AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Theophyllinum anhydricum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Retard Tabletten.
175 mg, 250 mg oder 350 mg pro Retard Tablette.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reversible Bronchialobstruktion bei Asthma bronchiale oder chronisch obstruktiver Pneumophathie (COPD).

Dosierung/Anwendung

Wegen grossen interindividuellen Schwankungen in der Pharmakokinetik muss die Dosis im Einzelfall angepasst werden, nötigenfalls durch Bestimmung der Plasmaspiegel (therapeutische Konzentration: 8–20 µg/ml).
Während der Einstellungsphase und im Rahmen einer Langzeitbehandlung ist die zeitweilige Überprüfung von Theophyllin-Serumkonzentrationen empfehlenswert. Zur Verminderung von Nebenwirkungen wird eine einschleichende initiale Dosierung empfohlen.
Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin-Derivaten zu berücksichtigen.
Erfahrungsgemäss gelten folgende tägliche Theophyllin-Erhaltungsdosen:
Erwachsene (Nichtraucher): 9–13 mg/kg/Tag.
Erwachsene (Raucher): 12–20 mg/kg/Tag.
Ältere Patienten oder solche mit Cor pulmonale: 6 mg/kg/Tag.
Patienten mit Herzinsuffizienz oder Lebererkrankung: 2–4 mg/kg/Tag.
Kinder im Alter von 9–16 Jahren (28–55 kg): 12–20 mg/kg/Tag.
Kinder im Alter von 2–9 Jahren (12–28 kg): 16–24 mg/kg/Tag.
Hieraus ergeben sich die folgenden Dosierungsempfehlungen für Theolair SR:

Tabletten zu 175 mg
Erwachsene (Nichtraucher) und Kinder ab 12 Jahren: 2–3 Tabletten zweimal täglich.
Kinder von 6–12 Jahren: 1 Tablette zweimal täglich.

Tabletten zu 250 mg
Erwachsene (Nichtraucher) und Kinder ab 12 Jahren: 1–2 Tabletten zweimal täglich.
Kinder von 6–12 Jahren: ½–1 Tablette zweimal täglich.

Tabletten zu 350 mg
Erwachsene (Nichtraucher) und Kinder ab 12 Jahren: 1–1½ Tabletten zweimal täglich.
Theolair SR 350 mg Tabletten dürfen nicht an Kinder unter 12 Jahren verabreicht werden.
Patienten, die Theophyllin schnell abbauen, kann die gesamte Tagesdosis in 3 Einzelgaben gegeben werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei Patienten über 65 Jahren liegt die Theophyllin-Clearance ca. 25% unter dem Normalwert. Die tägliche Dosis von 2 Tabletten zu 175 mg ist nicht zu erhöhen, es sei denn, eine solche sei aufgrund der Plasmaspiegelbestimmung nötig.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, akutem Lungenödem, Cor pulmonale und Leberinsuffizienz sind die Dosen unbedingt herabzusetzen (2–6 mg/kg/Tag), da bei diesen Patienten die Ausscheidung des Arzneimittels eingeschränkt ist. Die Erhaltungsdosis ist mit Vorsicht anzupassen.
Bei Überschreiten der erwähnten Dosierung, bei ungenügender Wirksamkeit oder bei Nebenwirkungen soll der Theophyllin-Plasmaspiegel kontrolliert werden (therapeutische Konzentration: 8–20 µg/ml).
Bei einem Plasmaspiegel über 20 µg/ml muss mit einem Intoxikationsrisiko gerechnet werden.

Klinische Dosisfindungs-Periode
Falls notwendig, kann die Dosis innert 2 Wochen in Abständen von je 3–5 Tagen um 20–25% gesteigert werden.
Für Theolair SR dürfen die folgenden Maximaldosen nicht überschritten werden:
Kinder von 6–12 Jahren: 20 mg/kg/Tag.
Jugendliche von 12–16 Jahren: 18 mg/kg/Tag.
Erwachsene (Nichtraucher): 13 mg/kg/Tag.
Erwachsene mit Herz- oder Leberinsuffizienz: 4 mg/kg/Tag.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit/Unverträglichkeit gegenüber Theophyllin oder Aminophyllin;
akuter Myokardinfarkt (akute Koronaropathie);
Arrhythmien.
Theolair SR soll nicht bei Patienten mit Hyperthyreose verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, eingeschränkter Leberfunktion, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza, fraglich auch nach Grippeschutzimpfung) sowie bei höherem Lebensalter ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt. Theophyllin kann Arrhythmien verursachen oder bestehende verschlimmern.
Theophyllin sollte nur bei strenger Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei:
instabiler Angina pectoris;
Neigung zu tachykarden Arrhythmien;
schwerem Bluthochdruck;
hypertrophischer obstruktiver Kardiomyopathie;
epileptischen Anfallsleiden;
Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwür;
Herzinsuffizienz;
Niereninsuffizienz;
Leberfunktionsstörungen;
Porphyrie.
Patienten mit viralen Infektionen der Atemwege und anhaltendem Fieber sollen niedrigere Dosen erhalten.
Patienten mit migränösen Kopfschmerzen können erhöhte Frequenzen von Kopfschmerzattacken haben.

