Injektionspräparat

Parenterales Cephalosporin 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cefepimum ut Cefepimi dihydrochloridum monohydricum.

Ampullen mit Wirkstoff-Trockensubstanz entsprechend 500 mg, 1 g oder 2 g Cefepime.

Hilfsstoff: ca. 725 mg L-Arginin pro g aktives Cefepime zur pH-Kontrolle (pH 4,7) der rekonstituierten Lösung (= 362,5 mg/500 ml; 725 mg/1 g; 1,45 g/2 g).

Eigenschaften/Wirkungen

Maxipime (Cefepime) wird als Cephalosporin der vierten Generation bezeichnet. Seine bakterizide Wirkung beruht auf der Hemmung der Zellwandsynthese.
Cefepime wird durch die meisten Beta-Laktamasen nicht hydrolysiert, besitzt eine geringe Affinität für chromosomal-kodierte Beta-Laktamasen und penetriert rasch in Gram-negative Bakterien. In Studien mit Escherichia coli und Enterobacter cloacae wurde gezeigt, dass Cefepime die höchste Affinität für das Penicillin-Bindungsprotein (PBP) 3 besitzt, gefolgt von PBP 2 sowie PBP 1a und 1b. An PBP 2 bindet Cefepime mit signifikant höherer Affinität als andere parenterale Cephalosporine, was seine antibakterielle Aktivität vermutlich verstärkt.
Die moderate Affinität zu PBP 1a und 1b trägt wahrscheinlich ebenfalls zur gesamten bakteriziden Wirkung von Maxipime bei.
Durch Bakterizidie-Bestimmungen («killing-curves») und durch Messungen der minimalen bakteriziden Konzentrationen (MBK) wurde die bakterizide Wirkung von Maxipime für eine Vielzahl von Erregern nachgewiesen. Das Verhältnis MBK/MHK war Â≤2 für mehr als 80% der getesteten Gram-positiven und Gram-negativen Spezies.

Wirkungsspektrum
Die Empfindlichkeit gegen Maxipime lässt sich mittels Disk-Diffusionstests oder Dilutionstests ermitteln, wobei standardisierte Techniken für die Empfindlichkeitsprüfung Anwendung finden, wie diejenigen, welche vom «National Committee for Clinical Laboratory Standards» (NCCLS) empfohlen werden. Laborresultate im Dilutions- oder Disk-Diffusionstest sollten nach folgenden Kriterien interpretiert werden:

----------------------------------------------------
                  Sensibel  Intermediär  Resistent  
                            sensibel                
----------------------------------------------------
Dilutionstest:                                      
Hemm-                                               
konzentrationen   Â≤8 µg/ml  16 µg/ml     Â≥32 µg/ml
----------------------------------------------------
Diffusionstest                                      
(Disk mit 30 µg                                     
Cefepime): Hemm-                                    
hofdurchmesser    Â≥18 mm    15-17 mm     Â≤14 mm   
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Erreger, die sich in vitro gegen Cefepime als sensibel erwiesen haben (MHK90 Â≤8 µg/ml)

Gram-positive Aerobier
Staphylococcus aureus (inkl. Beta-Laktamase produzierende Stämme).
Staphylococcus epidermidis (inkl. Beta-Laktamase produzierende Stämme).
Staphylococcus hominis.
Streptococcus agalactiae (Gruppe B Streptokokken).
Streptococcus pneumoniae (Diplococcus pneumoniae).
Streptococcus pyogenes (Gruppe A Streptokokken).
Streptococcus viridans.
Streptokokken Gruppe C, F und G.
Streptokokken Gruppe D (S. bovis).

Gram-negative Aerobier
Acinetobacter calcoaceticus (Iwoffi).
Aeromonas hydrophila.
Campylobacter jejuni.
Capnocytophaga spp.
Citrobacter spp. (inkl. C. diversus, C. freundii, C. amalonaticus).
Enterobacter spp. (inkl. E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans, E. sakazakii).
Escherichia coli.
Gardnerella vaginalis.
Haemophilus ducreyi.
Haemophilus influenzae (inkl. gegen Ampicillin resistente Stämme).
Haemophilus parainfluenzae.
Hafnia alvei.
Klebsiella spp. (inkl. K. pneumoniae, K. oxytoca).
Kluvyera spp.
Morganella morganii.
Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis).
Neisseria gonorrhoeae.
Neisseria meningitidis.
Proteus spp. (P. mirabilis, P. vulgaris, P. penneri).
Providencia spp. (P. stuartii, P. rettgeri, P. alcalifaciens).
Pseudomonas spp. (P. aeruginosa *, P. fluorescens, P. putida, P. stutzeri, P. testosteroni).
Salmonella spp.
Serratia spp. (S. marcescens, S. liquefaciens).
Shigella spp.
Vibrio spp. (inkl. Vibrio cholerae).
Yersinia enterocolitica.
* Pseudomonas aeruginosa hat, bei Berücksichtigung von Stämmen, die z.T. gegen andere Cephalosporine resistent sind, eine mittlere MHK90, die im Bereich «intermediär sensibel» liegt. Deshalb soll bei Infektionen, bei denen P. aeruginosa beteiligt ist oder vermutet wird, mit der höchsten Dosierung von Cefepime und eventuell mit einem zusätzlichen Antibiotikum (Aminoglykosid) behandelt werden.

