Ausdruck von http://www.oddb.org
Efudix®
MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe
Fluorouracilum.
Hilfsstoffe
Polysorbatum 60, alcohol stearylicus 150,0 mg, methylis parahydroxybenzoas (E218) 0,25 mg, propylis parahydroxybenzoas (E216) 0,15 mg, propylenglycolum (E1520) 115 mg, vaselinum album, aqua purificata ad unguentum pro 1 g.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Solare und senile Keratosen, Morbus Bowen, einzelne und multiple oberflächliche Basaliome, prämaligne Veränderungen in strahlengeschädigter Haut. Spinaliome sprechen in der Regel auf Efudix nicht an.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Efudix darf nur unter ärztlicher Kontrolle angewendet werden.
Creme ein- oder zweimal täglich in dünner Schicht auf die Läsion auftragen, bei senilen und solaren Keratosen in der Regel ohne Verband, bei den übrigen Affektionen und Keratosen der Hände mit Okklusivverband (täglich wechseln).
Die Creme ist vorzugsweise unter Verwendung von Einmalhandschuhen aufzutragen. Wenn Efudix Creme direkt mit den Fingern auftragen wird, sollten die Hände nach dem Auftragen sorgfältig gewaschen werden.
Efudix darf weder mit den Schleimhäuten noch mit den Augen in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Creme mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
Basaliome bis zum Stadium der Ulzeration, die übrigen Läsionen bis zur Erosion behandeln.
Therapiedauer
Im Mittel drei bis vier Wochen, in einzelnen Fällen länger. Gewöhnlich ist der Heilungsvorgang ein bis zwei Monate nach Ende der Behandlung abgeschlossen.
Curettage, Wundexzision und Entfernen pathologischen Gewebes unterstützen die therapeutische Wirkung von Efudix.
Arealbeschränkung
Die mit Efudix behandelte Hautfläche darf nicht mehr als 500 cm² (ca. 23×23 cm) messen. Ansonsten einen Bezirk nach dem anderen behandeln.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Die Hauptindikationen von Efudix betreffen vorwiegend ältere Patienten. Es gelten die unter «Übliche Dosierung» gegebenen Empfehlungen.
Kinder und Jugendliche
Da bisher keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen, wird die Anwendung von Efudix bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Efudix darf nicht angewendet werden bei
·bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Fluorouracil, Methyl-4-hydroxybenzoat, Propyl-4-hydroxybenzoat, Propylenglycol oder einem der weiteren Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
·gleichzeitiger Anwendung von antiviralen Nukleosiden (z.B. Brivudin und Analoga) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
·Schwangerschaft (oder falls eine solche nicht ausgeschlossen werden kann) und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei einer grossflächigen Anwendung auf Hautarealen über 500 cm2 oder auf Hautbereichen mit reduzierter Schutzfunktion (z.B. auf offenen Wunden) besteht die Möglichkeit einer systemisch-toxischen Wirkung von Fluorouracil.
Die normale Reaktion auf die Therapie schliesst folgende klinische Befunde ein