Patienten mit akutem Asthmaanfall
Erleidet ein Patient, der mit einem langwirksamen Theophyllin-Präparat behandelt wird, einen akuten Asthmaanfall, ist bei intravenöser Injektion von Aminophyllin Vorsicht geboten; es darf nur die Hälfte der empfohlenen «loading dose» (im allgemeinen 6 mg/kg i.v.) injiziert werden, nämlich 3 mg/kg i.v.

Interaktionen

Da Theophyllin durch das hepatische Zytochrom-P450-System metabolisiert wird, sind Interaktionen mit Arzneimitteln möglich, die diese Enzyme induzieren oder hemmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Barbituraten oder Phenytoin kann die Theophyllin-Wirkung infolge Enzyminduktion abschwächen.
Reduzierte Clearance und damit Erhöhung des Theophyllin-Plasmaspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten:
Makrolid-Antibiotika (wie Erythromycin, Troleandomycin, Oleandomycin, Clarithromycin), orale Kontrazeptiva, Calcium-Antagonisten (wie Verapamil, Diltiazem), Chinolone (wie Ciprofloxacin, Norfloxacin), Cimetidin, Isonikotinsäurehydrazid, Fluvoxamin, Disulfiram, Propranolol, Interferon, Allopurinol und Diuretika. Hierbei kann eine Dosisreduktion von Theophyllin indiziert sein.
Die folgenden Arzneimittel führen zu einer Erhöhung der Theophyllin-Plasmaspiegel, wobei der Mechanismus zum Teil nicht bekannt ist: Propafenon, Mexiletin, Pentoxyfyllin, Tacrin, Ticlopidin, Furosemid.
Theophyllin hemmt die hämodynamischen Wirkungen von Adenosin. Eine Dosiserhöhung kann unter Umständen notwendig sein.
Beschleunigter Theophyllin-Abbau und verminderte Wirksamkeit können bei Rauchern und gleichzeitiger Anwendung von Barbituraten, besonders Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon, Sulfinpyrazon oder Aminoglutethimid auftreten. Eine Erhöhung der Theophyllin-Dosis ist evtl. angezeigt.
Theophyllin potenziert die Wirkung anderer Arzneimittel, die Xanthin (z.B. Coffein) und Beta-Sympathikomimetika enthalten.
Ephedrin und Theophyllin sind nicht gleichzeitig zu verabreichen, weil die therapeutische Wirkung nicht verbessert wird. Hingegen nehmen die zentralnervösen unerwünschten Wirkungen zu.
Patienten, die regelmässig Betastimulatoren einnehmen, sind mit niedrigen Theophyllin-Dosen zu behandeln, um Tachyarrhythmien zu verhindern.
Die Wirkung von Lithiumcarbonat und Betablockern kann durch die gleichzeitige Gabe von Theophyllin abgeschwächt werden.
Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.
Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten unter Theophyllin zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.
Antazida vermindern die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmass der Absorption.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn, dies sei eindeutig notwendig.

Stillzeit
Aufgrund des Übergangs in die Muttermilch sollten gestillte Kinder von Müttern, die mit Theophyllin behandelt werden, sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht werden, da therapeutische Serumkonzentrationen möglich sind. Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit beim Lenken eines Fahrzeuges, zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder beim Bedienen gefährlicher Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn sowie bei Zusammenwirken mit Alkohol, Beruhigungs- oder Schlafmitteln.

Unerwünschte Wirkungen

Verstärkte Nebenwirkungen können infolge einer relativen Überdosierung (bei individueller Überempfindlichkeit) oder einer absoluten Überdosierung (Theophyllin-Konzentration im Plasma über 20 µg/ml) auftreten.

Nervensystem
Häufig (>1%–<10%): Kopfschmerzen, Schwindel, Unruhe, Schlaflosigkeit, Gliederzittern, Erregungszustände.
Epileptische Anfälle sind in der Regel dosisabhängig. Prädisponierende Faktoren sind oft vorhanden: Lebererkrankung, Herzinsuffizienz, Cor pulmonale.