Anaerobe Stämme
Clostridium perfringens.
Fusobacterium spp.
Mobiluncus spp.
Veillonella spp.

Erreger, die sich in vitro gegen Cefepime als intermediär sensibel erwiesen haben (MHK90 >8 µg/ml und <32 µg/­ml)

Gram-positive Aerobier
Staphylococcus simulans, Staphylococcus warneri.

Gram-negative Aerobier
Acinetobacter calcoaceticus anitratus.
Alcaligenes spp.
Pseudomonas acidovorans.
Pseudomonas paucimobilis.
Pseudomonas pseudomallei.

Anaerobe Stämme
Bacteroides melaninogenicus.
Bacteroides spp. oraler Herkunft.
Peptostreptococcus spp.
Intermediär sensible Keime sind empfindlich bei hoher Dosierung oder wenn die Infektion auf Gewebe und Flüssigkeiten (z.B. interstitielle Flüssigkeit und Urin) begrenzt ist, in denen hohe Antibiotikaspiegel erreicht werden.

Erreger, die sich in vitro gegen Cefepime als resistent erwiesen haben (MHK90 Â≥32 µg/ml)

Gram-positive Aerobier
Die meisten Enterokokken-Stämme (z.B. Enterococcus faecalis) und gegen Methicillin resistente Staphylokokken. Viele Stämme von Staphylococcus warneri.

Gram-negative Aerobier
Viele Stämme von Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas paucimobilis, Pseudomonas picketii, Alcaligenes spp. und Xanthomonas maltophilia.

Anaerobe Stämme
Bacteroides fragilis und Clostridium difficile.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Maxipime verläuft über den Bereich von 250 mg bis 2 g bei intravenöser und von 500 mg bis 2 g bei intramuskulärer Verabreichung linear und variiert nicht mit der Behandlungsdauer.

Absorption
Nach intramuskulärer Verabreichung ist Cefepime systemisch vollständig verfügbar.

Distribution
Nach intramuskulärer Verabreichung oder nach 30-minütiger intravenöser Infusion wurden bei erwachsenen gesunden Männern zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung folgende durchschnittliche Serumkonzentrationen (µg/ml) gemessen:

----------------------------------------------------
Dosis               0,5 Std.     1 Std.      2 Std. 
----------------------------------------------------
500 mg i.m.         8,2          12,5        12,0   
1 g i.m.            14,8         25,9        26,3   
2 g i.m.            36,1         49,9        51,3   
----------------------------------------------------
250 mg i.v.         20,1         10,9        5,9    
500 mg i.v.         38,2         21,6        11,6   
1 g i.v.            78,7         44,5        24,3   
2 g i.v.            163,1        85,5        44,8   
----------------------------------------------------

----------------------------------------------------
Dosis               4 Std.       8 Std.      12 Std.
----------------------------------------------------
500 mg i.m.         6,9          1,9         0,7    
1 g i.m.            16,0         4,5         1,4    
2 g i.m.            31,5         8,7         2,3    
----------------------------------------------------
250 mg i.v.         2,6          0,5         0,1    
500 mg i.v.         5,0          1,4         0,2    
1 g i.v.            10,5         2,4         0,6    
2 g i.v.            19,2         3,9         1,1    
----------------------------------------------------

Therapeutisch wirksame Konzentrationen werden in verschiedenen Körperflüssigkeiten und -geweben erreicht:

----------------------------------------------------
Gewebe/                  Dosis       Durchschnittl. 
Flüssigkeit              (i.v.)      Zeit nach      
                                     Verabreichung  
----------------------------------------------------
Urin                     500 mg      0-4 Std.*      
                         1 g         0-4 Std.*      
                         2 g         0-4 Std.*      
----------------------------------------------------
Galle                    2 g         9,4 Std.       
----------------------------------------------------
Peritonealflüssigkeit    2 g         4,4 Std.       
----------------------------------------------------
Hautbläschenflüssigkeit  2 g         1,5 Std.       
----------------------------------------------------
Bronchialmukosa          2 g         4,8 Std.       
----------------------------------------------------
Blinddarm                2 g         5,7 Std.       
----------------------------------------------------
Gallenblase              2 g         8,9 Std.       
----------------------------------------------------
Sputum                   2 g         4,0 Std.       
----------------------------------------------------
Prostata                 2 g         1,0 Std.       
----------------------------------------------------

