AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Pentoxifyllin.
Hilfsstoffe: Color.: E 127, Excipiens pro compresso obducto.
Injektionslösung
Wirkstoff: Pentoxifyllin.
Hilfsstoffe: physiologische Kochsalzlösung.
Infusionslösung
Wirkstoff: Pentoxifyllin.
Hilfsstoffe: physiologische Kochsalzlösung.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
400 mg Pentoxifyllin (mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes).
1 Ampulle Trental zu 5 ml enthält:
100 mg Pentoxifyllin.
1 Infusionsampulle Trental zu 15 ml enthält:
300 mg Pentoxifyllin.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Periphere arterielle Verschlusskrankheiten (PAVK) arteriosklerotischen oder diabetischen Ursprungs (z.B. mit Claudicatio intermittens und Ruheschmerz).
Trophische Läsionen (z.B. Ulcus cruris und Gangrän).
Zerebrale ischämische Erkrankungen.
Durchblutungsstörungen im Augen- und Gehörbereich in Verbindung mit degenerativen Gefässprozessen und vermindertem Seh- oder Hörvermögen.
Dosierung/Anwendung
Je nach Schweregrad des Krankheitsbildes kann eine ausschliesslich orale, kombinierte oral-parenterale oder nur eine parenterale Medikation (i.v., i.a., i.m.) durchgeführt werden.
Orale Applikation
Als Initial-Dosis wird im allgemeinen täglich 3× 1 Dragée Trental 400 (à 400 mg) empfohlen. Nach Eintritt der Besserung kann die Dosis auf täglich 2× 1 Dragée Trental 400 reduziert werden.
Infusionsbehandlung
Trental kann intravenös oder intraarteriell appliziert werden, insbesondere, wenn ein schneller Wirkungseintritt erforderlich ist. Es stehen Ampullen zu 5 ml mit 100 mg Wirkstoff sowie Ampullen zu 15 ml mit 300 mg Wirkstoff zur Verfügung. Aufgrund umfangreicher praktisch-klinischer Erfahrung stellt die intravenöse Infusionsbehandlung die wirksamste und am besten verträgliche Verabreichungsform dar und sollte, soweit möglich, bevorzugt Verwendung finden.
Intravenöse Infusion
Die i.v. Infusionsbehandlung kann in Abhängigkeit vom Schweregrad der Durchblutungsstörung, dem Körpergewicht sowie der Verträglichkeit nach folgendem Schema durchgeführt werden:
Vormittags und nachmittags je eine i.v. Infusion von 200 mg oder 300 mg Pentoxifyllin (2 Amp. zu 5 ml mit 100 mg oder 1 Amp. zu 15 ml mit 300 mg) in 250 oder 500 ml Trägerlösung über 120 bis 180 Minuten (die Infusionsdauer muss mindestens 60 Min. pro 100 mg Pentoxifyllin betragen); ergänzende Gabe von 2× 1 Dragée Trental 400 nach der nachmittäglichen Infusion ist gegebenenfalls angezeigt. Falls zwischen den beiden Infusionen ein grösserer Zeitabstand liegt, kann die Gabe von 1 Dragée Trental 400 in die Mittagszeit vorgezogen werden.
Bei Patienten mit schweren Ruheschmerzen bzw. Gangrän oder Ulzerationen (Stadium IV nach Fontaine) kann zu Beginn eine parenterale intravenöse Dauerinfusion von Trental über 24 Stunden angezeigt sein.
Die parenteral zu applizierende 24 Stunden-Trental-Dosis soll allgemein 1200 mg Pentoxifyllin nicht überschreiten, wobei die individuelle Dosis auf Basis von 0,6 mg Pentoxifyllin/kg KG pro Stunde zu berechnen ist.
Bei einem 70 kg schweren Patienten beträgt die so berechnete Tagesdosis dann 1000 mg Pentoxifyllin, bei einem 80 kg schweren Patienten 1150 mg Pentoxifyllin.
Das Infusionsvolumen ist unter Berücksichtigung eventueller Grundkrankheiten festzulegen. Im allgemeinen dürfte ein Volumen von 1000 bis 1500 ml/24 Stunden in Frage kommen. In Abhängigkeit der Begleiterkrankungen (z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz) kann es erforderlich sein, das Infusionsvolumen gering zu halten. In solchen Fällen kann eine volumenkontrollierte Infusionspumpe nützlich sein.
Trägerlösungen: siehe «Sonstige Hinweise»
Es dürfen nur klare Lösungen infundiert werden.
