AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Venlafaxinum ut Venlafaxini hydrochloridum.

Hilfsstoffe
Tabletten: Excip. pro compr.
Kapseln: Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Efexor: Tabletten zu 37,5 oder 75 mg Venlafaxinum.
Efexor ER (ER = Extended Release): Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreigabe zu 37,5 mg, 75 mg oder 150 mg Venlafaxinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Efexor/Efexor ER ist für die ambulante sowie stationäre Behandlung aller Arten von Depressionen, einschliesslich solcher mit Angstbegleitsymptomen und für die Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe depressiver Erkrankungen (Prävention eines Rückfalls nach Remission der depressiven Symptomatik bzw. Prävention des Wiederauftretens neuer depressiver Episoden) indiziert.
Efexor ER ist auch für die Behandlung von Generalisierten Angststörungen und sozialer Phobie angezeigt. Wobei bei sozialer Phobie die Langzeitwirksamkeit (>12 Wochen) noch nicht etabliert ist. Der Nutzen der Erhaltungstherapie sollte regelmässig überprüft werden.
Efexor ER ist für die Behandlung von Panikstörungen mit oder ohne Agoraphobie indiziert.

Dosierung/Anwendung

Dosierung und Behandlungsdauer sind individuell der Art und dem Schweregrad der Erkrankung sowie dem Befinden und dem Alter des Patienten anzupassen.

Prävention eines Rückfalls/Rezidivprophylaxe depressiver Erkrankungen
Zur Prävention eines Rückfalls oder zur Rezidivprophylaxe depressiver Erkrankungen kann es erforderlich sein, dass die Behandlung über mehrere Monate bzw. dauerhaft fortgesetzt wird. Dabei werden normalerweise die gleichen Dosierungen angewendet wie bei der Akutbehandlung. Der Nutzen der Erhaltungstherapie sollte regelmässig überprüft werden.

Leichte bis mittelschwere Depressionen
Die empfohlene Standarddosis beträgt 75 mg Venlafaxin pro Tag, entweder als tägliche Einmaldosis Efexor ER Kapseln oder auf zwei Einzelgaben Efexor Tabletten verteilt, und kann der Reaktion des Patienten entsprechend angepasst werden. Bei Bedarf kann die tägliche Dosis nach frühestens 2 Wochen auf 150 mg, als tägliche Einmaldosis Efexor ER Kapseln oder verteilt auf zwei Einzelgaben Efexor Tabletten, erhöht werden.

Schwere Depressionen
Efexor Tabletten: Bei schwer depressiven Patienten beträgt die empfohlene Anfangsdosis 150 mg/Tag, auf zwei Einzeldosen verteilt. Diese Dosis kann in Schritten von 75 mg alle 2–3 Tage erhöht werden, bis die gewünschte Reaktion erreicht ist. Die empfohlene Höchstdosis liegt bei 375 mg pro Tag, aufgeteilt in zwei bis drei Dosen.
Efexor ER Kapseln: Eine Dosiserhöhung sollte in Abständen von ca. 2 Wochen, jedoch nicht weniger als einer Woche erfolgen. Die empfohlene Dosis basiert auf klinischen Studien mit Efexor ER in täglichen Einmaldosen von vorwiegend 75–225 mg. In begründeten Einzelfällen kann bis zu 375 mg pro Tag dosiert werden.
Es wurden in den Studien mit Efexor Tabletten/Efexor ER Kapseln nur eine geringe Anzahl von Patienten mit 375 mg Venlafaxin behandelt und es sind vermehrt Nebenwirkun­gen aufgetreten. Die Nutzen-Risiko-Relation dieser Dosis von 375 mg muss für jeden Patienten individuell abgeklärt werden. Die Dosis sollte anschliessend in Übereinstimmung mit der Reaktion und Toleranz des Patienten schrittweise bis zur üblichen Dosierung reduziert werden.

Generalisierte Angststörungen
Die empfohlene Standarddosis für Generalisierte Angststörung beträgt 75 mg Efexor ER einmal täglich.

Soziale Phobie
Die empfohlene Anfangsdosis liegt bei 75 mg Efexor ER einmal täglich.
Bei Patienten, die auf die Anfangsdosis von 75 mg nicht ansprechen, kann die Dosis bis auf 225 mg pro Tag erhöht werden. Die Dosiserhöhung von Efexor ER kann in Intervallen von ca. 2 Wochen, aber nicht weniger als einer Woche erfolgen.