----------------------------------------------------
Gewebe/              Durchschnittl.   Durchschnittl.
Flüssigkeit          Konzentration    Plasma-       
                     in Gewebe oder   konzentration 
                     Flüssigkeit                    
----------------------------------------------------
Urin                 292 µg/ml        4,9 µg/ml**   
                     926 µg/ml        10,5 µg/ml**  
                     3120 µg/ml       20,1 µg/ml**  
----------------------------------------------------
Galle                17,8 µg/ml       9,2 µg/ml     
----------------------------------------------------
Peritoneal-                                         
flüssigkeit          18,3 µg/ml       24,8 µg/ml    
----------------------------------------------------
Hautbläschen-                                       
flüssigkeit          81,4 µg/ml       72,5 µg/ml    
----------------------------------------------------
Bronchialmukosa      24,1 µg/ml       40,4 µg/ml    
----------------------------------------------------
Blinddarm            5,2 µg/ml        17,8 µg/ml    
----------------------------------------------------
Gallenblase          11,9 µg/ml       8,5 µg/ml     
----------------------------------------------------
Sputum               7,4 µg/ml        -             
----------------------------------------------------
Prostata             31,5 µg/ml       -             
----------------------------------------------------

Metabolismus
Cefepime unterliegt einem minimalen Metabolismus.
N-methylpyrrolidinoxid, ein tertiäres Amin, ist der primäre Metabolit im Urin, der etwa 7% der Dosis entspricht.

Elimination
Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertzeit beträgt ca. 2 Std.
Die durchschnittliche totale Körperclearance liegt bei 120 ml/Min. und die durchschnittliche renale Clearance bei 110 ml/Min. Dies deutet darauf hin, dass Cefepime fast ausschliesslich über die Niere ausgeschieden wird, hauptsächlich durch glomeruläre Filtration. Im Urin werden ungefähr 85% der verabreichten Dosis in unveränderter, aktiver Form nachgewiesen. Nach i.v.-Verabreichung von 500 mg waren nach 12 Std. keine messbaren Konzentrationen mehr im Plasma oder nach 16 Std. keine mehr im Urin zu finden. Die durchschnittliche Urinkonzentration über das Intervall von 12-16 Std. nach Verabreichung der Dosis betrug 17,8 µg/ml. Nach i.v.-Verabreichung von 1 oder 2 g betrugen die Urinkonzentrationen durchschnittlich 26,5 µg/ml bzw. 28,8 µg/ml über das Intervall von 12-24 Std. nach Verabreichung. Nach 24 Std. waren keine Plasmaspiegel mehr messbar.

Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen

Kinder
Die Pharmakokinetik von Maxipime wurde an Patienten im Alter zwischen 2 Monaten und 16 Jahren untersucht. Es wurden einmalig 50 mg/kg KG (i.v.- Infusion oder i.m.-Injektion) oder mehrfach 50 mg/kg KG alle 8 bzw. alle 12 Stunden während mindestens 48 Stunden verabreicht.

Absorption: Nach i.m.-Injektion war Cefepime zu durchschnittlich 82% bioverfügbar.

Distribution: Die durchschnittlichen Cefepime-Plasmakonzentrationen nach der ersten Dosis waren bei einer Dosierung mit 50 mg/kg KG 2× tägl. gleich wie im Steady-State. Eine leichte Akkumulation wurde bei Mehrfachdosierung (50 mg/kg KG, 3× tägl.) beobachtet. Nach i.m.-Injektion wurden im Steady-State durchschnittliche Plasmamaxima von 68 µg/ml im Mittel nach 0,75 Stunden erreicht. Die mittlere tiefste Konzentration nach i.m.-Injektion im Steady-State war 6,0 µg/ml nach 8 Stunden.
Bei Kleinkindern und Kindern wurden während einer Behandlung mit einer Dosis von 50 mg Maxipime pro kg KG folgende mittleren (SD in Klammern) Plasmakonzentrationen (PL) und Liquorkonzentrationen (CSF) gemessen:

