Bakterizides Penicillin 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Piperacillin-Natrium.
Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 1 g ut Piperacillinum natricum, pro vitro, Solvens: aqua ad iniectabilia 10 ml.
Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 2 g ut Piperacillinum natricum, pro vitro, Solvens: aqua ad iniectabilia 20 ml.
Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 4 g ut Piperacillinum natricum, pro vitro.

Eigenschaften/Wirkungen

Pipril ist ein halbsynthetisches Antibiotikum, das zur Klasse der Penicilline gehört. Pipril enthält als Wirkstoff Piperacillin-Natrium, ein Derivat des D(-)alpha-Aminobenzyl-penicillin (Ampicillin). 1,0425 g Piperacillin-Natrium (Mono-Natrium-Salz) entspricht der Aktivität von 1 g Piperacillin und enthält 1,85 mEq (42,6 mg) Natrium. Pipril wirkt durch Störung der Bakterienzellwand-Synthese auf sich vermehrende Keime bakterizid. Wie alle Penicilline ist auch Pipril in unterschiedlichem Ausmass gegen Betalactamasen sensibel.
Die nachfolgende Tabelle gibt die MHK von Piperacillin für 47 119 isolierte Erreger an. Mit wenigen Ausnahmen entsprechen die minimalen bakteriziden Konzentrationen von Piperacillin den MHK.
In vitro-Aktivität von Piperacillin gegenüber 47 119 isolierten Infektionserregern:

----------------------------------------------------
                        Anzahl    % der Erreger, die
                        der ge-   bei folgenden Kon-
                        testeten  zentrationen ge-  
                        Erreger   gehemmt wurden    
                                  (µg/ml)           
                                  1**  32   64   128
----------------------------------------------------
Gram-negative                                       
Erreger                                             
Acinetobacter species    481            80   85   95
Citrobacter species      619            80   83   94
Enterobacter species    4023            84   88   91
Escherichia coli        8363            76   85   89
Haemophilus influenzae*  756      92                
Klebsiella pneumoniae   3538            74   86   91
Klebsiella species      2079            57   65   71
+Moraxella species        22           100          
Neisseria gonorrhoeae    265      92                
Neisseria gonorrhoeae                               
(-Lact+)                  44     100                
+Neisseria menin-                                   
gitidis                  107      97                
Proteus (Indol+)                                    
species                 2747            88   92   95
Proteus mirabilis       3903            93   95   97
Providencia species      118            39   43   69
Pseudomonas aeruginosa  8604            91   95   98
Pseudomonas species     1961            81   86   94
+Salmonella species      360            76   78   80
Serratia marcescens     1394            72   81   85
+Shigella species        148            82   89   92
+Yersinia species         10            90  100     
Anaerobier                                          
Bacteroides fragilis     524            90   94   97
Bacteroides species      576            83   91   94
Clostridium species       90            98  100     
Eubacterium species       76            87   89   92
Fusobacterium species     54            83   96   98
Peptococcus species      197            89   94   95
Peptostreptococcus                                  
species                  185            94   95   95
Veillonella               32            91  100     
Gram-positive                                       
Erreger                                             
Enterococci             1100            93   94   95
++Staphylococcus                                    
aureus*                 3162      18                
++Staphylococcus                                    
epidermidis*             635      28                
Streptococcus aga-                                  
lactiae                   45           100          
Streptococcus-b-haemo-                              
lyticus                   32           100          
Streptococcus pneu-                                 
moniae                   314           100          
Streptococcus pyogenes   475           100          
Streptococcus viridans    49           100          
Streptococcus species     31           100          
----------------------------------------------------

Empfindlichkeitstests
Um die Empfindlichkeit gegenüber Pipril zu testen, wird folgendes Standardverfahren mit den 100 µg Piperacillin-Discs empfohlen:
(U.S.) National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS): M2-A2 (früher ASM-2); approved Performance Standard for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests, second Edition, 1982 (erhältlich von NCCLS, Lancaster Avenue, Villanova, Pa 19085 USA).
Die Zonendiameter für «empfindlich», «mittelmässig empfindlich» und «resistent» sind in nachfolgender Tabelle aufgelistet:
In vitro Empfindlichkeit gemessen mit 100 µg Piperacillin Discs:

