venenkatheter verwendet werden.
Die Applikation von hochdosiertem Alkeran sollte in Anbetracht der möglichen Risiken und der erforderlichen Pflege nur durch Spezialisten und in einem spezialisierten Zentrum verwendet werden. Patienten mit hochdosiertem Alkeran müssen eventuell gegen Infekte prophylaktisch abgeschirmt und mit Blutprodukten substituiert werden.
Bevor hochdosiertes Alkeran i.v. verwendet wird, sollten der Allgemeinzustand und die Organfunktion berücksichtigt werden.
Sichere Handhabung von Melphalan-Tabletten
Siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise» – «Hinweise für die Handhabung».
Bei der Handhabung von Melphalan-Formulierungen sind die Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Präparaten gemäss den geltenden lokalen Empfehlungen und/oder Vorschriften zu beachten.
Überwachung
Alkeran ist eine stark myelosuppressive Substanz. Daher muss während und nach der Therapie mit Alkeran eine sorgfältige Überwachung des Blutbildes erfolgen, um eine exzessive Knochenmarksdepression und das Risiko einer irreversiblen Knochenmarksaplasie zu vermeiden.
Da die Blutbildwerte auch nach Beendigung der Alkeran-Gabe noch weiter absinken können, sollte die Therapie bereits beim ersten Anzeichen eines anormal starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl unterbrochen werden.
Bei Patienten mit vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie darf Alkeran im Hinblick auf die erhöhte Knochenmarkstoxizität nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.
Bei der peroralen Einnahme ist die Absorption von Alkeran sehr variabel, daher kann es nötig sein, die Dosis vorsichtig anzupassen bis zur Myelosuppression, um sicher zu sein, dass die therapeutische Plasmakonzentration erreicht ist.
Lebendimpfstoffe
Während einer Therapie mit Alkeran durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.
Mutagenität
Bei mit Melphalan behandelten Patienten wurden Chromosomenaberrationen beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»)
Karzinogenität (sekundäre Primärmalignome)
Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)
Wie andere alkylierende Substanzen ist Melphalan beim Menschen leukämogen, besonders bei Patienten im höheren Lebensalter nach längerer Kombinationstherapie und Radiotherapie. Nach längerer Alkeran-Behandlung wurden akute Leukämien beschrieben bei Amyloidose, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinämie, Kältehämagglutinationskrankheit und Ovarialkarzinom. Ein Vergleich mit oder ohne Alkylanzien-Therapie – einschliesslich Melphalan – beim Ovarialkarzinom zeigte, dass als Folge der Therapie die Inzidenz akuter Leukämien signifikant erhöht ist (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Vor dem Beginn der Behandlung sollte das leukämogene Risiko (AML und MDS) dem potenziellen therapeutischen Nutzen gegenübergestellt werden, vor allem, wenn der Einsatz von Alkeran in Kombination mit Thalidomid oder Lenalidomid und Prednison in Betracht gezogen wird, da nachgewiesen wurde, dass diese Kombinationen das leukämogene Risiko erhöhen. Vor, während und nach der Behandlung muss ärztlicherseits eine regelmässige Überwachung zur Früherkennung einer Krebserkrankung gewährleistet und bei Bedarf eine Therapie eingeleitet werden.
Solide Tumoren
Die Anwendung alkylierender Wirkstoffe ist mit der Entwicklung von sekundären Primärmalignomen (SPM) in Verbindung gebracht worden. Insbesondere Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison sowie – in geringerem Ausmass – Thalidomid und Prednison steht im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko solider SPM bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom.
Die Eigenschaften des Patienten (z. B. Alter, Ethnizität), primäre Indikation und Behandlungsmodalitäten (z. B. Bestrahlungstherapie, Transplantation) sowie umweltbedingte Risikofaktoren (z. B. Tabakkonsum) sollten vor der Gabe von Melphalan bewertet werden.
Verhütungsprogramm
Programm bei Patientinnen
Durch das bereits erhöhte Risiko für venöse Thromboembolien bei einer Behandlung mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder in Kombination mit Thalidomid und Prednison oder Dexamethason, werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen, da diese das thromboembolische Risiko weiter erhöhen können. Patientinnen, die derzeit kombinierte orale Kontrazeptiva anwenden, sollten auf eine andere zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode umstellen (d. h. ovulationshemmende Gestagenmonopräparate wie Desogestrel, Barrieremethode usw.). Das Risiko für eine venöse Thromboembolie bleibt für 4-6 Wochen nach Absetzen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums weiter bestehen.