----------------------------------------------------
Entnahme  N   PL-Konz.       CSF-Konz.   CSF/PL     
(Std.)        (µg/ml)        (µg/ml)                
----------------------------------------------------
0,5       7   67,1 (51,2)    5,7 (7,3)   0,12 (0,14)
----------------------------------------------------
1         4   44,1 (7,8)     4,3 (1,5)   0,10 (0,04)
----------------------------------------------------
2         5   23,9 (12,9)    3,6 (2,0)   0,17 (0,09)
----------------------------------------------------
4         5   11,7 (15,7)    4,2 (1,1)   0,87 (0,56)
----------------------------------------------------
8         5   4,9 (5,9)      3,3 (2,8)   1,02 (0,64)
----------------------------------------------------

Elimination: Nach einer Einmaldosis (i.v.) war die durchschnittliche Körperclearance 3,3 ml/Min/kg und das durchschnittliche Verteilungsvolumen 0,3 l/kg. Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertzeit betrug 1,7 Stunden. Im Urin wurden 60,4% der verabreichten Dosis unverändert nachgewiesen; Cefepime wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und die renale Clearance beträgt durchschnittlich 2,0 ml/Min/kg.
Andere pharmakokinetische Parameter bei Kleinkindern und Kindern waren nach der ersten Dosis und im Steady-State identisch. Es gab keine Unterschiede in der Pharmakokinetik bei Kindern verschiedenen Alters oder zwischen Knaben und Mädchen.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten Â≥65 Jahre wurde im Vergleich zu jüngeren Personen eine moderate Verlängerung der Eliminations-Halbwertzeit und eine tiefere renale Clearance beobachtet. Siehe auch «Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung: Ältere Patienten».

Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit verminderter Leberfunktion, denen eine Einzeldosis von 1 g Maxipime verabreicht wurde, blieb die Kinetik unverändert. Siehe auch «Dosierung/Anwendung: Leberinsuffizienz».

Niereninsuffizienz
Studien an Patienten mit unterschiedlichen Graden von Nierenfunktionsstörungen haben eine signifikante Verlängerung der Eliminations-Halbwertzeit gezeigt. Die Beziehung zwischen totaler Körperclearance und Kreatininclearance ist in Patienten mit Niereninsuffizienz linear (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen bei Niereninsuffizienz»). Die durchschnittliche Halbwertzeit in Dialyse-Patienten beträgt bei Hämodialyse 13 Stunden und bei kontinuierlicher Peritonealdialyse 19 Stunden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen

Schwere Infektionen durch empfindliche Erreger bei Erwachsenen und Kindern >40 kg KG
Infektionen der unteren Atemwege (Pneumonie, akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis).
Infektionen der oberen (Pyelonephritis) und unteren Harnwege.
Haut- und Weichteilinfektionen (Pyodermie, Abszesse, infektiöse Cellulitis, Wundinfektionen).
Cholecystitis, Cholangitis.
Endometritis, Salpingitis.
Sepsis, Bakteriämie.
Fieber bei Neutropenie.
Eitrige Peritonitis (in Kombination mit Metronidazol).
Es bestehen keine Daten zur Behandlung von ZNS-Infektionen.

Schwere Infektionen durch empfindliche Erreger bei Kleinkindern Â≥2 Monate und Kindern Â≤40 kg KG
Pneumonie.
Komplizierte (inkl. Pyelonephritis) und unkomplizierte Infektionen der Harnwege.
Haut- und Weichteilinfektionen.
Sepsis.
Fieber bei Neutropenie.
Bakterielle Meningitis.

Dosierung/Anwendung

Art der Verabreichung
Maxipime kann intravenös (i.v.) oder tief intramuskulär (i.m.) in eine grosse Muskelmasse verabreicht werden. Die Dosierung und Art der Verabreichung sind von den Infektionserregern, dem Schweregrad der Infektion, der Nierenfunktion und dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten abhängig (siehe auch «Anwendungshinweise»).

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder >40 kg KG
Die übliche Dosis beträgt 2× täglich 1 g (i.v. oder i.m.). Die Dosierung kann für sehr schwere Infektionen auf 2× täglich 2 g (i.v.) und für lebensbedrohliche Infektionen auf 3× täglich 2 g (i.v.) erhöht werden; siehe nachstehendes Dosierungsschema:

----------------------------------------------------
Infektionsort und -art      Dosis          Dosier-  
                                           intervall
----------------------------------------------------
Harnwegsinfektionen         500 mg-1 g              
                            i.v. od. i.m.  12 Std.  
----------------------------------------------------
Pneumonie, Bronchitis,                              
Haut- und Hautstruktur-     1 g i.v.                
infektionen                 oder i.m.      12 Std.  
----------------------------------------------------
Sehr schwere Infektionen                            
(inkl. Pneumonie, Sepsis,                           
Harnwegsinfektionen,                                
komplizierte intra-                                 
abdominale Infektionen,                             
Haut- und Hautstruktur-                             
infektionen)                2 g i.v.       12 Std.  
----------------------------------------------------
Lebensbedrohliche                                   
Infektionen (inkl. Sepsis,                          
insbesondere bei immun-                             
kompromittierten                                    
Patienten)                  2 g i.v.       8 Std.   
----------------------------------------------------

Therapiedauer: Die übliche Therapiedauer beträgt 7-10 Tage.
Bei kompliziertem Verlauf der Infektion kann die Behandlung auch länger dauern.