Piperacillin Discs 100 µg

----------------------------------------------------
                     Zonendurchmesser (Millimeter)  
Erreger       empfindlich   mittelmässig   resistent
                            empfindlich             
----------------------------------------------------
sämtliche                                           
schnell-                                            
wachsenden                                          
Bakterien,                                          
ausgenommen                                         
die nachfol-                                        
gend auf-                                           
geführten:   Â≥18           15-17          Â≤14     
Haemo-                                              
philus sp.                                          
Neisseria sp.                                       
Staphylo-                                           
coccus sp.    >29                          Â≤28     
----------------------------------------------------

Piperacillin MHK (µg/ml)

----------------------------------------------------
Erreger                  empfindlich   resistent    
----------------------------------------------------
sämtliche Bakterien,                                
ausgenommen die unten                               
angeführten:             Â≤64          Â≥128        
Haemophilus sp.                                     
Neisseria sp.                                       
Staphylo-                                           
coccus sp.                Â≤1            Â≥1        
----------------------------------------------------

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von Piperacillin-Natrium erfolgt aus dem Magen-Darm-Trakt keine Resorption. Piperacillin muss deshalb parenteral verabreicht werden. Pipril kann entweder intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Spitzenkonzentrationen im Serum werden etwa 30 Minuten nach intramuskulärer und unmittelbar nach intravenöser Injektion oder Infusion erreicht.

Intravenöse Verabreichung
Bei gesunden erwachsenen Probanden beträgt der durchschnittliche Serumspiegel unmittelbar nach einer 2-3 Minuten dauernden intravenösen Injektion von 2 g, 4 g oder 6 g, 305 resp. 412 oder 775 µg/ml; 30 Minuten nach der i.v. Injektion betragen die Serumspiegel noch 3 µg/ml, 9 µg/ml resp. 35 µg/ml. Die Serumspiegel sind also nicht dosisproportional. Nach einer 30-Minuten-Infusion von 6 g Pipril bei gesunden, erwachsenen Probanden wurde unmittelbar nach der Infusion Serumspiegel von ca. 350 µg/ml gemessen, nach 30 Minuten von ca. 215 µg/ml und nach 4 Stunden von ca. 25 µg/ml. Eine 30 Minuten-Infusion von 6 g alle 6 Stunden ergibt am 4. Tag eine durchschnittliche Serumkonzentration von 420 µg/ml.

Intramuskuläre Verabreichung
Pipril wird nach intramuskulärer Verabreichung zu 70-80% absorbiert. Bei gesunden Probanden wird die Serumspitzenkonzentration ungefähr 30-50 Minuten nach einer 2 g Einzeldosis erreicht und beträgt ca. 36 µg/ml. Die orale Verabreichung von 1 g Probenecid vor der Injektion bewirkt eine Erhöhung der Serumspitzenkonzentration von Penicillin von ungefähr 30%. Die AUC wird um ca. 60% erhöht.

Distribution
Die Serumproteinbindung von Pipril beträgt 16-22%. Das Medikament wird gut in Körpergeweben und -flüssigkeiten verteilt, inkl. Knochen, Prostata und Herz, und erreicht auch in der Gallenflüssigkeit Konzentrationen, welche hoch genug sind, um hepatobiliäre Infektionen zu behandeln. Nach einer 4 g Bolusinjektion beträgt die maximale Konzentration in der Gallenflüssigkeit durchschnittlich 3,205 µg/ml. Das Verteilungsvolumen beträgt bei Erwachsenen 0,2-0,31 l/kg KG. Mit zunehmender Dosis nimmt das Verteilungsvolumen ab. Es dringt nur bei entzündetem Zustand in nennenswertem Ausmass in die Cerebrospinalflüssigkeit ein.
Da Pipril sowohl über die Galle als auch über die Nieren ausgeschieden wird, kann es ohne Gefahr in angemessener Dosierung (siehe unter Dosierung) sicher bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt und wirksam bei Patienten zur Behandlung hepatobiliärer Infektionen angewendet werden. Piperacillin passiert die Plazentaschranke und kann in geringen Mengen auch in der Muttermilch nachgewiesen werden.