Falls andere Methoden nicht angewendet werden können, sollte eine Thromboseprophylaxe während der weiteren Verwendung der kombinierten oralen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden. Die Patientin sollte angemessen über das Risiko einer venösen Thromboembolie informiert werden.
Programm bei Patienten
Alkeran kann die Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit Alkeran behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung mit Alkeran beim Geschlechtsverkehr Kondome zu benutzen und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Zeugungsunfähigkeit als Folge der Behandlung mit Melphalan wird vor Beginn einer Behandlung eine Beratung zur Spermienkonservierung empfohlen. (siehe Abschnitte, «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Patienten mit Nierenschäden
Die Alkeran-Clearance kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die auch eine urämische Knochenmarkssuppression haben können, reduziert sein. Eine Dosisreduktion kann daher nötig sein und diese Patienten müssen engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung – «Dosierung bei Niereninsuffizienz»).
Inhaltsstoffe von besonderem Interesse
Alkeran Injektion/Infusion:
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 46,9 mg Natrium pro 10 ml Durchstechflasche Lösungsmittel, entsprechend 2,35 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Alkeran Injektion/Infusion gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
Ethanol
Dieses Arzneimittel enthält 0,4 g Alkohol (Ethanol) pro 10 ml Durchstechflasche Lösungsmittel entsprechend 0,04 g/ml (4 % W/V). Die Menge in 10 ml dieses Arzneimittels entspricht weniger als 10 ml Bier oder 4 ml Wein.
InteraktionenLebendimpfstoffe
Von Impfungen mit Lebendimpfstoffen bei immunsupprimierten Patienten wird abgeraten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nalidixinsäure
Die gleichzeitige Anwendung von Nalidixinsäure mit hochdosiertem, intravenösem Alkeran hat bei Kindern zu hämorrhagischer Enterokolitis mit letalem Ausgang geführt.
Ciclosporin
Nach Knochenmarkstransplantationen bei Patienten, die mit hochdosiertem Alkeran vorbehandelt wurden, ist Nierenversagen beobachtet worden, wenn Ciclosporin zur Verhütung der «graft versus host» Reaktion gegeben wurde.
Busulfan
Bei Kindern und Jugendlichen wurde für das Busulfan-Melphalan-Schema berichtet, dass die Gabe von Melphalan innerhalb von 24 Stunden nach der letzten oralen Busulfan-Gabe einen Einfluss auf die Entstehung von Toxizität haben kann. Eine Verringerung der Häufigkeit der Lebervenenverschlusskrankheit und anderer behandlungsbedingter Toxizität wurde bei Patienten beobachtet, wenn zwischen der letzten Busulfan- und der ersten Melphalan-Dosis ein Abstand von mindestens 24 Stunden lag.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Für Melphalan liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor.: Aufgrund der Ergebnisse in tierexperimentelle Studien sowie der Ähnlichkeit mit anderen alkylierenden Substanzen mit teratogenem Potenzial ist das Risiko von Missbildungen beim Menschen nicht auszuschliessen (siehe Abschnitt «Kontraindikation»). Weitere tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Reproduktionstoxizität ergeben (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Während der Therapie mit Alkeran darf nicht gestillt werden (siehe Abschnitt «Kontraindikation»).
Fertilität
Tierexperimentelle Studien haben einen Effekt auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie werden kontrazeptive Massnahmen empfohlen, wenn einer der Partner mit Alkeran behandelt wird (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
Unerwünschte WirkungenDie Inzidenz der unerwünschten Wirkungen hängt von der Indikation, der gewählten Dosierung und der Komedikation ab.
Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeit wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Nicht bekannt: Sekundäre akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Kanzerogenität»)
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Leukopenie (≥10%), Thrombozytopenie (≥10%) und Anämie (≥10%).
Selten: Hämolytische Anämie.
Immunsystem
Gelegentlich: Überempfindlichkeit (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen – Haut und Unterhautzellgewebe») mit Symptomen wie Urtikaria, Ödemen, Hautexanthemen und anaphylaktischem Schock nach Verabreichung von Initial- oder Erhaltungsdosis, insbesondere nach intravenöser Applikation.
Selten wurde in diesem Zusammenhang auch von einem Herzstillstand berichtet.
Atmungsorgane
Selten: Interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose (einschliesslich tödlich verlaufender Fälle).
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen (je 30% bei konventioneller Dosis), Durchfall (≥10%), Stomatitis bei hoher Dosierung (≥10%).
Selten: Stomatitis bei konventioneller Dosierung.