Kleinkinder Â≥2 Monate und Kinder Â≤40 kg KG

Dosierung: Die tägliche Dosierung beträgt 50 mg/kg KG (i.v.) alle 8 Stunden.

Therapiedauer: Die übliche Therapiedauer beträgt 7-10 Tage. Bei kompliziertem Verlauf der Infektion kann die Behandlung auch länger dauern.

Kleinkinder Â≥1 bis 2 Monate
Die klinischen Erfahrungen mit Maxipime in dieser Patientengruppe sind begrenzt. Obwohl die limitierten Erfahrungen bei Kindern mit einer Dosierung von 50 mg/kg KG gemacht wurden, soll bei 1-2 Monate alten Kindern eine Dosierung von 30 mg/kg KG alle 8 Stunden in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll sorgfältig überwacht werden.

Hinweise zur Therapie bei Kleinkindern und Kindern
Die maximale Tagesdosis für Kinder soll die maximale Erwachsenendosis (2 g alle 8 Stunden) nicht überschreiten. Die Erfahrung mit der intramuskulären Anwendung bei Kindern ist begrenzt.

Spezielle Dosierungsanweisungen bei Niereninsuffizienz

Erwachsene und Kinder >40 kg KG
Maxipime wird fast ausschliesslich durch die Niere über glomeruläre Filtration ausgeschieden. Deshalb ist bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate Â≤50 ml/Min.) eine Dosisanpassung erforderlich, um die langsamere Eliminationsrate auszugleichen. Die empfohlene Initialdosierung bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion sollte der Dosis bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprechen. Um die angemessene Erhaltungsdosis zu bestimmen, sollte eine Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate vorgenommen werden. Folgende tägliche Erhaltungsdosen werden empfohlen:

Niereninsuffizienz: Erhaltungsdosen bei Erwachsenen und Kindern >40 kg KG

----------------------------------------------------
Kreatinin-    Empfohlene Erhaltungsdosis/           
Clearance     Dosierintervall                       
(ml/Min.)                                           
----------------------------------------------------
              Harnwegs-      Pneumonie, Bronchitis, 
              infektionen    Haut- und Hautstruktur-
                             infektionen            
----------------------------------------------------
30-50         500 mg alle    1 g alle               
              24 Std.        24 Std.                
----------------------------------------------------
11-29         500 mg alle    500 mg alle            
              24 Std.        24 Std.                
----------------------------------------------------
Â≤10           250 mg alle    250 mg alle           
              24 Std.        24 Std.                
----------------------------------------------------
Hämodialyse*  500 mg alle    500 mg alle            
              24 Std.        24 Std.                
----------------------------------------------------

----------------------------------------------------
Kreatinin-  Empfohlene Erhaltungsdosis/             
Clearance   Dosierintervall                         
(ml/Min.)                                           
----------------------------------------------------
            Sehr schwere           Lebensbedrohliche
            Infektionen (inkl.     Infektionen      
            Pneumonie, Sepsis,     (inkl. Sepsis,   
            Harnwegsinfektionen,   insbesondere bei 
            komplizierte intra-    immunkompromit-  
            abdominale Infek-      tierten          
            tionen, Haut- und      Patienten)       
            Hautstrukturinfek-                      
            tionen)                                 
----------------------------------------------------
30-50       2 g alle               2 g alle         
            24 Std.                12 Std.          
----------------------------------------------------
11-29       1 g alle               2 g alle         
            24 Std.                24 Std.          
----------------------------------------------------
Â≤10         500 mg alle            1 g alle        
            24 Std.                24 Std.          
----------------------------------------------------
Hämo-       500 mg alle            500 mg alle      
dialyse*    24 Std.                24 Std.          
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Dialysepatienten: Während einer Hämodialyse von 3 Stunden Dauer werden etwa 68% der zu Beginn im Körper vorhandenen totalen Menge von Cefepime entfernt. Bei kontinuierlicher Peritonealdialyse kann die empfohlene Normaldosis alle 48 Stunden verabreicht werden.