Metabolismus
Der genaue Metabolismus von Piperacillin ist noch nicht geklärt. Es scheint allerdings, dass Piperacillin nicht in nennenswertem Ausmass metabolisiert wird.

Elimination
Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit bei gesunden Probanden beträgt zwischen 36 Minuten und 1 Stunde 12 Minuten. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Pipril beträgt bei gesunden erwachsenen Probanden 54 Minuten nach einer 2 g Verabreichung und 63 Minuten nach 6 g. Wie andere Penicilline wird Pipril primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert; es wird rasch und unverändert in hohen Konzentrationen im Urin ausgeschieden. Etwa 10-20% einer Dosis werden über die Galle ausgeschieden. Ca. 60-80% der verabreichten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden. Piperacillin-Urinkonzentrationen, welche mikrobiologisch bestimmt wurden, waren nach einer 6 g i.v. Dosis 14,1 µg/ml und 8,5 µg/ml nach einer 4 g i.v. Dosis. Diese Urinkonzentrationen verblieben weit über 1,0 µg/ml während des Dosierungsintervalls.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Die Eliminationshalbwertszeit wird bei schwacher bis mässiger Nierenfunktionseinschränkung zweifach erhöht, und fünf- bis sechsmal bei starker Einschränkung. Bei Leberinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit ebenfalls erheblich verlängert. Bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz kann die Eliminationshalbwertszeit 11-32 Stunden betragen. Bei der Hämodialyse wird Piperacillin aus dem Kreislauf eliminiert. Eine Peritonealdialyse hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Serumkonzentration von Piperacillin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Pipril wird empfohlen zur Behandlung von schweren Infektionen (namentlich bei Resistenz gegenüber anderen Antibiotika), welche durch empfindliche Stämme nachfolgend aufgeführter Organismen bei diversen Zuständen auftreten, wie:

Intraabdominelle Infektionen, einschliesslich hepatobiliäre Infektionen, welche durch Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterokokken, Clostridium ssp., Anaerobier-Cocci, sowie Bacteroides ssp. inkl. B. fragilis verursacht werden.

Harnwegsinfektionen mit E. coli, Klebsiella ssp., Ps. aeruginosa, Proteus ssp., einschliesslich P. mirabilis und Enterokokken.

Gynäkologische Infektionen, einschliesslich Endometritis, Beckenentzündungen, Beckenzellulitis verursacht durch Bacteroides ssp. und Bact. fragilis, Anaerobier-Cocci, Neisseria gonorrhoeae sowie Enterokokken (Streptococcus faecalis).

Septicaemien, einschliesslich Bacteriaemie verursacht durch: E. coli, Klebsiella ssp., Enterobacter ssp., Serratia ssp., P. mirabilis, S. pneumoniae, Enterokokken, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides ssp., sowie Anaerobier-Cocci.

Untere Atemwegsinfektionen, verursacht durch E. coli, Klebsiella ssp., Enterobacter ssp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia ssp., Haemophilus influenzae, Bacteroides sp., sowie Anaerobier-Cocci. Obschon bei Patienten mit zystischer Fibrose eine Besserung erreicht werden kann, dürfte eine dauernde Eliminierung nicht unbedingt erzielt werden.

Haut- und Weichteilinfektionen, verursacht durch E. coli, Klebsiella ssp., Pseudomonas aeruginosa, indolpositive Proteus ssp., Proteus mirabilis, Bacteroides ssp., inkl. B. fragilis, Anaerobier-Cocci und Enterokokken.

Knochen- und Gelenkinfektionen, versursacht durch P. aeruginosa, Enterokokken, Bacteroides ssp., sowie Anaerobier-Cocci.