Bei Patienten, die hochdosiert Alkeran in Verbindung mit einer autologen Knochenmarkstransplantation erhalten, ist die erhöhte Inzidenz von Diarrhö, Erbrechen und Stomatitis der Dosis limitierende Faktor. Eine Vorbehandlung mit Cyclophosphamid kann die gastrointestinalen Störungen bei hochdosiertem Alkeran mildern (Details sind der Literatur zu entnehmen).
Leber und Galle
Selten: Leberfunktionsstörungen verschiedenster Natur von abnormen Werten bei Leberfunktionstests bis zu klinischen Manifestationen wie Hepatitis und Ikterus; Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) unter hohen parenteralen Dosen.
Haut und Unterhautzellgewebe
Sehr häufig: Alopezie bei hoher Dosierung (≥10%).
Häufig: Alopezie bei konventioneller Dosierung.
Selten: Makulopapulöses Exanthem, Pruritus (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen – «Immunsystem»).
Muskel- und Skelettsystem
Bei regionaler arterieller Perfusion
Sehr häufig: Muskelatrophie (≥10%), Muskelfibrose (≥10%), Myalgie (≥10%), erhöhte Kreatin-Phosphokinase im Blut (≥10%).
Häufig: Kompartmentsyndrom.
Sehr selten: Muskelnekrose, Rhabdomyolyse
Nieren und Harnwege
Häufig: Vorübergehender signifikanter Anstieg der Harnstoff-Werte im Blut zu Beginn einer Melphalan-Therapie bei Myelom-Patienten mit vorbestehendem Nierenschaden.
Reproduktionssystem und Brust
Sehr selten: Hemmung der Ovarialfunktion, was bei der Mehrzahl der in der Prämenopause behandelten Patientinnen zu einer Amenorrhö führt, Azoospermie.
Gefässerkrankungen
Sehr selten: Tiefe Venenthrombose und Lungenembolie
Die klinisch relevanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Melphalan in Kombination mit Thalidomid und Prednison oder Dexamethason und in geringerem Ausmass bei Melphalan mit Lenalidomid und Prednison umfassen: tiefe Venenthrombose und Lungenembolie (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Subjektives und vorübergehendes Wärmegefühl und/oder leichtes Brennen an der Injektionsstelle (66%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungZeichen einer akuten Überdosierung sind
Tabletten:
Nach oraler Überdosierung treten gastrointestinale Nebenwirkungen auf, wie Nausea, Erbrechen und Diarrhö.
Injektion:
Die unmittelbaren Nebenwirkungen einer akuten intravenösen Überdosierung sind Nausea und Erbrechen.
Es kann auch zu einer gastrointestinalen Mukosa-Schädigung kommen und zu einer manchmal hämorrhagischen Diarrhö.
Injektion und Tabletten:
Die Hauptnebenwirkung ist jedoch eine Knochenmark-Suppression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.
Behandlung der akuten Überdosierung
Unterstützende Allgemeinmassnahmen und wenn nötig Blut- und Thrombozyten-Transfusionen sind einzuleiten. Es sollen weiter eine Hospitalisation, Antibiotika-Schutz und die Anwendung hämatologischer Wachstumsfaktoren in Erwägung gezogen werden.
Ein spezifisches Antidot gibt es nicht. Bis zur Erholung sollte das Blutbild sorgfältig kontrolliert werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01AA03
Melphalan ist ein Stickstoff-Lost Derivat und gehört zu den bifunktionellen Alkylanzien.
Wirkungsmechanismus
Durch Aktivierung der beiden 2-Chloroäthylgruppen kommt eine kovalente Bindung zwischen N7 des DNS-Guanins zustande. Die Vernetzung zweier DNS-Stränge blockiert die Zellreplikation.
Pharmakodynamik
Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische und immunmodulierende Agentien, alkylierende Mittel, Stickstoff-Lost-Analoga.
Klinische Wirksamkeit
Keine Daten vorhanden.
PharmakokinetikAbsorption
Die orale Absorption von Melphalan ist individuell sehr verschieden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zwischen 56 und 85%. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 0,5–2 Stunden erreicht. Wird Alkeran unmittelbar nach einer Mahlzeit verabreicht, verlängert sich die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration und die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) wird um 39–54% reduziert.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State schwankt erheblich je nach Dosierung und beträgt ca. 40 ± 18 l. Der Übertritt in den Liquor ist gering. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 69–78% und erfolgt hauptsächlich an Albumin (55–60%) und weniger an α1-saures Glykoprotein (20%). Ca. 30% der Substanz ist irreversibel an Plasmaproteine gebunden (Alkylierung) bei Standarddosierung ist die Plasmaproteinbindung konzentrationsunabhängig. Bei Hochdosistherapie kann sie konzentrationsabhängig sein. Es ist nicht bekannt, ob Melphalan plazentagängig ist oder ob es in die Muttermilch übertritt.