Kleinkinder und Kinder Â≤40 kg KG
Eine Dosisanpassung soll auch bei Kindern mit verminderter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Eine Dosis von 50 mg/kg KG bei Kleinkindern >2 Monate und Kindern Â≤40 kg und eine Dosis von 30 mg/kg KG bei Kleinkindern Â≥1 bis 2 Monate sind mit einer Erwachsenendosis von 2 g Maxipime vergleichbar. Folgende Erhaltungsdosen werden empfohlen:

Niereninsuffizienz

Erhaltungsdosen bei Kleinkindern und Kindern Â≤40 kg KG

----------------------------------------------------
CI (ml/Min)  Kleinkinder         Kleinkinder        
             Â≥1 bis 2 Monate     >2 Monate und     
             (alle Infektionen)  Kinder Â≤40 kg     
                                 (alle Infektionen) 
----------------------------------------------------
30-50        30 mg/kg alle       50 mg/kg alle      
             12 Std.             12 Std.            
----------------------------------------------------
11-29        30 mg/kg alle       50 mg/kg alle      
             24 Std.             24 Std.            
----------------------------------------------------
Â≤10          15 mg/kg alle       25 mg/kg alle     
             24 Std.             24 h               
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Ältere Patienten
Die Dosierung sollte mit Vorsicht gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sich eine Dosisanpassung. Siehe auch «Vorsichtsmassnahmen» und «Spezielle Dosierungsanweisungen bei Niereninsuffizienz».

Leberinsuffizienz
Dosisanpassung ist nicht erforderlich, ausser bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen bei Niereninsuffizienz»).

Anwendungshinweise

Intravenöse Verabreichung
Bei Patienten mit sehr schweren bis lebensbedrohlichen Infektionen sollte die intravenöse Verabreichung bevorzugt werden.
Maxipime Trockensubstanz kann in Wasser für Injektionszwecke, in 0,9%iger Kochsalzlösung (mit oder ohne 5% Glukose), in 5%iger oder 10%iger Glukoselösung zur Injektion oder in Ringerlaktat-Lösung zur Injektion (mit oder ohne 5% Glukose) gelöst werden:

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Trocken-    Volumen      Volumen       Ungefähre    
substanz    Lösungs-     fertige       Konzentration
            mittel       Lösung        fertige      
                                       Lösung       
----------------------------------------------------
500 mg      5,0 ml       5,7 ml        90 mg/ml     
----------------------------------------------------
1 g         10,0 ml      11,4 ml       90 mg/ml     
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2 g         10,0 ml      12,8 ml       160 mg/ml    
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Infusion: Wird Maxipime intravenös als Infusion verabreicht, sollte das Präparat entsprechend obiger Tabelle in einer kompatiblen Injektionslösung gelöst und anschliessend in 50 oder 100 ml der entsprechenden Lösung während ca. 30 Min. appliziert werden (Endkonzentration von Maxipime: 40 mg/ml oder 20 mg/ml).

Injektion: Für direkte i.v.-Injektion kann Maxipime langsam während 3 bis 5 Minuten in eine Vene injiziert oder direkt in den Schlauch einer zulaufenden Infusion gegeben werden.

Intramuskuläre Injektion
500 mg oder 1 g Maxipime Trockensubstanz kann in Wasser für Injektionszwecke oder in 0,5%iger oder 1%iger Lidocainhydrochlorid-Lösung (ohne Adrenalin) gelöst werden.

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Trocken-    Volumen      Volumen       Ungefähre    
substanz    Lösungs-     fertige       Konzentration
            mittel       Lösung        fertige      
                                       Lösung       
----------------------------------------------------
500 mg       1,5 ml      2,2 ml        240 mg/ml    
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1 g          3,0 ml      4,4 ml        240 mg/ml    
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Allgemeine Hinweise zur Anwendung
Die frisch zubereitete Lösung ist zum sofortigen Verbrauch bestimmt.
Wenn erforderlich, kann Maxipime in Kombination mit Aminoglykosiden oder anderen Antibiotika angewendet werden (siehe auch «Vorsichtsmassnahmen»).
Bei i.m.-Verabreichung soll die Applikation an unterschiedlichen Körperstellen mit verschiedenen Spritzen, bei i.v.-Verabreichung mit verschiedenen Infusionen erfolgen.

Es ist wichtig , dass Maxipime nicht mit anderen Antibiotika oder mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze oder Infusion gemischt wird.
Alle parenteral verabreichten Produkte sollten vor der Applikation visuell auf Schwebestoffe geprüft werden, wenn die Lösung und der Behälter es erlauben. Je nach Lagerbedingungen kann sich die Lösung von Maxipime, wie bei anderen Cephalosporinen, dunkler bis bernsteinfarben verfärben. Die Wirksamkeit wird durch die Verfärbung nicht beeinträchtigt.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Maxipime ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine, L-Arginin, Penizilline oder andere Beta-Laktamantibiotika kontraindiziert.

Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie z.B. reduzierte Urinausscheidung aufgrund einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance Â≤50 ml/Min) oder andere die Nierenfunktion beeinträchtigende Faktoren, sollte die Dosierung von Maxipime angepasst werden, um die langsamere Eliminationsrate auszugleichen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder anderen prädisponierenden Faktoren können nach Verabreichung einer üblichen Dosis hohe antibiotische Serumkonzentrationen auftreten bzw. kann die Verweildauer des Antibiotikums verlängert sein. Daher sollte bei solchen Patienten die Erhaltungsdosis von Maxipime reduziert werden. Die Dosierung sollte kontinuierlich (in Abhängigkeit der Niereneinschränkung, des Schweregrades der Infektion und der Empfindlichkeit des Erregers) festgelegt werden. Siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen bei Niereninsuffizienz».
Seit der Markteinführung des Präparates wurde schwerwiegende Neurotoxizität beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Post-Marketing-Erfahrung»). Die meisten Symptome traten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, welche Maxipime in einer höheren als in der empfohlenen Dosierung erhielten. Im Allgemeinen verschwanden die Symptome nach Absetzen von Maxipime und/oder nach einer Hämodialyse. Einige Fälle verliefen jedoch tödlich.

Allergische Reaktionen
Antibiotika sollten bei Patienten mit bekannter anamnestischer Allergie, vor allem auf Medikamente, mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine allergische Reaktion gegen Maxipime auftritt, soll die Therapie sofort abgebrochen und eine adäquate Behandlung durchgeführt werden.

Pseudomembranöse Colitis
Über pseudomembranöse Colitis wurde, wie mit anderen Antibiotika, berichtet. Dies muss bei Patienten berücksichtigt werden, bei welchen im Zusammenhang mit einer Antibiotika-Therapie Diarrhoe auftritt. In leichten Fällen von Colitis kann ein Absetzen des Antibiotikums genügen, mittlere bis schwere Fälle erfordern eine spezifische Behandlung.

Medikamente mit nephrotoxischem Potential
Wenn Medikamente mit nephrotoxischem Potential (wie z.B. Aminoglykoside und potente Diuretika) in Kombination mit Maxipime verabreicht werden, sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.

Überwucherung nichtempfindlicher Erreger
Wie mit anderen Antibiotika kann die Anwendung mit Maxipime in einer Überwucherung nichtempfindlicher Erreger resultieren. Im Falle einer Superinfektion während der Behandlung sind angemessene Massnahmen angezeigt.

Ältere Patienten
Von den mehr als 6400 Erwachsenen, die in klinischen Studien mit Maxipime behandelt wurden, waren 35% Â≥65 Jahre und 16% Â≥75 Jahre alt.
Bei Verabreichung der üblichen Erwachsenendosis an ältere Patienten war die klinische Wirksamkeit und Sicherheit vergleichbar mit der Wirksamkeit bei jüngeren Patienten.
Es ist bekannt, dass Cefepime substantiell durch die Nieren ausgeschieden wird. Daher besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion möglicherweise ein grösseres Risiko toxischer Reaktionen.
Bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz, welche Maxipime in üblicher Dosierung erhielten, wurden schwerwiegende Symptome einer Neurotoxizität beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Post-Marketing-Erfahrung»).
Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer verminderten Nierenfunktion erhöht ist, sollte die Dosierung vorsichtig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sich eine Dosisanpassung (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen bei Niereninsuffizienz»).

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie B: Die Sicherheit von Maxipime bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Reproduktionsstudien an Tieren, mit Dosen von Maxipime bis zu 8-10 mal der maximalen Humandosis, haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf die Reproduktion, auf die Entwicklung der Föten, auf den Verlauf der Trächtigkeit oder auf die peri- und postnatale Entwicklung gezeigt. Da Tierstudien nicht immer eine Vorhersage beim Menschen erlauben, sollte Maxipime in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn die erwarteten Vorteile ein potentielles Risiko rechtfertigen.
Maxipime wird in sehr kleinen Konzentrationen in die Milch ausgeschieden, trotzdem sollte Maxipime nur mit Vorsicht an stillende Mütter verabreicht werden.

Unerwünschte Wirkungen

Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (2-5%)
Bei i.v.-Verabreichung, lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (total 5,2%): Phlebitis (2,9%), Thrombophlebitis (0,1%), Entzündung (1%), Schmerzen.
Bei i.m.-Verabreichung, Entzündung oder Schmerz an der Injektionsstelle (2,6%).

Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (1-2%)
Diarrhoe, Hautausschlag (Rash).

Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (<1%)

Allergisch: Pruritus, Urticaria.