Gonokokken-Infektionen
Pipril ist wirksam bei der Behandlung unkomplizierter Gonokokken-Urethritis.
Pipril in Form von sterilem Na-piperacillin ist erwiesenermassen klinisch wirksam zur Behandlung von Infektionen in diversen Bereichen verursacht durch Streptokokken sp., einschliesslich der β-hämolytischen A-Gruppe sowie Streptococcus pneumoniae. Infektionen, die durch diese Erreger hervorgerufen werden, behandelt man aber normalerweise mit anderen Penicillinen. Wegen seiner bakteriziden Wirkung gegenüber grampositiven wie gramnegativen Aerobiern und Anaerobier ist Pipril speziell zur Behandlung von Mischinfektionen sowie zur Therapie vor der Identifizierung der verursachenden Organismen gedacht. Pipril kann auch als Alleintherapie bei einigen Situationen eingesetzt werden, wo normalerweise zwei Antibiotika verwendet werden sollten. Pipril wird erfolgreich zusammen mit Aminoglykosiden eingesetzt, speziell bei Patienten mit Immundefizienz.
Hier sollten beide Medikamente voll dosiert werden. Entsprechende Kulturen sollten für Empfindlichkeitstests bereitgestellt und die Therapie - falls geeignet - adaptiert werden sobald die Resultate bekannt sind.

Prophylaxe
Pipril kann ebenfalls prophylaktisch vor chirurgischen Eingriffen angewendet werden, einschliesslich intraabdominellen, gastrointestinalen sowie Gallenwegsoperationen, vaginale Hysterektomie, abdominelle Hysterektomie und Kaiserschnitt. Eine wirksame prophylaktische Anwendung hängt vom Anwendungszeitpunkt ab. Pipril sollte eine halbe bis eine Stunde vor dem Eingriff gegeben werden, so dass die Wirkspiegel in der Wunde vor dem Eingriff erreicht werden. Eine Prophylaxe sollte nach 24 Stunden beendet werden, da jede verlängerte Anwendung eines Antibiotikums auch das Risiko einer Nebenwirkung erhöht, aber in der Mehrzahl der Eingriffe die Inzidenz späterer Infektionen nicht reduziert. Falls sich Anzeichen einer Infektion bemerkbar machen, sollten Proben für eine Kultur zur Identifikation bereitgestellt werden, so dass mit einer angemessenen Therapie begonnen werden kann.
Prophylaxe

----------------------------------------------------
Indikation                  1. Dosis                
----------------------------------------------------
Intraabdominelle            2 g i.v. unmittelbar vor
Operation                   der Operation           
----------------------------------------------------
Vaginale Hysterektomie      2 g i.v. unmittelbar vor
                            der Operation           
----------------------------------------------------
Kaiserschnitt               2 g i.v. nach Abnabelung
----------------------------------------------------
Abdominelle Hysterektomie   2 g i.v. unmittelbar vor
                            der Operation           
----------------------------------------------------

----------------------------------------------------
Indikation                  2. Dosis                
----------------------------------------------------
Intraabdominelle            2 g i.v. während der    
Operation                   Operation               
----------------------------------------------------
Vaginale Hysterektomie      2 g 6 Stunden nach der  
                            1. Dosis                
----------------------------------------------------
Kaiserschnitt               2 g 4 Stunden nach der  
                            1. Dosis                
----------------------------------------------------
Abdominelle Hysterektomie   2 g nach Eintreffen auf 
                            der Wachstation         
----------------------------------------------------

----------------------------------------------------
Indikation                  3. Dosis                
----------------------------------------------------
Intraabdominelle            2 g postoperativ alle 6 
Operation                   Stunden, aber nicht län-
                            ger als 24 Stunden      
----------------------------------------------------
Vaginale Hysterektomie      2 g 12 Stunden nach der 
                            1. Dosis                
----------------------------------------------------
Kaiserschnitt               2 g 8 Stunden nach der  
                            1. Dosis                
----------------------------------------------------
Abdominelle Hysterektomie   2 g nach 6 Stunden      
----------------------------------------------------