Intraarterielle Infusion
Die i.a. Infusionsbehandlung sollte grundsätzlich mittels Motorspritze/-Perfusor vorgenommen werden, wobei unter allmählicher Steigerung der Dosis täglich 5 bis 15 ml Trental (100 bis 300 mg Pentoxifyllin) in 20 bis 50 ml physiologischer Kochsalzlösung zu verabfolgen sind. Eine Infusionsdauer von 10 Minuten je 5 ml Trental ist hierbei einzuhalten.
Injektionsbehandlung
Intravenöse Applikation
Für die Injektionsbehandlung stehen die Ampullen zu 5 ml mit 100 mg Wirkstoff zur Verfügung.
Die i.v. Injektion erfolgt langsam am liegenden Patienten. Die Injektionsdauer beträgt 5 Minuten. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis bis auf 2 Ampullen zu 5 ml (200 mg Pentoxifyllin) erhöht werden.
Anschliessend an die Injektionsbehandlung können oral täglich 2–3× 1 Dragée Trental 400 verordnet werden. Nach eingetretener Besserung kann die Therapie allein mit oraler Medikation weitergeführt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Die jeweils angegebene Injektions- bzw. Infusionsdauer soll nicht unterschritten werden.
Bei hypotonen oder kreislauflabilen Patienten sowie bei Patienten, bei denen eine Blutdrucksenkung eine besonderes Risiko bedeuten würde (z.B. Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit oder klinisch relevanten cerebrovaskulären Stenosen), muss die Behandlung niedrig dosiert eingeleitet werden; die Dosis darf in diesen Fällen nur schrittweise gesteigert werden.
Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion (Kreatininclearance <30 ml/Min.) wird empfohlen die Dosis auf 1 Dragée pro Tag (oder auf 30% der parenteralen Applikation) zu senken. Die Dosis kann anschliessend gemäss der individuellen Verträglichkeit titriert werden.
Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist eine an der individuellen Verträglichkeit orientierte Dosisreduzierung erforderlich.
Bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz ist diese zuerst zu behandeln.
Zum Einsatz von Trental bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Erfahrungen vor.
Korrekte Art der Einnahme
Die Dragées sind unzerkaut während oder kurz nach dem Essen mit reichlich Flüssigkeit einzunehmen.
Kontraindikationen
Trental darf bei Massenblutungen und frischen Zerebral- und Netzhautblutungen (Gefahr der Zunahme der Blutungen), frischem Herzinfarkt (Erhöhung eines bereits bestehenden Risikos von Herzrhythmusstörungen und Blutdruckabfall) und Überempfindlichkeit gegen Pentoxifyllin, Methylxanthine oder einen der Hilfsstoffe nicht angewandt werden.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich,
bei Patienten mit schweren Herzrhythmusstörungen (Gefahr der Verschlechterung der Rhythmusstörungen);
Patienten mit erniedrigtem Blutdruck (Gefahr einer weiteren Blutdrucksenkung; siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»);
bei parenteraler Verabreichung ist besondere Vorsicht geboten bei Patienten, bei denen eine Blutdrucksenkung ein besonderes Risiko bedeuten würde (z.B. Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit oder klinisch relevanten cerebrovaskulären Stenosen);
Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Kumulationsgefahr);
Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance <30 ml/Min. pro 1,73 mKörperoberfläche) (Kumulationsgefahr);
Patienten mit medikamentös behandeltem Diabetes mellitus (Gefahr einer Verschlechterung der Stoffwechsellage; siehe auch unter «Interaktionen»);
Patienten mit verstärkter Blutungsbereitschaft aufgrund von z.B. gerinnungshemmenden Medikamenten oder Gerinnungsstörungen (verstärkte Gefahr von Blutungen). Zu Blutungen siehe auch unter «Kontraindikationen» und «Interaktionen».
Interaktionen
Antihypertensiva (z.B. ACE-Hemmer) und andere Medikamente mit blutdrucksenkendem Potential (z.B. Nitropräparate) können unter der Behandlung mit Trental eine verstärkte Wirkung zeigen und sind daher vorsichtig zu dosieren.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit gerinnungshemmenden Substanzen behandelt werden, ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.
Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin oder oralen Antidiabetika kann verstärkt werden (erhöhtes Hypoglykämierisiko).
Die gleichzeitige Einnahme von Pentoxifyllin und Theophyllin kann bei einigen Patienten zu erhöhten Plasmaspiegeln von Theophyllin führen. Dadurch kann es verstärkt zu Nebenwirkungen von Theophyllin kommen.
