Kombiniertes Tuberkulostatikum 

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Ethambutoli hydrochloridum und Isoniazidum.

Myambutol-INH-I

1 Tablette enthält 500 mg Ethambutoli hydrochloridum, 100 mg Isoniazidum, Excipiens pro compresso.

Myambutol-INH-II

1 Tablette enthält 300 mg Ethambutoli hydrochloridum, 100 mg Isoniazidum, Excipiens pro compresso.

Eigenschaften/Wirkungen

Myambutol wird in der Chemotherapie der Tuberkulose in Kombination mit anderen Tuberkulostatika angewendet. Es blockiert die Nukleinsäuresynthese der Mykobakterien und hemmt somit die Zellteilung.
Myambutol wirkt bakteriostatisch auf wachsende Mykobakterien (M. tuberculosis, M. bovis, M. smegmatis, M. phlei) einschliesslich der atypischen Formen (M. kansasii, M. aquae, M. avium). Eine Aktivität gegenüber anderen Bakterien, Viren oder Pilzen besteht nicht. In Konzentrationen über 8 µg/ml wirkt Ethambutol bakterizid. Primärresistenzen gegen Myambutol (Ethambutol) werden nur selten gefunden. Eine Kreuzresistenz gegen andere antituberkulös wirksame Mittel besteht nicht. Bei einer Monotherapie mit Ethambutol entwickelt sich bei ca. 50% der Patienten innerhalb von 6 Monaten eine Resistenz.
INH wirkt spezifisch auf Mykobakterien vom Typus humanus und Typus bovinus sowie auf einige säurefeste Saprophyten. Es werden nur proliferierende Keime sicher gehemmt. INH wirkt bakterizid durch Hemmung der bakteriellen Nukleinsäure - und Mycolsäuresynthese.
Nachfolgende Tabelle ist eine Zusammenfassung der in vitro Empfindlichkeit von Mykobakterien gegenüber Ethambutol. Die meisten getesteten Stämme von M. tuberculosis waren empfindlich auf eine Konzentration von 5 µg/ml.
Die meisten Stämme von M. kansasii, M. smegmatis, M. marinum und M. avium waren auf niedrige Ethambutolkonzentrationen empfindlich. Stämme von M. fortuitum, M. ulcerans und M. thamnopheus waren auch gegenüber hohen Ethambutolkonzentrationen resistent. Ethambutol ist primär bakteriostatisch, obschon eine bakterizide Wirkung nach hohen Konzentrationen festgestellt wurde.

In vitro Wirksamkeit von Ethambutol gegenüber Mykobakterien

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Referenz-        Anzahl    Ethambutol (µg/ml)*      
organismen**     ge-                                
                 testeter                           
                 Stämme    <1,0  1,0  5,0  10,0  >10
----------------------------------------------------
1.                                                  
M. tuberculosis  113       113                      
M. bovis           9         9                      
M. kansasii        2         2                      
M. avium          12        12                      
M. aquae          10        10                      
M. phlei           3         3                      
M. smegmatis       7         7                      
M. fortuitum       2                   2            
M. thamnopheus     2                               2
M. pellegrino      1         1                      
2.                                                  
M. tuberculosis   40        15    17   8            
(Humane Formen                                      
aus diversen                                        
Körperflüssig-                                      
keiten)                                             
3.                                                  
M. tuberculosis  170             115  55            
M. bovis          23              18   5            
M. avium          21                  10   3       8
M. ulcerans        3                               3
M. fortuitum      14                              14
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Pharmakokinetik