Metabolismus
Nach Injektion von Melphalan wurden Monohydroxymelphalan und Dihydroxymelphalan im Plasma der Patienten nachgewiesen. Die maximale Plasmakonzentration dieser Metaboliten wurde nach 60 bzw. 105 min erreicht.
Eine ähnliche Halbwertszeit (siehe «Elimination») wurde beobachtet, wenn Melphalan dem Patienten-Serum in vitro (bei 37 °C) zugegeben wurde, was darauf hinweist, dass der wichtigste Faktor der Halbwertszeit beim Menschen eher der spontane Abbau als der enzymatische Metabolismus ist.
Elimination
Die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit nach oraler Gabe von 0,6 mg/kg KG Melphalan betrug 90 ± 57 min. 11% der Substanz wurden innerhalb von 24 h unverändert im Urin nachgewiesen. Nach oraler Verabreichung von 0,2–0,25 mg/kg KG betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit 1,12 ± 0,15 h.
Die Pharmakokinetik von Melphalan i.v. nach konventionellen und nach hohen Dosen wird am besten durch ein bi-exponentielles 2-Kompartiment-Modell beschrieben.
Nach einer hyperthermen Perfusion (39 °C) und nach einer Dosierung von 1,75 mg/kg betrug die mittlere initiale Halbwertszeit 3,6 ± 1,5 min bzw. die terminale Halbwertszeit 46,5 ± 17,2 min.
In verschiedenen Studien sind die Werte der Clearance unterschiedlich, entsprechend der Höhe der Dosierung. Bei hochdosierten i.v. Applikationen von 140 mg/m² war die mittlere Clearance 564 ± 159 ml/min. Der Q0-Wert wird mit 0,9 angegeben.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Bei Niereninsuffizienz kann die Melphalan-Clearance erniedrigt sein.
Ältere Patienten
Die Kinetik bei älteren Patienten und konventioneller Dosierung ist unverändert, bei hohen Alkeran Dosen i.v. liegen bisher keine Daten vor.
Präklinische DatenMutagenität
Alkeran ist im Tierversuch mutagen. Bei behandelten Patienten wurden Chromosomen-Aberrationen beobachtet.
Karzinogenität
Melphalan wurde in Karzinogenitätstests an Ratten und Mäusen bei intraperitonealer Injektion geprüft. In Ratten induzierte die Behandlung peritoneale Sarkome und in Mäusen führte sie zu Lymphosarkomen und dosisabhängig erhöhten Inzidenzen von Lungentumoren.
Reproduktionstoxizität
In Reproduktionsstudien an Ratten führte die Behandlung mit Melphalan zur Embryotoxizität und Teratogenität, die durch eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen im Gehirn (Unterentwicklung, Verformung, Meningozele und Enzephalozele), des Auges (Anophthalmie und Mikrophthalmie), Verkürzung des Unterkiefers sowie Hepatozele gekennzeichnet war.
Bei Mäusen zeigte intraperitoneal verabreichtes Melphalan in einer Dosis von 7,5 mg/kg Reproduktionseffekte, die sich bei männlichen Tieren auf zytotoxische Wirkungen in bestimmten Phasen der Spermatogenese zurückführen lassen und induzierte dominante letale Mutationen und vererbbare Translokationen in post-meiotischen Keimzellen, insbesondere in der mittleren bis späten Phase der Spermatogenese.
Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Auswirkungen von Melphalan auf die Reproduktionsfähigkeit von weiblichen Mäusen zu messen. Die weiblichen Tiere erhielten eine intraperitoneale Einzeldosis von 7,5 mg/kg Melphalan und wurden dann für den Grossteil ihrer reproduktiven Lebenszeit (mindestens 347 Tage nach der Behandlung) mit unbehandelten Männchen untergebracht. Eine ausgeprägte Verkleinerung der Wurfgrösse wurde im ersten Intervall nach der Behandlung beobachtet, gefolgt von einer fast vollständigen Erholung. Danach wurde ein allmählicher Rückgang der Wurfgrösse beobachtet. Gleichzeitig wurde ein Rückgang des Anteils der produktiven Weibchen beobachtet, der im Zusammenhang mit einer induzierten Verringerung der Zahl an kleinen Follikeln stand.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Das Pulver darf nur mit dem beigepackten Lösungsmittel aufgelöst und die rekonstituierte Lösung nur mit dem unter «Hinweise für die Handhabung» genannten Arzneimittel gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die Lösungen (unverdünnt und verdünnt) haben eine beschränkte Stabilität und sollten daher unmittelbar vor Verwendung hergestellt werden. Zwischen der Zubereitung der verdünnten Infusionslösung und dem Infusionsende sollte eine Zeitspanne von 1½ Stunden nicht überschritten werden. Nicht verwendete Lösungen sollen entsorgt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Filmtabletten: Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung: Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt in der Originalpackung lagern. Nicht im Kühlschrank lagern, sonst kann es bei der Zubereitung der Infusionslösung zur Ausflockung von Melphalan kommen.