Dosierung/Anwendung

Pipril kann intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Es wird in einer 3 bis 5 Minuten dauernden intravenösen Injektion gegeben. Die normale Dosierung von Pipril bei schweren Infektionen beträgt 3-4 g alle 4 bis 6 Stunden, als 20-40-Minuten-Infusion verabreicht. Bei schweren Infektionen sollte die intravenöse Anwendungsart gewählt werden.
Pipril sollte nicht zusammen mit einem Aminoglykosid in der Spritze oder in der Infusionsflasche gemischt werden, da hierbei das Aminoglykosid inaktiviert wird.
Die tägliche Maximaldosis für Erwachsene beträgt gewöhnlich 24 g/Tag, auch höhere Dosierungen wurden angewandt.
Die intramuskulären Injektionen sollten auf 2 g pro Injektionsstelle limitiert werden. Diese Anwendungsweise wird vor allem zur Behandlung von Patienten mit unkomplizierter Gonorrhoe und Harnwegsinfektionen verwendet.

----------------------------------------------------
Pipril                     Dosierungsempfehlungen   
----------------------------------------------------
Art der Infektion          Übliche       Anwendungs-
                           Gesamttages-  häufigkeit 
                           Dosis                    
----------------------------------------------------
Schwere Infektionen, wie   12-18 g i.v.  alle 4-6   
Septikämie, nosokomiale    (200-300      Stunden    
Pneumonie, intraabdomi-    mg/kg)                   
nelle Infektionen, durch                            
Aerobier oder Anaerobier                            
verursachte gynäkologische                          
Infektionen sowie Haut-                             
und Weichteilinfektionen                            
----------------------------------------------------
Komplizierte Harnwegs-     8-16 g i.v    alle 6-8   
infektionen                (125-200      Stunden    
                           mg/kg)                   
Unkomplizierte Harnwegs-   6-8 g i.m.    alle 6-12  
infektionen                oder i.v.     Stunden    
sowie die meisten in der   (100-125                 
Gemeinschaft erworbenen    mg/kg)                   
Pneumonien                                          
----------------------------------------------------
unkomplizierte Gonorrhoe   2 g i.m.*     Einzeldosis
----------------------------------------------------

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz

----------------------------------------------------
                 Dosierung bei Niereninsuffizienz   
----------------------------------------------------
Kreatinin-       Unkomplizierte Harnwegsinfektionen 
Clearance                                           
ml/min.                                             
----------------------------------------------------
>40              Keine Dosierungsanpassung notwendig
----------------------------------------------------
20-40            Keine Dosierungsanpassung notwendig
----------------------------------------------------
<20              6 g/Tag (3 g alle 12 Stunden)      
----------------------------------------------------

----------------------------------------------------
                 Dosierung bei Niereninsuffizienz   
----------------------------------------------------
Kreatinin-       Komplizierte Harnwegsinfektionen   
Clearance                                           
ml/min.                                             
----------------------------------------------------
>40              Keine Dosierungsanpassung notwendig
----------------------------------------------------
20-40            9 g/Tag (3 g alle 8 Stunden)       
----------------------------------------------------
<20              6 g/Tag (3 g alle 12 Stunden)      
----------------------------------------------------

----------------------------------------------------
                 Dosierung bei Niereninsuffizienz   
----------------------------------------------------
Kreatinin-       Schwere systemische Infektionen    
Clearance                                           
ml/min.                                             
----------------------------------------------------
>40              Keine Dosierungsanpassung notwendig
----------------------------------------------------
20-40            12 g/Tag (4 g alle 8 Stunden)      
----------------------------------------------------
<20              8 g/Tag (4 g alle 12 Stunden)      
----------------------------------------------------

Kleinkinder und Kinder

Kinder: Für Neugeborene, Kleinkinder und Kinder (2 Monate bis 14 Jahre) wird nur die intravenöse Verabreichung von Pipril empfohlen.

Intravenöse Anwendung (Injektion oder Infusion)
Die empfohlene tägliche Dosierung liegt üblicherweise zwischen 100 und 200 mg/kg Körpergewicht, verteilt auf 2-4 Einzeldosen.
In schweren Fällen (wie z.B. Septikämien und Infektionen des Zentralnervensystems) sollten täglich zwischen 200 und 300 mg/kg Körpergewicht gegeben werden, verteilt auf 2-4 Einzeldosen.