Nach einer Einzeldosis von 25 mg/kg Körpergewicht Myambutol werden Serumspitzenkonzentrationen (C max ) von 2-5 µg/ml in 2-4 Std. (T max ) erreicht. Wird das Medikament täglich über eine längere Zeitperiode in dieser Dosierung verabreicht, werden ähnliche Serumspiegel beobachtet. Diese Serumspiegel sind, mit Ausnahme von einigen Patienten mit abnormaler Nierenfunktion, 24 Std. nach der letzten Dosierung nicht mehr nachweisbar.
Ethambutol wird in den meisten Körpergeweben verteilt, einschliesslich Lunge und wurde auch in den Lungenalveolen nachgewiesen. Wie in der Literatur beschrieben wird, beträgt das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht 0,8 bis 1,6 l/kg. In den Erythrozyten wird ein- bis zweimal soviel Ethambutol nachgewiesen wie im Plasma. Die roten Blutkörperchen können als Depot dienen, von wo aus die Substanz langsam ins Plasma übergeht. Ethambutol passiert die Blut-Hirnschranke bei normalen Individuen nicht ohne weiteres, aber dosisbezogene CSF-Spiegel bis zu 2,0 µg/ml sind bei Patienten mit Meningitis erhältlich. Ethambutol kann die Plazenta passieren. Die Konzentration in der Muttermilch entspricht der aktuellen, mütterlichen Serumkonzentration.
Gestillte Säuglinge erhalten 3,5 bis 6% einer mütterlichen Tagesdosis von 15 mg/kg/KG.
Die Plasmahalbwertszeit beträgt nach einer Einzeldosis von 15 mg/kg 3,5-4,6 Stunden. Die Nierenclearance beträgt ca. 6 ml/min/kg. Während der 24-Stunden-Periode nach der Myambutol-Verabreichung werden ca. 50% der Initialdosis unverändert im Urin ausgeschieden, während zusätzlich 8-15% in Form von zwei Metaboliten erscheinen, ein Dicarboxylsäurederivat und ein Aldehyd-Zwischenprodukt, welche die Oxidationsprodukte von Ethambutol darstellen. Beide Metaboliten haben keine antituberkulöse Wirkung und werden vermutlich in der Leber metabolisiert. Weder verlängerte Verabreichung noch erhöhte Plasmakonzentrationen führen zu einer Veränderung der Metabolitenproduktion. Ca. 20-30% des Ethambutols werden über einen Plasmakonzentrationsbereich von 0,5 bis 2,0 µg/ml an Plasmaproteine gebunden. Ca. 20-22% der Initialdosis werden unverändert mit den Faeces ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80%.
Nach einer einzelnen Tagesdosis von 25 mg/kg wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Akkumulation des Medikamentes beobachtet, während Patienten mit Niereninsuffizienz eine beträchtliche Akkumulation aufweisen.
Nach oraler Applikation wird Isoniazid beinahe vollständig resorbiert. Nach einer oralen Dosis von 300 mg werden Plasmaspitzenkonzentrationen von 3 bis 5 µg/ml in ca. 2 h erreicht. Plasmakonzentrationen und Clearance von Isoniazid sind abhängig von genetisch bedingten Unterschieden der Acetylierungsrate. Die Plasmahalbwertszeit für Schnellacetylierer ist ca. 70 Minuten und für Langsamacetylierer ungefähr 3 Stunden.
Isoniazid wird kaum an Plasmaproteine gebunden und diffundiert rasch ins Gewebe und in die Pleura- resp. Aszitesflüssigkeit. Die Konzentration der Cerebrospinalflüssigkeit beträgt etwa 20% der Plasmakonzentration. Isoniazid passiert die Placenta, und die Konzentrationen in der Muttermilch sind ähnlich wie im Plasma. Es tritt ebenfalls gut in die Kavernenwand und ins Caseum über.
Innerhalb von 24 Stunden werden 75 bis 95% einer Dosis als inaktive Metaboliten ausgeschieden (meist Acetylisoniazid, Isonikotinsäure und seine Konjugate sowie Isonikotinylhydrazone).
Da Isoniazid v.a. in Form von Metaboliten ausgeschieden wird, kann eine beeinträchtigte Leberfunktion die Halbwertszeit verlängern (ca. 25%). Die Nierenclearance von Isoniazid und seiner Metaboliten ist schnell und wird nicht wesentlich beeinflusst durch die Nierenfunktion.
Bei langsamen Acetylierern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann INH kumulieren. Bei Leberinsuffizienz und Niereninsuffizienz sollten INH-Serumspiegel kontrolliert und gegebenenfalls sollte die Dosis reduziert werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Myambutol-INH-I und Myambutol-INH-II können in Kombination mit anderen Tuberkulostatika bei allen Formen der Tuberkulose eingesetzt werden, die durch empfindliche Mykobakterien ausgelöst werden.