Herz
Häufig (>1%–<10%): Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall (Hypotension), Palpitationen, Schwindel.
Theophyllin kann Arrhythmien verursachen oder vorbestehende verschlimmern.

Gastrointestinale Störungen
Häufig (>1%–<10%): Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.
Gelegentlich (0,1–5%): Erhöhte Magensäure-Sekretion nach oral oder intravenös verabreichtem Theophyllin. Patienten mit peptischem Ulkus stellen deshalb Risikopatienten dar.
Selten (>0,01%–<0,1%): Ösophagale Ulzerationen wurden beschrieben (Retard-Formen).

Haut
Selten (>0,01%–<0,1%): Allergische Reaktionen wie generalisiertes papulöses Ekzem und Kontaktdermatitis oder exfoliative Dermatitis wurden beschrieben. In einem Fall wurde ein Stevens-Johnson-Syndrom beschrieben.

Nieren und Harnwege
Verstärkte Diurese.
Im Falle einer Überdosierung sind folgende Symptome charakteristisch: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, Reizung der gastrointestinalen Schleimhaut, Konvulsionen, Tachykardie und Hypotonie (siehe auch «Überdosierung»).

Überdosierung

Die Frequenz und Schwere der Theophyllin-Toxizität nimmt mit Serum-Konzentrationen >20 µg/ml zu.
Toxische Symptome sind: Anorexie, Nausea, Erbrechen, Schlaflosigkeit, zunehmende Agitationen, Unruhe, Durchfall, Kopfschmerzen, Tachykardie, Herzarrhythmie, Delirium, Dehydration, Fieber, Konvulsionen, Benommenheit, Koma, Schwindel, Reizung der Magendarm-Schleimhaut und Hypotension.
Bei Überdosierungen wurden Hypokaliämie, Hyperglykämie, Leukozytose und respiratorische Alkalose, Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie beobachtet.

Behandlung
Bei Überdosierungen sollten folgende Einzelmassnahmen in Betracht gezogen werden:
Magenspülung;
wiederholte Gabe von Aktivkohle;
Kontrolle der Vitalfunktionen, Stabilisierung des Blutdruckes und ausreichende Hydrierung des Patienten;
Sauerstoff (evtl. Intubation);
Diazepam i.v. oder i.m.;
keine Barbiturate.
Im allgemeinen wird Theophyllin ausreichend schnell vom Patienten metabolisiert. Liegt der Theophyllin-Blutspiegel über 50 µg/ml bzw. besteht der Verdacht auf ungenügende Metabolisierung des Theophyllins, ist eine Hämoperfusion in Betracht zu ziehen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03DA04
Zurzeit werden folgende Möglichkeiten für Methylxanthin postuliert:
Interaktion mit Adenosin-Rezeptoren; Hemmung der Phosphodiesterase mit konsekutiver intrazellulärer c-AMP-Akkumulation;
Veränderung der intrazellulären Calcium-Verteilung;
Veränderung der Zwerchfellmotilität.

Pharmakodynamik
Asthma bronchiale ist eine Erkrankung, die einer Basistherapie bedarf.
Theophyllin ist ein bronchialerweiterndes Methylxanthin. Theophyllin wird allgemein als orales Prophylaktikum angewendet, um Häufigkeit und Schwere von Asthmaanfällen einzuschränken und nächtlichen Asthmaanfällen vorzubeugen (Retard-Formulierung).

Effekte
Lunge: Erweiterung des Bronchiallumens durch Erschlaffung der glatten Muskulatur, Verminderung der Freisetzung von Histamin und Leukotrienen aus Mastzellen. Die Ventilationsverbesserung kann bei obstruktiven Atemwegserkrankungen den reflektorisch gesteigerten Pulmonaldruck senken.
Herz: Positiv inotrop und chronotrop, Dilatation der Koronargefässe.
Nieren: Mässige Diuresesteigerung.
ZNS: Allgemein zentral stimulierende Wirkung, auch auf das Atemzentrum.
Die galenische Retard-Formulierung von Theolair SR Retard bewirkt eine verzögerte Freisetzung im Magen-Darm-Trakt und damit eine längerdauernde kontinuierliche Aufnahme des Theophyllins ins Blut.
Es besteht ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegel und Wirksamkeit. Die therapeutische Konzentration beträgt 8–20 µg/ml.