Schwangerschaft/Stillzeit
Es bestehen keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Tierversuche haben keine Teratogenität gezeigt, doch ist mit hohen Dosen bei Ratten eine gewisse Embryotoxizität festgestellt worden. Trental sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist absolut notwendig.
Pentoxifyllin und seine Metaboliten treten in die Muttermilch über. Trental soll deshalb in der Stillzeit nicht angewendet werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Durch eine mögliche Senkung des Blutdrucks oder aufgrund von Schwindel kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.
Unerwünschte Wirkungen
Nebenwirkungen manifestieren sich vor allem bei Gabe höherer Dosen oder höherer Infusionsgeschwindigkeiten.
Blut und Lymphsystem
Sehr selten wurde unter Trental-Behandlungen über das Auftreten von Blutungen (z.B. Haut, Schleimhäute, Magen-Darm) berichtet. In Einzelfällen kam es zu Thrombozytopenie.
Immunsystem
Gelegentlich kommt es zu Überempfindlichkeitsreaktionen wie Juckreiz, Hautrötung und Urtikaria.
In Einzelfällen können anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen mit angioneurotischem Oedem, Bronchospasmus und manchmal sogar Schock auftreten. Bei den ersten Anzeichen einer anaphylaktisch/anaphylaktoiden Reaktion ist Trental sofort abzubrechen.
Nervensystem
Gelegentlich können Schwindel, Kopfschmerzen, Unruhe und Schlafstörungen auftreten, in Einzelfällen aseptische Meningitis.
Herz
Selten kann es zu Angina pectoris und gelegentlich zu Herzrhythmusstörungen (z.B. Tachykardie) kommen.
Gefässe
Gelegentlich Flush.
Selten kann es zu einem Blutdruckabfall kommen.
Gastrointestinale Störungen
Häufig Magendruck, Völlegefühl, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall.
Leber und Galle
Einzelfälle von intrahepatischer Cholestase und Transaminaseanstieg.
Überdosierung
Bei Vergiftungen mit Pentoxifyllin können Flush, Bewusstlosigkeit, Fieber, Agitation, kaffeesatzartiges Erbrechen, Areflexie sowie tonisch-klonische Krämpfe auftreten. Erste Symptome einer Überdosierung können Brechreiz, Schwindel, Tachykardie oder Blutdruckabfall sein. Die Behandlung der akuten Überdosierung sowie die Vorbeugung von Komplikationen können allgemeine und spezifische intensivmedizinische Überwachungs- und Therapiemassnahmen erforderlich machen. Der Überwachung der Blutdruckwerte muss besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden. Bei starkem Absinken des Blutdruckes ist ein Plasmaexpander zu infundieren (auf Ödemzeichen achten!). Freihalten der Atemwege. Diazepam bei Krämpfen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: C04AD03
Vor allem im Bereich der Mikrozirkulation, Verbesserung der rheologischen Eigenschaften des Blutes sowie Effekte wie
– Senkung der erhöhten Blutviskosität;
– Normalisierung der verminderten Erythrozytenverformbarkeit;
– Hemmung der Erythrozytenaggregation;
– Stimulierung der Freisetzung von Prostazyklin in vitro;
– Hemmung der Thrombozytenaggregation;
– Hemmung der Freisetzung plättcheneigener Mediatoren;
– Senkung erhöhter Finbrinogenspiegel;
– Verminderung der Adhäsivität der Leukozyten am Endothel und Verminderung der Leukozytenaktivierung und dadurch bedingte Endothelschäden.
Die hämodynamischen Wirkungen sind weniger ausgeprägt; der periphere Widerstand wird geringfügig gesenkt, am Herzen wirkt Trental leicht positiv inotrop. Die Wirksamkeit bei peripheren arteriellen Durchblutungs-störungen zeigt sich z.B. als Verlängerung der Gehstrecke, Befreiung von nächtlichen Wadenkrämpfen, nachlassendem Ruheschmerz, Rückgang von Parästhesien sowie Abheilen von Unterschenkelulcera und trophischen Defekten.
Günstige therapeutische Resultate wurden auch bei Durchblutungsstörungen im Augen- und Innenohrbereich sowie bei Symptomen zerebrovaskulärer Insuffizienz beschrieben.
Pharmakokinetik
Pentoxifyllin wird aus dem gastrointestinalen Trakt rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Serumspiegel werden ca. 2 Stunden nach Einnahme von Trental 400 Dragées erreicht.