Panikstörung
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 75 mg Efexor ER. Die Behandlung sollte in den ersten 7 Tagen mit einer Anfangsdosis von 37,5 mg Efexor ER pro Tag begonnen werden, danach sollte die Dosis auf einmal täglich 75 mg erhöht werden.
Bei Patienten, die auf die Dosis von 75 mg/Tag nicht ansprechen, kann eine Dosiserhöhung auf maximal 225 mg/Tag von Nutzen sein. Dosiserhöhungen von retardiertem Venlafaxin können in Stufen von 75 mg/Tag und in Abständen von mindestens 7 Tagen vorgenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Die Behandlung dieser Patienten soll mit Efexor Tabletten begonnen werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 10–70 ml/Min.) sollten Dosisreduktionen von 25–50% und eine einmal tägliche Gabe erwogen werden. Dialysepflichtige Patienten erhalten eine um 50% reduzierte Dosis, wobei darauf zu achten ist, dass die Einnahme erst nach Beendigung der Dialyse erfolgt.
Patienten mit leicher bis mässiger Leberfunktionseinschränkung erhalten eine um 50% reduzierte Dosis. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist aufgrund einer grossen individuellen Variabilität der Clearance eine Dosisreduktion um mehr als 50% notwendig. Bei einigen Patienten kann eine individuelle Dosisanpassung erforderlich sein (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Ältere Patienten: Höheres Lebensalter allein ist kein Grund für eine Anpassung der üblichen Dosierung. Wie bei anderen Antidepressiva ist jedoch bei der Behandlung älterer Patienten Vorsicht geboten.

Wechsel von Efexor Tabletten zu Efexor ER Kapseln
Patienten, die mit Efexor Tabletten behandelt werden, können auf die nächst entsprechende Dosis Efexor ER Kapseln umgestellt werden. Individuelle Dosisanpassungen können erforderlich sein.

Absetzen von Efexor/Efexor ER
Für die Absetzperiode sind Efexor Tabletten zu verwenden.
Es wird empfohlen, die Dosis schrittweise herabzusetzen, um Entzugssymptome zu vermeiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Ist bei Patienten, welche Venlafaxin länger als 6 Wochen oder in hohen Dosen erhalten haben, ein Therapieabbruch angezeigt, wird ein ausschleichendes Absetzen über den Zeitraum von mindestens zwei Wochen empfohlen und der Patient ist zu beobachten.
Der für das Absetzen erforderliche Zeitraum kann individuell sowie in Abhängigkeit der Dosierung und Therapiedauer variieren.