Pharmakokinetik

Theophyllin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Der maximale Plasmaspiegel wird nach ca. 4 Stunden erreicht.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt beim gesunden Erwachsenen durchschnittlich 0,5 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 60% (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberinsuffizienz etwa 40%). Blut, Extrazellulärflüssigkeit und Muskelgewebe stellen demzufolge den primären Verteilungsraum von Theophyllin dar. Die Verteilung erfolgt dann vom Blutkreislauf in alle Körperkompartimente mit Ausnahme des Fettgewebes.
Theophyllin überwindet die Blut-Hirn-Schranke und ist im Liquor cerebrospinalis nachweisbar.
Theophyllin kann die Plazentarschranke passieren und auch in die Muttermilch gelangen. Mit fortschreitender Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin zunehmen und die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance abnehmen. Eine Dosisreduktion kann somit notwendig sein, um das Auftreten von unerwünschten Wirkungen zu vermeiden.

Metabolismus
Theophyllin wird vor allem von mikrosomalen Leberenzymen (Zytochrom P450) metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal: 8% als unverändertes Theophyllin, 40% als Dimethylharnsäure, 36% als 3-Methylxanthin und 16% als 1-Methylharnsäure. 3-Methylxanthin besitzt ca. 20–50% der Wirksamkeit von Theophyllin.
Die Metabolisierung von Theophyllin zeigt grosse interindividuelle Unterschiede, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeit beträchtlich variieren.

Elimination
Theophyllin wird durch Metabolisierung in der Leber und renale Ausscheidung eliminiert. Beim Erwachsenen werden 8% der Substanz in unveränderter Form renal ausgeschieden; beim Neugeborenen etwa 50% in unveränderter Form und ein grosser Teil als Coffein.
Wesentliche Faktoren, welche die Theophyllin-Clearance beeinflussen, sind: Alter, Körpergewicht, Ernährung, Rauchen, gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln sowie Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenleiden.
Zudem hängt die Ausscheidungsgeschwindigkeit von der absorbierten Dosis ab. Wenn die Serumspiegel erhöht sind, können selbst sehr kleine Dosiserhöhungen zu einer unproportionalen Zunahme der Theophyllin-Blutspiegel aufgrund einer herabgesetzten Clearance führen.
Die Ausscheidungsgeschwindigkeit und die damit erforderliche Erhaltungsdosis ist von Patient zu Patient unterschiedlich.
Die Plasmahalbwertszeit kann bei erwachsenen Asthmatikern, die ansonsten gesund und Nichtraucher sind, im Maximum von 2,9–12,8 Stunden variieren (Mittelwert 7–9 Stunden). Die Clearance beträgt etwa 40–60 ml/kg/Stunde.
Bei Rauchern ist die Plasmahalbwertszeit verkürzt.
Bei Kindern liegt die Plasmahalbwertszeit zwischen 1,4 und 7,9 Stunden (Mittelwert 3,7 Stunden); bei Frühgeborenen kann sie über 24 Stunden hinausgehen. Die Clearance kann bis zu 96 ml/kg/Stunde betragen.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Nur etwa 8% Theophyllin werden unverändert renal ausgeschieden. Bei leichter Niereninsuffizienz ist daher keine Dosisanpassung notwendig.

Leberinsuffizienz
Einschränkungen der Leberfunktion jeglicher Art haben einen erheblichen Einfluss auf die Elimination von Theophyllin.
Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Halbwertszeit bis zu 30 Stunden betragen. Die Dosierung ist in diesen Fällen streng am klinischen und chemischen Befund zu orientieren.

Andere spezielle Patientengruppen
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza, fraglich auch nach Grippeschutzimpfung) sowie im höheren Lebensalter ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt.
Raucher metabolisieren Theophyllin schneller als Nichtraucher.
In all diesen Fällen empfiehlt sich eine Bestimmung des Plasmaspiegels, um eine therapeutische Wirkung zu erreichen.

Therapeutische Serumkonzentrationen
Mit der Erhaltungsdosis sollte eine mittlere Serumkonzentration von 8–20 µg/ml (44–110 µmol/ml) angestrebt werden. Eine Dosisänderung von 1 mg/kg verändert die Serumkonzentration um etwa 2 µg/ml (im therapeutischen «Steady-state»-Bereich).

Präklinische Daten

Es gibt keine gesicherten Ergebnisse zur Mutagenität von Theophyllin. Kanzerogenität wurde nicht untersucht. In Tierversuchen mit Theophyllin wurden teratogene Effekte beobachtet.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung lagern.

Zulassungsnummer

42848 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MEDA Pharma GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stand der Information

September 2004.