Dosierung/Anwendung

Sowohl Myambutol als auch INH oder die Kombination von Myambutol und INH dürfen in der Therapie der Tuberkulose nicht allein eingesetzt werden.
Myambutol-INH-I und Myambutol-INH-II sollen in einer einmaligen Tagesdosis eingenommen werden. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinträchtigt hierbei die Resorption nicht wesentlich.
Es werden folgende Dosierungen empfohlen:

Intensiv-Initialphase: 25 mg Myambutol + 5-10 mg INH/kg Körpergewicht 1× täglich (morgens).

Stabilisierungsphase: 15 mg Myambutol + 5-10 mg INH/kg Körpergewicht 1× täglich (morgens).
Die Dosis von 15 mg Myambutol/kg Körpergewicht/Tag sollte nicht unterschritten werden.

Dosierung von Myambutol-INH-I

Initialphase

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Körper-      Myambutol-     INH-       Zahl der     
gewicht      Dosis          Dosis      Filmtabletten
----------------------------------------------------
40-49 kg     1000 mg        200 mg     2            
50-59 kg     1250 mg        250 mg     2½           
60-69 kg     1500 mg        300 mg     3            
70-79 kg     1750 mg        350 mg     3½           
80-89 kg     2000 mg        400 mg     4            
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Dosierung von Myambutol-INH-II
Myambutol-INH-II ermöglicht eine Kombinationstherapie mit Tagesdosen von 25 mg/kg Körpergewicht Myambutol und 8,3 mg/kg Körpergewicht INH und in anderer Dosierung mit 20 mg/kg Körpergewicht Myambutol und 6,7 mg/kg Körpergewicht INH.

Zur Therapie mit einer Tagesdosis von 25 mg/kg Körpergewicht Myambutol und 8,3 mg/kg Körpergewicht INH

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Körper-      Myambutol-     INH-       Zahl der     
gewicht      Dosis          Dosis      Filmtabletten
----------------------------------------------------
42 kg        1050 mg        350 mg     3½           
48 kg        1200 mg        400 mg     4            
54 kg        1350 mg        450 mg     4½           
60 kg        1500 mg        500 mg     5            
66 kg        1650 mg        550 mg     5½           
72 kg        1800 mg        600 mg     6            
78 kg        1950 mg        650 mg     6½           
84 kg        2100 mg        700 mg     7            
90 kg        2250 mg        750 mg     7½           
96 kg        2400 mg        800 mg     8            
----------------------------------------------------

Zur Therapie mit einer Tagesdosis von 20 mg/kg Körpergewicht Myambutol und 6,7 mg/kg Körpergewicht INH

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Körper-      Myambutol-     INH-       Zahl der     
gewicht      Dosis          Dosis      Filmtabletten
----------------------------------------------------
37,5 kg       750 mg        250 mg     2½           
45,0 kg       900 mg        300 mg     3            
52,5 kg      1050 mg        350 mg     3½           
60,0 kg      1200 mg        400 mg     4            
67,5 kg      1350 mg        450 mg     4½           
75,0 kg      1500 mg        500 mg     5            
82,5 kg      1650 mg        550 mg     5½           
90,0 kg      1800 mg        600 mg     6            
97,5 kg      1950 mg        650 mg     6½           
----------------------------------------------------

Spezielle Dosierungsanweisung
Bei mittlerer Einschränkung der Nierenfunktion (Inulin-Clearance 20-50 ml/Min.) ist mit dem gleichen Präparat eine Therapie mit 15 mg/kg Körpergewicht Myambutol und 5 mg/kg Körpergewicht Isoniazid pro Tag möglich.