Art der Anwendung
Pipril wird parenteral verabreicht. Es kann als langsame intravenöse Injektion (3-5 Min.) oder intravenöse Infusion (20 bis 40 Min.) oder intramuskuläre Injektion angewendet werden.

Intravenöse Injektion
Jedes Gramm Pipril soll in mindestens 5 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden. Eine weitere Verdünnung mit Wasser auf ein grösseres Injektionsvolumen ist möglich. Die Lösung soll langsam intravenös (3-5 Minuten) injiziert werden.

Intravenöse Infusion
Jedes Gramm Pipril soll in mindestens 5 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden. Eine weitere Verdünnung auf das gewünschte Volumen (z.B. 50 ml) ist möglich. Die Infusionsdauer sollte 20-40 Minuten betragen. Eine Verdünnung kann mit folgenden Lösungsmitteln vorgenommen werden:
Wasser für Injektionszwecke, Glukoselösung 5%, Kochsalzlösung 0,9%, Ringer-Laktat-Lösung, Dextran 6% in Kochsalzlösung 0,9%. Falls die Verdünnung mit Ringer-Laktat-Lösung erfolgt, muss die Lösung innerhalb von 2 Stunden verwendet werden.

Intramuskuläre Injektion
Jedes Gramm Pipril soll in mindestens 2 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst werden (es kann auch dasselbe Volumen 0,5%iger oder 1,0%iger Lidocain-Lösung ohne Adrenalin-Zusatz benutzt werden). Pro Injektion sollten nicht mehr als 2 g Pipril an derselben Injektionsstelle gegeben werden.
Bei Verwendung der oben genannten Lösungsmittel verlieren Pipril-Lösungen weniger als 5% ihrer Aktivität, wenn die folgenden Aufbewahrungszeiten nicht überschritten werden: 24 Stunden bei 23 °C; 48 Stunden bei 4 °C.
Unbenutzte Lösungen sollten nach dieser Zeit vernichtet werden.
Wegen chemischer Instabilität soll Pipril nicht gleichzeitig mit natriumhydrogencarbonathaltigen Lösungen verabreicht werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bekannte Allergie gegenüber irgendeinem Penicillin und/oder Cephalosporin.
Schwere und selten auch letal ausgehende (anaphylaktische) Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche mit Penicillinen behandelt wurden. Diese Reaktionen werden häufiger bei Personen festgestellt, die eine Anamnese mit multiplen Allergenen aufweisen.
Es liegen auch Meldungen von Patienten mit einer Anamnese mit Penicillinallergie vor, welche später unter einer Cephalosporinbehandlung eine starke allergische Reaktion zeigten. Vor einer Behandlung mit Pipril sollte der Patient deshalb über eine frühere allergische Reaktion gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen sowie anderen Allergenen befragt werden.
Falls eine allergische Reaktion während der Pipril-Behandlung auftritt, sollte die Therapie unterbrochen werden. Die üblichen Gegenmassnahmen (Antihistaminika, Blutdruck-Amine, Cortison) sollten bereitstehen. Ernste anaphylaktische Reaktionen bedürfen einer Notfallbehandlung mit Adrenalin, Sauerstoff, intravenösen Kortikosteroiden sowie einer Atemwegsunterstützung inklusive Intubation, falls notwendig.