Frühe und schwere Entzündungsphasen (typischerweise charakterisiert durch Erytheme, die intensiv und fleckig werden können), eine nekrotische Phase (charakterisiert durch Hauterosion) und schliesslich Heilung (Epithelialisierung). Das klinische Ansprechen erfolgt normalerweise in der zweiten Woche der Efudixbehandlung. Diese Behandlungseffekte können manchmal stärker ausgeprägt sein und Schmerz, Blasenbildung und Ulzeration umfassen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein Okklusivverband kann die Entzündungsreaktionen der Haut verstärken. Es kann zu einer erhöhten Resorption durch ulzerierte oder entzündete Haut kommen (siehe «Absorption»). Da Ultraviolett- oder Sonnenbestrahlung zu verstärkter Hautreizung führen kann, sollten UV-Bestrahlung und Sonnenbäder vermieden werden.
Vorbestehende subklinische Läsionen können während der Efudixanwendung sichtbar werden. Schwere Hautirritationen, die während der Efudixbehandlung auftreten, können mit geeigneten topischen Steroidcremes behandelt werden. Bei bestimmungsgemässem Gebrauch gemäss Arzneimittelinformation, sollte Efudix nur minimalen Einfluss auf gesunde Haut haben.
Eine signifikante, systemische Arzneimitteltoxizität über die perkutane Resorption von Fluorouracil ist unwahrscheinlich, wenn Efudix entsprechend der Arzneimittelinformation angewendet wird. Die Wahrscheinlichkeit dafür ist jedoch erhöht, wenn das Arzneimittel auf Hautstellen angewendet wird, bei denen die Barrierefunktion beeinträchtigt ist (z.B. Schnittverletzungen), wenn das Arzneimittel unter einem Okklusivverband angewendet wird und/oder bei Patienten mit einem Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel (siehe unten und «Unerwünschte Wirkungen»).
Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel
DPD ist ein Schlüsselenzym, das an der Metabolisierung und Eliminierung von Fluorouracil beteiligt ist. Eine Bestimmung der DPD-Aktivität kann in Betracht gezogen werden, wenn eine systemische Arzneimitteltoxizität bestätigt wurde oder vermutet wird. Es gibt Berichte über eine erhöhte Toxizität bei Patienten, die eine verringerte enzymatische DPD-Aktivität aufweisen. Bei Verdacht auf systemische Arzneimitteltoxizität sollte die Behandlung mit Efudix abgebrochen werden.
Die Nukleosidanaloga, wie z.B. Brivudin, können zu einer drastischen Erhöhung der Plasmakonzentration von Fluorouracil oder anderen Fluorpyrimidinen und damit einhergehender Toxizität führen.
Aus diesem Grund sollte zwischen der Anwendung von Efudix und der Behandlung mit Brivudin, oder Analoga ein Zeitabstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Efudix indiziert.
Im Falle einer systemisch toxischen Wirkung ist die Behandlung mit Efudix zu beenden.
Fertilität
Die topische Anwendung von 5-FU kann die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen. Die topische Anwendung von Fluorouracil wird nicht bei Männern empfohlen, die planen ein Kind zu zeugen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Dieses Arzneimittel enthält 115 mg Propylenglycol pro 1 g Creme.
Die Hilfsstoffe Stearylalkohol und Propylenglykol können lokale Hautreizungen auslösen (z.B. Kontaktdermatitis); die Hilfsstoffe Methylparahydroxybenzoat und Propylparahydroxybenzoat können allergische Reaktionen auslösen (auch Spätreaktionen).