Einnahmeempfehlung
Efexor/Efexor ER sollte vorzugsweise mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
Efexor ER Kapseln sollten 1-mal täglich jeweils ungefähr zur gleichen Tageszeit, entweder morgens oder abends, eingenommen werden.
Die Kapseln sollten ganz und mit Flüssigkeit geschluckt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Venlafaxin oder einer sonstigen Komponente der Efexor Tabletten bzw. Efexor ER Kapseln.
Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren soll Efexor/Efexor ER nicht verordnet werden.
In klinischen Studien mit Kindern und Heranwachsenden unter 18 Jahren wurde die Wirksamkeit nicht nachgewiesen und ausserdem wurde eine erhöhte Inzidenz von Feindseligkeit und, besonders bei Depressionen, im Zusammenhang mit Suizid stehende unerwünschte Wirkungen wie Suizidgedanken und Selbstverletzungen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Kombination mit MAO-Hemmern (siehe unter «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wie unter anderen serotonerg wirkenden Substanzen kann auch unter Venlafaxin ein Serotonin-Syndrom, eine potentiell lebensbedrohende Situation auftreten, insbesondere dann, wenn gleichzeitig andere Substanzen verabreicht werden, welche die serotonerge Neurotransmitter­übertragung beeinflussen (Triptane, Lithium, trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer [SSRIs], Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer [SNRIs], Sibutramin, Tramadol, Johanniskraut [Hypericum perforatum]), Medikamente, welche den Metabolismus von Serotonin beeinflussen (wie Linezolid [ein Antibiotikum, das ein reversibler, nicht-selektiver MAO-Hemmer ist]; siehe «Kontraindikationen») oder mit Serotonin-Vorstufen (wie Tryptophan-Supplementa). Falls eine Kombination von Venlafaxin mit einem SSRI, einem SNRI oder einem 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoragonist (Triptan) klinisch gerechtfertigt ist, muss der Patient sorgfältig überwacht werden, insbesondere bei Behandlungsbeginn und bei Dosissteigerungen. Eine gleichzeitige Verabreichung von Venlafaxin mit Serotonin-Vorstufen (wie Tryptophan-Supplementa) wird nicht empfohlen. Die Kombination der folgenden Symptome kann auf das Auftreten eines Serotonin-Syndroms hinweisen: Hyperreflexie, Tremor, Myoklonie, mentale Veränderungen wie Unruhe, Angst, Halluzinationen, Reizbarkeit bis zum Delirium und Koma sowie Tachykardie, Blutdruckschwankungen, Hyperthermie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall. Falls ein Serotonin-Syndrom vermutet wird, muss Venlafaxin und die serotoninergen Arzneimittel sofort abgesetzt und eine symptomatische Therapie veranlasst werden.
Unter der Behandlung mit Venlafaxin kann bei depressiven Patienten eine Manie oder Hypomanie auftreten. Wie bei anderen Antidepressiva sollte Venlafaxin bei Patienten mit manischen Episoden in der Vorgeschichte, vorsichtig angewendet werden.
Unter der Behandlung mit Venlafaxin können Krampfanfälle vorkommen. In Studien zur Panikstörung wurden bei 0,1% (1 von 1’001) der mit Efexor ER behandelten Patienten und bei 0,0% der mit Placebo behandelten Patienten Krampfanfälle berichtet. Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sollte Venlafaxin daher nur mit Vorsicht angewandt werden. Falls ein Patient unter der Behandlung Krampfanfälle entwickelt, ist Venlafaxin abzusetzen.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.
Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Venlafaxin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Ausserdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmassnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.
Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (GFR = 10–70 ml/min) oder Leberfunktionsstörungen ist die Clearance für Venlafaxin und seinen aktiven Metaboliten vermindert und dadurch die Eliminationshalbwertszeit dieser Substanzen verlängert. Eine geringere Dosis ist erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Efexor sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Über einen dosisabhängigen Blutdruckanstieg bei Venlafaxin wurde häufig berichtet. Es wurde nach Markteinführung über einige Fälle von stark erhöhtem Blutdruck berichtet, der eine sofortige Behandlung erforderte. Alle Patienten sollten sorgfältig auf Bluthochdruck überprüft und ein schon bestehender Bluthochdruck sollte vor Behandlungsbeginn eingestellt werden. Der Blutdruck sollte nach Behandlungsbeginn und nach Dosiserhöhungen regelmässig kontrolliert werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten, deren Gesundheitszustand durch eine Erhöhung des Blutdrucks beeinträchtigt werden könnte, z.B. bei solchen mit beeinträchtigter kardialer Funktion.
Erhöhungen der Herzfrequenz können insbesondere bei höherer Dosierung auftreten. Vorsicht ist geboten bei Patienten, deren Gesundheitszustand durch eine Erhöhung der Herzfrequenz beeinträchtigt werden könnte.
Venlafaxin wurde nicht bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt oder nicht stabilisierter Herzerkrankung evaluiert. Daher sollte es bei diesen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.
Seit Markteinführung wurde über tödlich verlaufende Herzrhythmusstörungen bei Anwendung von Venlafaxin, insbesondere bei Überdosierung, berichtet. Das Risiko-Nutzen-Verhältnis sollte abgewogen werden, bevor Venlafaxin Patienten mit einem hohen Risiko für schwere Herzrhythmusstörungen verordnet wird.
Unter der Behandlung mit Venlafaxin, bei Dosisreduktion oder nach Absetzen der Behandlung kann bei einer geringen Zahl Patienten Aggression auftreten.
Wie bei anderen Antidepressiva sollte Venlafaxin bei Patienten mit Aggression in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden.
Unter der Behandlung mit Venlafaxin kann eine Hyponatriämie und/oder das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) auftreten. Betroffen sind gewöhnlich Patienten mit Volumenmangel oder dehydrierte Patienten, einschliesslich ältere Patienten und Patienten unter Therapie mit Diuretika.
Möglicherweise ist das Risiko von Haut- und Schleimhautblutungen während der Behandlung mit Venlafaxin erhöht. Entsprechend prädisponierte Patienten sollten unter diesen Gesichtspunkten sorgfältig beobachtet werden.
Im Zusammenhang mit Venlafaxin wurde über Fälle von Mydriasis berichtet. Aus diesem Grund sollten Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder wenn das Risiko eines akuten Engwinkelglaukoms besteht sorgfältig überwacht werden.
Die Sicherheit und Wirkung von Venlafaxin in Kombination mit Appetitzüglern einschliesslich Phentermin wurden nicht untersucht. Daher ist diese Kombination nicht empfohlen. Venlafaxin ist nicht indiziert als Mittel zu Gewichtsabnahme allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten.
Über den Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung von Elektrokrampftherapie und Efexor/Efexor ER liegen keine Studien vor.
Klinisch relevante Erhöhungen des Serumcholesterins (hauptsächlich LDL-Cholesterin) wurden in einer placebokontrollierten Studie über 3 Monate bei 5,3% der mit Venlafaxin behandelten Patienten und bei 0,0% der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt. Deshalb ist während einer Langzeitbehandlung eine regelmässige Überprüfung der Serumcholesterinwerte angezeigt, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Cholesterinerhöhung oder bei solchen mit kardiovaskulären Erkrankungen in der Anamnese.