Zur Therapie mit einer Tagesdosis von 15 mg/kg Körpergewicht Myambutol und 5 mg/kg Körpergewicht INH

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Körper-      Myambutol-     INH-       Zahl der     
gewicht      Dosis          Dosis      Filmtabletten
----------------------------------------------------
 40 kg        600 mg        200 mg     2            
 50 kg        750 mg        250 mg     2½           
 60 kg        900 mg        300 mg     3            
 70 kg       1050 mg        350 mg     3½           
 80 kg       1200 mg        400 mg     4            
 90 kg       1350 mg        450 mg     4½           
100 kg       1500 mg        500 mg     5            
----------------------------------------------------

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

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Kreatinin-Clearance          Dosierung von          
                             Ethambutol hydrochlorid
----------------------------------------------------
über 75 ml/Min.              25 mg/kg               
  40-75 ml/Min.              15 mg/kg               
  30-40 ml/Min.              15 ml/kg jeden zweiten 
                             Tag                    
    <30 ml/Min.              Serumspiegelbestimmung 
                             erforderlich*          
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Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Das Präparat ist kontraindiziert bei vorgeschädigtem Sehnerv und Augenerkrankungen sowie bei bestehender Allergie gegen Ethambutol und/oder INH.
INH ist kontraindiziert bei akuter Hepatitis oder nach INH-assoziierter Hepatitis.

Vorsichtsmassnahmen
Augenkontrollen sind regelmässig durchzuführen.
Neuritis kann unilateral oder bilateral auftreten. Deshalb müssen die Augen einzeln sowie zusammen geprüft werden. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten:
mit Sehstörungen;
die geringe Sehstörungen nicht wahrnehmen können;
die bei der Augenkontrolle nicht kooperativ sind.
Es liegen nur beschränkte Erfahrungen bei Kindern unter 13 Jahren vor.
Obwohl bisher bei Kindern über Sehstörungen nichts bekannt ist, muss besonders bei Kleinkindern, bei denen objektivierbare Augenkontrollen schwer durchführbar sind, gesichert sein, dass diese regelmässig stattfindet.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die Augenkontrollen wöchentlich durchzuführen. Die Dosis ist entsprechend der Einschränkung der Nierenfunktion zu reduzieren.
Vor operativen Eingriffen ist INH wegen der gelegentlich beobachteten Beeinflussung der Blutgerinnung vorübergehend abzusetzen. Während der Dauertherapie mit INH, insbesondere bei Kombinationen mit anderen die Leber belastenden Tuberkulostatika, sollten Transaminasen regelmässig kontrolliert werden.
Ausserdem werden Blutbild- und Urinkontrollen empfohlen.
INH in hohen Dosen kann zu Vitamin B 6 -Mangel führen. Bei Patienten in schlechtem Ernährungszustand muss Vitamin B 6  allenfalls ergänzt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Tierversuche haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt (teratogenes Potential von Ethambutol). Es liegen jedoch keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Ethambutol passiert die Plazentaschranke und führt zu fötalen Plasmakonzentrationen, die etwa 30% der aktuellen Plasmakonzentration der Mutter entsprechen.
Ethambutol wird auch in die Muttermilch ausgeschieden. Die Konzentration entspricht der gegenwärtigen mütterlichen Plasmakonzentration. Vor der Behandlung mit Myambutol sollte deshalb abgestillt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Ethambutol kann Sehstörungen hervorrufen, die auf eine Optikusneuritis zurückzuführen sind und in Abhängigkeit zur Dosis und zur Therapie stehen. Die Sehstörungen äussern sich in Abnahme der Sehkraft, Gesichtsfeldeinschränkungen und Ausfall des Farbsinnes im Rot-Grün-Bereich. Diese Effekte sind in den meisten Fällen reversibel, wenn Myambutol sofort abgesetzt wird. In den wenigen Fällen, wo die Entdeckung einer Sehstörung sich um ein Jahr oder länger verzögerte, wurde von irreversiblen Schädigungen berichtet. Die Patienten sind vor Beginn der Behandlung auf die Möglichkeit des Auftretens von Sehstörungen hinzuweisen und aufzufordern, diese sofort dem behandelnden Arzt zu melden. Deshalb ist vor Beginn der Therapie eine augenärztliche Untersuchung mit Festlegung des Befundes durchzuführen. Während der Therapie sind durch den behandelnden Arzt Augenkontrollen (Farbsehen, Gesichtsfeld, Sehschärfe) in 4wöchentlichen Abständen vorzunehmen. Bei Auftreten medikamentös bedingter Sehstörungen ist das Präparat sofort abzusetzen, um eine Optikusatrophie zu vermeiden. Es wird empfohlen, einen Augenarzt hinzuzuziehen. Nach Absetzen bilden sich derartige Sehstörungen meist im Laufe von Wochen und Monaten zurück.
Andere Nebenwirkungen sind: anaphylaktoide Reaktionen, Dermatitis, Pruritus, Gelenkschmerzen, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Magen-Darm-Störungen, Bauchschmerzen, Arzneimittelfieber, Unwohlsein, Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheit, Orientierungsstörungen und mögliche Halluzinationen. In seltenen Fällen trat aufgrund peripherer Neuritis ein «Kribbeln» und Taubheit in den Extremitäten auf.
Ein Anstieg des Serum-Harnsäurespiegels und akute Gicht wurden beobachtet.
Ethambutol induzierte Lungeninfiltrate und Eosinophilie wurden ebenfalls beobachtet.
Abnorme Leberfunktionstests sind nicht ungewöhnlich.
Folgende Nebenerscheinungen wurden unter INH beobachtet: Störungen im Bereich des zentralen und peripheren Nervensystems (Schwindel, Kopfschmerzen, Benommenheit, Schlafstörungen, Konvulsionen, Euphorien und andere psychische Störungen; Paraesthesien und periphere Polyneuritis).
Darüber hinaus wurden Magen-Darm-Unverträglichkeiten, Leberfunktionsstörungen, allergische Reaktionen (Exanthem, Fieber, Gelenkschmerzen) und Störungen des hämatopoetischen Systems (Leukopenien, selten Agranulozytosen und Thrombopenien) beschrieben.
In seltenen Fällen kann INH schwere, lebensbedrohliche Leberzellschädigungen verursachen, die zum Teil erst nach mehreren Monaten Therapie auftreten können.
Weitere Nebenwirkungen sind: Akne und pellagra-ähnliche Erscheinungen, vermehrte Blutungsbereitschaft, Mikrohämaturien, endokrine Störungen und Alkoholintoleranz. INH kann ein Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom induzieren.
Bei Diabetikern kann es zu einer Verminderung der Glukosetoleranz kommen. Insulin resp. orale Antidiabetika sind in der Dosis entsprechend anzupassen.