Vorsichtsmassnahmen
Obschon Pipril die bekannt niedrige Toxizität der Antibiotika der Penicillingruppe aufweist, sollten während einer längeren Behandlungsdauer systematische Untersuchungen der Organfunktionen inkl. renale, hepatische und hämatopoetische Analysen durchgeführt werden.
Blutungserscheinungen sind bei einigen Patienten nach β-Laktamantibiotika inkl. Piperacillin beobachtet worden. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Werten der Koagulationstests, wie z.B. Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation, Prothrombinzeit, einher, und kommen eher bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Sobald Blutungen auftreten, sollte die Antibiotikatherapie abgebrochen und Gegenmassnahmen getroffen werden.
Während der Behandlung (v.a. Langzeitbehandlung) mit Antibiotika ist immer an die Möglichkeit einer Superinfektion mit resistenten Keimen oder Pilzen zu denken. Bei Patienten mit Pfeiffer'schem Drüsenfieber oder lymphatischer Leukämie, die Penicilline erhalten, ist eine grössere Inzidenz von Hautreaktionen aufgezeichnet worden.
Bei schweren und anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Deshalb ist in solchen Fällen Pipril sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie (z.B. Vancomycin oral, 4× 250 mg/Tag bei Erwachsenen) einzuleiten. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.
Wie nach anderen Penicillinen können neuromuskuläre Erregung oder Konvulsionen auftreten, falls die empfohlene Dosierung überschritten und intravenös verabreicht wird.
Pipril ist eine Mononatriumverbindung, welche 1,85 mEq (1,85 Milliäquivalent) Na+ per Gramm enthält. Dies sollte berücksichtigt werden, falls Patienten unter Salzrestriktions-Diät stehen. Periodische Elektrolytbestimmungen sollten bei Patienten mit kleinen Kaliumreserven durchgeführt werden, und die Möglichkeit einer Hypokaliämie sollte bei Patienten mit kleinen Kaliumreserven, die eine zytotoxische Behandlung oder Diuretika erhalten, berücksichtigt werden.
Antibiotika in hoher Dosierung über eine kurze Periode verabreicht, wie bei einer Gonorrhoebehandlung, können die Symptome einer beginnenden Syphilis maskieren oder verzögern. Deshalb sollte der Patient vor einer Gonorrhoe-Behandlung auch auf Syphilis untersucht werden. Probematerial zur Dunkelfelduntersuchung sollte bei sämtlichen Patienten mit einer verdächtigen Primärläsion entnommen und serologische Tests durchgeführt werden. In jedem Fall, in dem zusätzlich auch eine Syphilis vermutet wird, sollten monatlich serologische Tests während mindestens 4 Monaten durchgeführt werden.
Wie mit anderen semisynthetischen Penicillinen kann eine Pipril-Therapie mit einer erhöhten Fieber- und Rash­inzidenz bei Patienten mit zystischer Fibrose einhergehen.

Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie B.
Bei Ratten wurde nachgewiesen, dass Piperacillin die Plazenta passiert. Obschon bei Reproduktionsstudien am Tier nicht immer auf ein analoges Verhalten beim Menschen geschlossen werden kann, sollte dieses Medikament nur bei zwingenden Indikationen während der Schwangerschaft eingesetzt werden.
Vorsicht ist ebenfalls bei stillenden Frauen angebracht, da es in niedriger Konzentration mit der Muttermilch ausgeschieden wird (Candidosen und Diarrhoe beim Säugling).

Unerwünschte Wirkungen

Pipril wird im allgemeinen gut vertragen. Die meistvorkommenden Nebenwirkungen waren lokale Reaktionen nach intravenöser oder intramuskulärer Injektion.
Folgende Nebenwirkungen sind bekannt geworden:

Lokale Reaktionen
Bei klinischen Prüfungen wurde bei 4% der Patienten Thrombophlebitis genannt. Schmerzen, Erythem und/oder Verhärtung an der Injektionsstelle gab es bei 2% aller Patienten. Weniger häufig gemeldete Reaktionen waren Ekchymosen, tiefe Venenthrombosen und Hämatome.

Gastrointestinal
Diarrhoe und wässrige Stühle kamen bei 2% der Patienten vor. Andere, weniger häufiger vorkommende Reaktionen waren Erbrechen, Nausea, vorübergehend erhöhte Leberenzymwerte (LDH, alkalische Phosphatase, SGOT, SGPT), Hyperbilirubinämie, cholestatische Hepatitis, blutige Diarrhoe sowie selten pseudomembranöse Kolitis (vgl. «Vorsichtsmassnahmen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen
Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten nach Behandlung mit Penicillinen festgestellt (siehe «Kontraindikationen»), Rash wurde bei 1% der Patienten beobachtet. Andere weniger häufig vorkommende Reaktionen schliessen Pruritus, Blasenbildung, makulopapulöse, morbilliforme Exantheme, Dyspnoe, Gelenkschmerzen und positiver Coombstest ein. Hautreaktionen wie Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten beobachtet.