Interaktionen

Efudix darf nicht zusammen mit Brivudin und Analoga, irreversiblen Hemmern der Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer Akkumulation und verstärkter Toxizität von Fluorouracil führt (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder Analoga und dem Beginn der Therapie mit Efudix muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Bei Patienten, die vor Kurzem Brivudin oder Analoga erhalten haben, sollte als zusätzliche Vorsichtsmassnahme die DPD-Enzymaktivität vor Beginn der Behandlung mit Efudix bestimmt werden.
Experimentelle Studien weisen darauf hin, dass Methotrexat die Antitumorwirkung von Fluorouracil hemmen könnte. Es gibt umgekehrt aber auch Hinweise, dass ein sequenzabhängiger Synergismus zwischen Fluorouracil und Methotrexat besteht.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Fluorouracil ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, da Hinweise auf ein teratogenes Risiko bei Menschen vorliegen (siehe «Kontraindikation»). Frauen dürfen während einer Behandlung mit Fluorouracil nicht schwanger werden und sollten eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Fluorouracil verwenden.
Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Fluorouracil und bis 6 Monate nach Behandlungsende zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit Fluorouracil und bis 3 Monate nach Behandlungsende zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden und keine Kinder zu zeugen.
Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Eine genetische Beratung wird empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Fluorouracil teratogen wirkt (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden, deshalb darf Efudix in der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Ist die Anwendung während der Stillzeit unbedingt notwendig sein, so muss abgestillt werden.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Efudix auf die Fertilität vor. Untersuchungen in verschiedenen Spezies haben eine Beeinträchtigung der Fertilität und der Fortpflanzungsfähigkeit durch systemisch verfügbares 5-Fluorouracil (5-FU) gezeigt. Die geringere systemische Verfügbarkeit durch die topische Anwendung von 5-FU reduziert die potentielle Toxizität. Die topische Anwendung von 5-FU kann die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen. Die topische Anwendung von Fluorouracil wird nicht bei Männern empfohlen, die planen ein Kind zu zeugen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass die Behandlung bei bestimmungsgemässem Gebrauch gemäss den Dosierungsempfehlungen einen Effekt auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen, hat.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeiten gemäss MedDRA-Konvention:
sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Systemische unerwünschte Wirkungen wurden auf Grund der üblicherweise geringen systemischen Verfügbarkeit von Fluorouracil sehr selten berichtet. Systemische Toxizität ist jedoch infolge Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel sowie bei nicht bestimmungsgemässem Gebrauch möglich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Am häufigsten werden unerwünschte Wirkungen berichtet, die mit Exazerbationen der normalen Therapieantwort assoziiert sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und die in Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Fluorouracil auf die Haut stehen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: hämatologische Störungen (z.B. Panzytopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukozytose).
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Allergische Reaktionen (z.B. Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen [Typ IV]).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufigkeit nicht bekannt: Dysgeusie, Kopfschmerzen, Schwindel.
Augenerkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: Bindehautreizung, Keratitis, verstärkte Tränensekretion.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr selten: hämorrhagische Diarrhoe, Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen, Stomatitis, in Verbindung mit einer systemisch toxischen Wirkung von Efudix.
Häufigkeit nicht bekannt: Mukositis und Übelkeit in Verbindung mit einer systemisch toxischen Wirkung von Efudix.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Rötung der gesunden Haut im unmittelbaren Bereich der behandelten Läsion, die sich nach Absetzen der Behandlung rasch zurückbildet.
Sehr selten: Erythema multiforme, Hautreaktionen (z.B. Urticaria, Pruritus, Hautreizung, Hautbrennen, Hautschmerzen, Hautschwellung, Erythem, Hautausschlag (im Allgemeinen lokal; aber auch generalisiert in Verbindung mit einer systemisch toxischen Wirkung von Efudix)), Dermatitis, Kontaktdermatitis, Ekzem, Bläschen an der Applikationsstelle, Exfoliation der Haut, Hautulcus, Photosensitivitätsreaktionen, Alopezie.
Zur normalen Reaktion auf die Therapie siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Ultraviolett- oder Sonnenbestrahlung kann zu verstärkter Hautreizung führen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr selten: Fieber, Schüttelfrost.
Häufigkeit nicht bekannt: Ödeme, Blutung an der Applikationsstelle.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Bei unsachgemässer Anwendung kann es in der Umgebung der zu behandelnden Läsionen zu verstärkter Hautreizung kommen, die nach Unterbruch der Behandlung und gegebenenfalls Anwendung einer kortikoidhaltigen Creme abklingt. Bei grossflächiger Anwendung, besonders auf geschädigter Epidermis, sind theoretisch die von systemisch verabreichtem Fluorouracil bekannten Nebenwirkungen zu erwarten.
Falls Efudix versehentlich geschluckt wird, können Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe auftreten, in schweren Fällen auch Stomatitis und Blutdyskrasie.
Behandlung
Es sollten geeignete Massnahmen zur Verhinderung einer systemischen Infektion und eine tägliche Kontrolle der Leukozyten erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01BC02
Wirkungsmechanismus
Efudix ist eine topische Zytostatikazubereitung, die eine therapeutische Wirkung auf neoplastische und präneoplastische Hautveränderungen und weniger Effekt auf die gesunden Zellen hat. Fluorouracil hemmt das Zellwachstum, indem es die Bildung von DTMP (Desoxythymidinmonophosphat) verhindert und dadurch die Synthese der DNS blockiert und zur Bildung von fehlerhaft strukturierter RNS führt (Einbau von Fluorouracil).
Pharmakodynamik
Efudix erzeugt an der Hautläsion ein Erythem, gefolgt von Blasenbildung, Erosion, Ulzeration und Nekrose. Eine ungestörte Reepithelialisierung vorausgesetzt, ist nicht mit einer Narbenbildung zu rechnen.
Infolge der tumorspezifischen Reaktion ermöglicht Efudix die frühzeitige Erkennung subklinischer Läsionen (Marking-Phänomen).
Klinische Wirksamkeit
Siehe «Pharmakodynamik».