Distribution
In dem Bereich 25–100 mg, verabreicht als Bolus-Injektion, erreicht das Verteilungsvolumen mittlere Werte von 280–465 l. Ein niedriges Verteilungsvolumen – 115 l – wurde an Patienten mit peripherer Vaskulopathie nach intravenöser Infusion von 400 mg in 1 Stunde festgestellt.
Ein direkter Zusammenhang zwischen vermindertem Verteilungsvolumen und dem pathologischen Zustand kann nicht ausgeschlossen werden.
Eine Proteinbindung von Pentoxifyllin an Humanalbumin wurde nicht gefunden.
Metabolismus
Pentoxifyllin wird sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Verabreichung stark metabolisiert. Dieser Prozess setzt früh nach Gabe ein und korrespondiert mit den Merkmalen eines sättigbaren «first pass» Metabolismus. Die chemischen Strukturen von 7 Biotransformations-produkten (M-M) des Pentoxifyllins sind bis jetzt aufgeklärt worden. Die Hauptmetaboliten – M, M, M– erscheinen im Blut kurz nach Verabreichung. Mweist die höchsten Spiegel auf. Die Eliminations-halbwertszeiten für die Muttersubstanz und die drei Metaboliten liegen zwischen 0,5 und 1,5 Stunden. Rheologische Untersuchungen zeigten, dass den Metaboliten I, IV und V etwa die gleiche pharmakologische Bedeutung wie der Muttersubstanz zugemessen werden kann. Die Pharmakokinetik von Pentoxifyllin steht in Beziehung zu der applizierten Dosis, sie ist aber nicht Dosis-linear. Trotzdem findet nach multipler Verabreichung keine nennenswerte Kumulation der Substanz statt.
Elimination
Die Sustanz wird zu ca. 90–95% als Metaboliten über die Nieren und zu ca. 5% über die Faeces eliminiert. Es wurden keine Glukuronid- bzw. Schwefelsäure-Konjugate im Urin beobachtet.
Der Q-Wert beträgt 1,0.
Die ermittelten Plasma- bzw. Blutclearancewerte (3000–6000 ml/min) liegen deutlich höher als die Leberdurchblutung und deuten somit auf eine extrahepatische Beteiligung (Blut oder Lunge) in der Biotransformation des Pentoxifyllins hin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In Pilot-Untersuchungen wiesen alte Probanden grössere Flächen unter den Kurven auf als junge Probanden. Die Wiederfindung vom Metaboliten V im Urin war trotzdem für beide Gruppen vergleichbar. Als Erklärung dafür könnte das kleinere Verteilungsvolumen der alten Probanden bzw. eine eventuelle Erhöhung der Bioverfügbarkeit in Frage kommen.
Patienten mit starker Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <10 ml/min) wiesen nach einer oralen Dosis von 98 mgC-Pentoxifyllin eine deutliche Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von der Gesamtradioaktivität auf. Aus diesem Grund soll bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz die tägliche Dosis von Pentoxifyllin der Eliminationsverminderung angepasst werden. Pentoxifyllin ruft keine Enzyminduktion hervor.
Präklinische Daten
Langzeituntersuchungen auf ein kanzerogenes Potential wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt mit Dosierungen bis 570 mg/kg KG täglich über einen Zeitraum bis zu 18 Monaten. Bei den Ratten folgte eine sechs monatige Nachbeobachtungszeit. Bei den Mäusen wurde kein tumorerzeugendes Potential beobachtet. Bei den Rattenweibchen wurde eine marginal erhöhte Anzahl von gutartigen Milchdrüsen-Fibroadenomen beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für den Menschen ist noch unsicher, da es sich um eine bei älteren Ratten häufig spontan auftretende Geschwulst handelt.
In den Mutagenitätstests (Ames-Test, Mikronukleus-Test, UDS-Test) ergab sich kein Anhaltspunkt für eine mutagene Wirkung.
Reproduktionstoxikologie
In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten, Mäusen, Kaninchen und Hunden ergaben sich keine Anhaltspunkte auf eine teratogene Wirkung.
Sonstige Hinweise
Die parenteralen Formen von Trental dürfen nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Angebrochene Ampullen und ihre Zubereitungen sollen sofort verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufzubewahren. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!
Hinweise für die Handhabung
Als Trägerlösung können verwendet werden: physiologische Kochsalzlösung, Ringerlösung, 5% Laevulose-Lösung, Glucose-Lösung. Es dürfen nur klare Lösungen infundiert werden.
Zulassungsnummer
37476, 39729, 41040 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
sanofi-aventis (schweiz) ag, 1217 Meyrin/GE.
Stand der Information
Dezember 2003.