Verdauungssystem: Nausea, Erbrechen, orale Moniliasis (Candida-Mykosen), Colitis (inkl. pseudomembranöse Colitis).

Nervensystem: Kopfschmerzen, Parästhesien.

Andere: Fieber, Vaginitis, Erytheme.

Seltene unerwünschte Wirkungen (<0,1%)
Hypotension, Vasodilatation, abdominale Schmerzen, Konstipation, Mundulcerationen, Ödeme, Arthralgien, Konfusion, Schwindel, verschwommenes Sehen, veränderte Geschmacksempfindungen, Tinnitus, hämolytische Anämie, Dyspnoe, Pruritus im Genitalbereich, Schüttelfrost, unspezifische Moniliasis.

Seltene klinisch signifikante Vorfälle (<0,05%)
Anaphylaktische Reaktionen und Krampfanfälle.

Laborwerte
Veränderte Laborwerte, die während klinischer Studien bei Patienten mit normalen Basiswerten auftraten, waren vorübergehend. Diejenigen, welche eine Häufigkeit zwischen 1 und 2% aufwiesen (Abweichungen in Klammern angegeben) umfassen Erhöhung der Transaminasen (ALAT 3,6%, ASAT 2,5%), alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin, Anämie, Eosinophilie, verlängerte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit (2,8%) und positiver Coombs-Test ohne Hämolyse (18,7%). Eine vorübergehende Erhöhung des BUN und/oder Serumkreatinins und vorübergehende Thrombozytopenie wurden bei 0,5 bis 1% der Patienten beobachtet. Vorübergehende Leukopenie und Neutropenie wurden ebenfalls beobachtet (<0,5%).

Kinder
Das Sicherheitsprofil von Maxipime bei Kleinkindern und Kindern ist ähnlich wie bei Erwachsenen. Die häufigste Nebenwirkung, welche in klinischen Studien in Zusammenhang mit Maxipime gestellt wurde, war Hautausschlag (Rash).

Post-Marketing-Erfahrung
Wie mit anderen Medikamenten dieser Klasse wurde über reversible Enzephalopathien (Störung des Bewusstseins inkl. Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Krampfanfälle (inkl. non-konvulsiver Status epilepticus), Myoklonus und/oder Niereninsuffizienz berichtet. Die meisten Fälle ereigneten sich bei Patienten mit bestehender Niereninsuffizienz, die mit einer höheren als der empfohlenen Dosierung von Maxipime behandelt wurden (siehe auch «Vorsichtsmassnahmen: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion») oder bei älteren, niereninsuffizienten Patienten, welche unangepasste Dosierungen von Maxipime erhielten (siehe auch «Vorsichtsmassnahmen: Ältere Patienten»).
Wie auch mit anderen Cephalosporinen wurde über Anaphylaxie (inkl. anaphylaktischem Schock), vorübergehende Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose und Thrombozytopenie berichtet.

Interaktionen

Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von Maxipime (Proteinbindung im Durchschnitt 16,4%, Verteilungsvolumen ca. 18 l, limitierte Metabolisierung, Elimination hauptsächlich durch glomeruläre Filtration) treten wahrscheinlich wenig Interaktionen mit anderen Medikamenten auf. Eine potentielle Interaktion mit Amikacin wurde geprüft und es ergaben sich keine Hinweise auf eine Interaktion.

Überdosierung

Im Falle einer schweren Überdosierung, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, können durch eine Hämodialyse die Serumspiegel von Cefepime reduziert werden. Peritonealdialyse hat sich als nicht wirksam erwiesen. Versehentliche Überdosierung trat bei niereninsuffizienten Patienten auf, die Maxipime in hoher Dosierung erhielten.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Positive direkte Coombs-Tests ohne Hinweise auf eine Hämolyse wurden in 18,7% der Patienten, die in klinischen Studien zweimal täglich Maxipime erhielten, beobachtet.
Bei Patienten, die mit Maxipime behandelt wurden, sind falsch positive Resultate in Urin-Glukose-Tests bei Verwendung von reduzierenden Reagenzien aufgetreten. Mit Glukose-Oxidase-Methoden wurden keine falsch positiven Werte beobachtet.

Inkompatibilitäten
Es sind keine physikalisch-chemischen Stabilitätsdaten bei Mischungen mit anderen Medikamenten verfügbar. Maxipime sollte deshalb nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden.

Haltbarkeit
In Lösung ist Maxipime bei Raumtemperatur 18 Stunden, bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) 7 Tage haltbar.
Nach Ablauf des Verfalldatums soll Maxipime nicht mehr verwendet werden.

Lagerung
Maxipime soll unter 30 °C und vor Licht geschützt gelagert werden.

IKS-Nummern

52291.

Stand der Information

April 2002.
RL88