Hinweise für die Handhabung
Herstellung der Alkeran-Injektionslösung
Die Herstellung der Alkeran-Injektionslösung erfolgt bei einer Temperatur von etwa 25 °C. Wenn das Lösungs-/Verdünnungsmittel bei kälteren Temperaturen verwendet wird, kann das Alkeran-Pulver sich nicht richtig auflösen und es können nicht aufgelöste Partikel verbleiben. Das Pulver wird mit dem Lösungsmittel aufgelöst. Es werden 10 ml Lösungsmittel in einer Portion schnell zur Trockensubstanz gegeben und sofort kräftig geschüttelt (mindestens 50 Sekunden), bis diese vollständig gelöst ist. Jede Durchstechflasche muss auf diese Weise einzeln rekonstituiert werden. Wenn das Verdünnungsmittel langsam zugegeben und zu spät geschüttelt wird, können sich unauflösliche Partikel bilden. Ebenfalls zu beachten ist, dass beim Schütteln eine erhebliche Menge an sehr kleinen Luftbläschen entstehen kann. Es kann 2 oder 3 Minuten dauern, bis diese Bläschen sich auflösen, da die entstandene Lösung recht zähflüssig ist. Das könnte die Beurteilung erschweren, ob die Lösung klar ist.
Die so hergestellte Lösung enthält 5 mg/ml Melphalan und hat einen pH-Wert von ca. 6,5. Die Lösung hat eine beschränkte Stabilität und sollte daher unmittelbar vor Verwendung hergestellt werden. Nicht verwendete Lösung soll nach einer Stunde entsorgt werden. Die hergestellte Lösung sollte nicht gekühlt werden, da sonst Ausflockungen entstehen.
Intravenöse Anwendung i.v.
Ausgenommen in Fällen, wo eine regionale arterielle Perfusion indiziert ist, wird Alkeran nur intravenös verwendet. Es ist empfehlenswert, Alkeran i.v. langsam in den Schlauch einer rasch fliessenden i.v. Infusion zu injizieren. Ist dies nicht möglich, ist Alkeran in eine i.v. Infusion zu geben. Die rekonstituierte Lösung sollte mit einer NaCl 0,9%-Infusionslösung verdünnt werden, so dass die Melphalan-Konzentration 0,45 mg/ml nicht übersteigt. Als Infusionslösung sollte nur NaCl 0,9% verwendet werden, keine Glukose-Infusion. Wird Alkeran mit einer Infusionslösung weiter verdünnt, nimmt die Stabilität ab und die Degradation mit zunehmender Temperatur rasch zu. Wird Alkeran bei Raumtemperatur (ca. 25 °C) infundiert, sollte die Zeitspanne zwischen der Vorbereitung bis zum Infusionsende 1½ Stunden nicht überschreiten.
Tritt eine sichtbare Trübung oder Ausflockung nach Auflösen oder Verdünnen von Alkeran i.v. auf, ist die Lösung nicht zu verwenden. Die Lösung sollte streng i.v. appliziert werden, Extravasate sind zu vermeiden. Bei schlechten peripheren Venen sollte eventuell ein Zentral-Venenkatheter verwendet werden. Bei hochdosierter i.v.-Applikation mit oder ohne autologer Knochenmarkstransplantation ist ein Zentral-Venenkatheter empfehlenswert.
Regionale arterielle Perfusion
Zum Verfahren der regionalen arteriellen Perfusion ist die Literatur zu konsultieren.
Sichere Handhabung von Alkeran
Bei der Handhabung von Alkeran, der Zubereitung der Injektions-/Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen (für Filmtabletten siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Zulassungsnummer30897, 52193 (Swissmedic).
PackungenFilmtabletten 2 mg: 25. (A)
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung 1 Durchstechflasche mit Pulver, Melphalan zu 50 mg1 Durchstechflasche mit 10 ml Lösungsmittel. (A)
ZulassungsinhaberinAspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.
Stand der InformationJanuar 2022
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