Pharmakokinetik

Absorption
Durch die intakte Haut gelangen nur unbedeutende Mengen von Fluorouracil in den Organismus. Beim Auftragen auf die Haut wird die Hautbarrierefunktion pathologisch verändert (z.B. durch Ulzeration), und die Resorptionsrate kann bis zu 60% ansteigen. Bei Patienten mit aktinischer Keratose wurden 2,4-6% der topisch applizierten Dosis systemisch resorbiert. Ebenso wird im Falle eines Okklusionsverbandes wesentlich mehr Fluorouracil resorbiert.
Distribution
Das Verteilungsvolumen des resorbierten Fluorouracils bewegt sich zwischen 0,2 und 0,5 l/kg.
10% von Fluorouracil werden an Plasmaproteine gebunden.
Fluorouracil verteilt sich in Darmschleimhaut, Knochenmark und Leber sowie in andere Gewebe des ganzen Körpers. Trotz seiner beschränkten Fettlöslichkeit durchdringt es leicht die Blut-Hirn-Schranke und verteilt sich in den Liquor und das Gehirngewebe.
Die Konzentrationen im Liquor sind unter Umständen höher als im Plasma.
Metabolismus
Fluorouracil wird hauptsächlich in der Leber zu inaktiven Produkten metabolisiert, unter anderem zu Kohlendioxid, Harnstoff und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL).
Am Metabolismus beteiligt ist die Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), für welche ein genetischer Polymorphismus bekannt ist.
Die Metabolisierung von Fluorouracil ist bei Patienten mit DPD-Insuffizienz verlangsamt.
Fluorouracil kann über katabole oder anabole Wege metabolisiert werden, die sich vergleichbar zu endogenem Uracil verhalten.
Elimination
60-90% des absorbierten Fluorouracils werden als CO2 ausgeatmet. Weniger als 15% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertzeit von Fluorouracil beträgt 5-20 Minuten und ist dosisabhängig.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Pharmakokinetische Studien bei Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Pharmakokinetische Studien bei Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Systemisch wirkt Fluorouracil bevorzugt auf proliferierende Zellen. Daher kann es vor allem zu Knochenmarksdepression (hämatotoxisch) und Schaden an der Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes kommen.
Genotoxizität
Fluorouracil erwies sich in verschiedenen Tests zur Mutagenität in vitro und in vivo als mutagener Wirkstoff. Es besteht der Verdacht auf eine mutagene Wirkung im Menschen.
Kanzerogenität
Aus Tierversuchen mit Fluorouracil liegen keine Hinweise auf eine tumorerzeugende Wirkung vor. Fluorouracil gehört jedoch in eine Substanzklasse, die tumorerzeugende Effekte erwarten lasst.
Reproduktionstoxizität
Tierexperimentelle Studien zur Fertilität ergaben Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität und des Reproduktionsverhaltens.
5-Fluorouracil ist bei Mäusen und Ratten embryotoxisch und teratogen. Bei subkutaner Gabe von Fluorouracil an Ratten zeigten sich ab einer Dosierung von 5 mg/kg KG embryotoxische Effekte. Bei mehreren Arten (einschliesslich Ratten und Syrischen Goldhamstern) sind Missbildungen aufgetreten (Defekte des Nervensystems, des Gaumens, des Skeletts, des Schwanzes, der Extremitäten). Bei mit 5-Fluorouracil behandelten Affen wurden auch embryotoxische Effekte beobachtet (kleine Feten, fetale Resorption). 5-Fluorouracil passiert die Plazentaschranke.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach dem ersten Öffnen 90 Tage haltbar.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Bei der Handhabung und Entsorgung von Efudix sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

36464 (Swissmedic).

Packungen

Creme 5% 20 g [A].

Zulassungsinhaberin

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stand der Information

Januar 2024
[Version 106 D]