Interaktionen

Unter INH-Therapie kann eine BCG-Impfung nicht effektiv sein, da INH die Vermehrung von BCG hemmt.
INH hemmt den Phenytoin-Metabolismus in der Leber, so dass die Phenytoin-Dosis reduziert werden muss.
Aluminiumhydroxid hemmt die gastrointestinale Absorption von INH und Ethambutol, deshalb sollte Myambutol-INH mindestens 1 Stunde vor einem Präparat gegen Magenübersäuerung eingenommen werden. Aufgrund der neurotoxischen Wirkung von Ethambutol sollte die gleichzeitige Verabreichung mit anderen neurotoxischen Medikamenten (z.B. Disulfiram) vermieden werden.
Prednisolon senkt vor allem bei langsamen Acetylierern die INH-Konzentration. INH antagonisiert die hypokaliämische Wirkung von Insulin. INH senkt die 25-Hydroxy- und die 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D-Konzentration. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist nicht klar.
INH kann falsch positive Resultate im Clinitest verursachen.

Überdosierung

Schwere Isoniazid-Intoxikationen verursachen lokalisierte oder generalisierte epileptiforme Krämpfe, Bewusstlosigkeit, metabolische Azidose und Atemstillstand.

Therapie von Intoxikationen

Ethambutol: hohe Ethambutol-Plasma-Konzentrationen können durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse gesenkt werden.

Isoniazid: Magenspülung, Hämoperfusion und forcierte Diurese, auch Peritonealdialyse sowie Gabe von zusätzlichem Pyridoxin (Vitamin B 6 ) in hohen Dosen (10-100% der Isoniazid-Mengen), Sedierung gegen die Krämpfe mit Barbituraten oder Diazepam und Behandlung der metabolischen Azidose mit Natriumbicarbonat. Ausser Pyridoxin könnte noch das neurotrope Nicotinamid hilfreich sein. Eine Therapie mit Phenytoin muss vermieden werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Siehe Verfalldatum auf der Packung.
Arzneimittel sorgfältig und für Kinder unzugänglich aufbewahren!

IKS-Nummern

36048.

Stand der Information

März 2001.
RL88