Renal
Erhöhung der Kreatininwerte oder des BUN sowie selten interstitielle Nephritis.

ZNS
Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Konvulsion und/oder neuromuskuläre Erregung nach hohen intravenösen Dosen von Penicillinen wurden beobachtet.

Blut/Lymphe
Reversible Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie und/oder Eosinophilie kamen vor. Wie mit anderen β-Lactamantibiotika, kommt eine reversible Leukopenie (Neutropenie) eher bei Patienten mit längerer Therapie und höherer Dosierung vor oder in Assoziation mit Medikamenten, welche diese Reaktionen hervorrufen können.

Serum-Elektrolyten
Patienten mit Lebererkrankungen, mit einer zytotoxischen Therapie oder mit Diuretika weisen selten einen Abfall der Serumkaliumkonzentration nach einer hochdosierten Pipril-Therapie auf.

Skelett
Selten verlängerte Muskelrelaxation.

Andere
Superinfektion inkl. Candidose, hämorrhagische Manifestationen.

Interaktionen

Andere Antibiotika
Das Mischen von Pipril mit Aminoglykosiden in vitro resultiert in einer substantiellen Inaktivierung der Aminoglykoside. Die Lösungen sind dem Patienten getrennt zu verabreichen.
Mit bakteriostatischen Antiinfektiva (Chloramphenicol, Erythromycin, Tetracycline) wurde in vitro ein Antagonismus gegen Penicilline festgestellt. Klinisch relevante Daten sind jedoch nicht erhältlich.

Probenecid und Sulfinpyrazon
Probenecid und Sulfinpyrazon inhibieren die renale tubuläre Sekretion von Penicillin. Dabei werden die maximale Serumkonzentration und Halbwertszeit von Penicillin um 24-75% erhöht.

Orale Kontrazeptiva
Gleichzeitiger Gebrauch von Penicillin und östrogenhaltigen oralen Kontrazeptiva kann die Wirksamkeit der Kontrazeptiva herabsetzen und das Auftreten von Durchbruchsblutungen fördern.

Antikoagulantien
Bei gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Heparin, von oralen Antikoagulantien und von anderen Mitteln, die das Blutgerinnungssystem und/oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten Gerinnungsparameter häufiger und regelmässiger überwacht werden.

Allopurinol
Bei gleichzeitiger Allopurinoltherapie wurde über eine erhöhte Exanthemrate berichtet.

Muskelrelaxantien
Bei gleichzeitiger Anwendung von Piperacillin und Muskelrelaxantien (nicht depolarisierend) kann die neuromuskuläre Blockade verstärkt und verlängert sein.

Überdosierung

Ausser einer allgemein unterstützenden Behandlung ist kein spezifisches Antidot bekannt. Übermässige Serumspiegel von Piperacillin können durch Hämodialyse entfernt werden. Neuromuskuläre Erregbarkeit oder Konvulsionen wurden nach hohen intravenösen Dosen von Penicillinen beobachtet. Allgemein unterstützende Massnahmen inkl. Verabreichung von geeigneten Antikonvulsiva sowie z.B. Diazepam oder Barbituraten können angezeigt sein.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Unbenutzte Lösungen sollten nach dieser Zeit vernichtet werden.
Wegen chemischer Instabilität soll Pipril nicht gleichzeitig mit natriumhydrogencarbonathaltigen Lösungen verabreicht werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Falsch positive Reaktionen können auftreten bei: Ninhydrin-Probe, nicht enzymatische Harnzuckerreaktionen, Urobilinogennachweis, Proteinbestimmung im Harn.

Hinweis
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter angegebenen Verfalldatum verwendet werden.
Die gebrauchsfertige Pipril-Lösung ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) max. 24 Stunden, im Kühlschrank (bei 2-8 °C) max. 48 Stunden haltbar. Es empfiehlt sich jedoch, die frisch zubereitete Lösung so rasch als möglich zu verwenden.

IKS-Nummern

41959.

Stand der Information

September 1992.
RL88