Abhängigkeit
Es gab bisher keine Hinweise auf Suchtverhalten, Toleranzentwicklung oder Dosiseskalation bei Patienten unter Therapie mit Efexor/Efexor ER.

Interaktionen

Es wurde über Nebenwirkungen, teilweise schwerwiegende, berichtet, wenn Venlafaxin kurz nach dem Absetzen eines MAO-Hemmers resp., wenn MAO-Hemmer kurz nach dem Absetzen von Venlafaxin eingenommen wurden. Diese traten auf in Form von Tremor, Muskelkrampf, Diaphorese, Nausea, Erbrechen, Hitzegefühl, Schwindel, Hyperthermie mit Symptomen die einem bös­artigen neuroleptischen Syndrom glichen, sowie Konvulsionen und Tod. Angesichts dieser Tatsachen sowie auf Grund der bedeutenden, manchmal fatalen Interaktionen, die mit der kombinierten oder im kurzen Abstand erfolgenden Anwendung von MAO-Hemmern und anderen Antidepressiva beobachtet wurden, sollte eine kombinierte Verabreichung von Venlafaxin und MAO-Hemmern vermieden werden.
Wenn ein Therapiewechsel angezeigt ist, sollten mindestens 14 Tage zwischen dem Absetzen eines MAO-Hemmers und dem Beginn der Efexor/Efexor ER-Behandlung, sowie 7 Tage zwischen dem Absetzen von Efexor/Efexor ER und dem Beginn einer Therapie mit einem MAO-Hemmer verstreichen.
Cimetidin hemmt den Metabolismus von Venlafaxin bei der ersten Leberpassage. Es besitzt aber keine signifikante Wirkung auf die Bildung und Elimination von O-Desmethylvenlafaxin (ODV), das in wesentlich grösseren Mengen im Kreislauf auftritt. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Venlafaxin gleichzeitig mit Cimetidin eingesetzt wird. Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen könnte die Interaktion möglicherweise ausgeprägter sein. Daher ist bei solchen Patienten ggf. eine niedrigere Anfangsdosis und eine entsprechende Überwachung bezüglich eventuell auftretender Nebenwirkungen angezeigt, wenn Venlafaxin gleichzeitig mit Cimetidin eingesetzt wird.
Imipramin hemmt die O-Demethylierung von Venlafaxin zu seinem aktiven Metaboliten O-Desmethylvenlafaxin (ODV). Venlafaxin selbst beeinflusst den Metabolismus von Imipramin und 2-Hydroxyimipramin nicht. Dennoch nehmen AUC, Cund Cdes aktiven Metaboliten Desipramin um circa 35%, bei gleichzeitiger Gabe von Venlafaxin, zu. Die AUC von 2-Hydroxydesipramin war um das 2,5- bis 4,5-fache erhöht. Imipramin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin. Bei gleichzeitiger Gabe von Efexor/Efexor ER und Imipramin ist daher keine Dosisanpassung notwendig.
Interaktionen mit Medikamenten, welche über Cytochrom P 450 Isoenzym metabolisiert werden: Venlafaxin hemmt CYP2D6 nur schwach, eine Inhibition der Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 und CYP2C19 wurde nicht beobachtet. Entsprechende Interaktionen mit Arzneimitteln, die über diese Enzymsysteme metabolisiert werden, sind deshalb nicht zu erwarten. Weitere Interaktionen mit anderen CYP2D6-Inhibitoren (wie z.B. Levomepromazin, Paroxetin, Thioridazin) wurden nicht geprüft und daher kann die Möglichkeit einer Interaktion nicht ausgeschlossen werden.
Interaktionsstudien mit Carbamazepin, Diazepam, Alprazolam, Terfenadin, Tolbutamid und Coffein zeigten keine klinisch relevanten, pharmakokinetischen Interaktionen.
Bei älteren Patienten oder Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist der Grad einer Interaktion unbekannt und daher eine klinische Überwachung zu empfehlen.
Eine Komedikation mit Risperidon führte zu einer mässigen Erhöhung der Cum 10% (Cgesamt von Risperidon und seinem aktiven Metaboliten 9-OH-Risperidon) und der AUC um 32%. Dabei wurde aber keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik von Risperidon und seinem aktiven Metaboliten beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist unbekannt.
Die gleichzeitige Gabe von Venlafaxin und Haloperidol zeigte eine um 42% erniedrigte totale Clearance von Haloperidol, eine 70% Erhöhung der AUC, eine 88% Erhöhung von C, aber keine Veränderung der t. Der zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt.
Bei einigen Patienten, die Clozapin erhielten, kam es nach zusätzlicher Gabe von Venlafaxin zu erhöhten Clozapin-Spiegeln, die vorübergehend von Nebenwirkungen (z.B. Krampfanfällen) begleitet waren.
Pharmakokinetische Interaktionen mit Lithium wurden nicht beobachtet.
Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Efexor/Efexor ER mit anderen ZNS-wirksamen Stoffen geboten.
Eine pharmakokinetische Studie mit Indinavir zeigte eine 28%-ige Erniedrigung der AUC und eine 36%-ige Senkung der Cfür Indinavir. Indinavir beeinflusste die Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin nicht. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.
Bei Patienten, die Warfarin einnahmen, wurde nach der Zugabe von Venlafaxin über eine Potenzierung des antikoagulierenden Effektes, einschliesslich einer Verlängerung der Prothrombinzeit oder einer Erhöhung der INR (international normalized ratio) berichtet.
Infolge der schwachen Plasmaproteinbindung von Venlafaxin und seinen Metaboliten sind Interaktionen auf Grund von Proteinbindungen nicht zu erwarten.
Es liegen keine Hinweise für eine Wechselwirkung mit blutdruck- oder blutzuckersenkenden Präparaten vor; entsprechende Studien fehlen aber.
Venlafaxin zeigte in pharmakodynamischen Studien keine alkoholpotenzierende Wirkung. Obwohl Efexor/Efexor ER eine Verminderung des Reaktionsvermögens unter Alkohol nicht weiter zu verstärken scheint, sollte aus allgemeinen Erwägungen, wie bei anderen ZNS-wirksamen Stoffen, vom gleichzeitigen Alkoholkonsum abgeraten werden.
Ein Serotonin-Syndrom kann unter der Gabe von Venlafaxin auftreten, insbesondere wenn andere Substanzen, welche das serotoninerge Neurotransmitter-System beeinflussen, gleichzeitig verabreicht werden (wie z.B. MAO-Hemmer, Triptane, Tryptophan-Supplementa, trizyklische Antidepressiva, SSRIs, SNRIs oder Lithium) (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

In tierexperimentellen Untersuchungen wurden keine Hinweise auf teratogene Wirkungen festgestellt. Beim Menschen liegen keine kontrollierten Studien vor. Daher sollte Efexor/Efexor ER nur dann in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn es zwingend erforderlich ist.
Wenn Venlafaxin bis oder kurz vor der Geburt eingenommen wird, sollte auf ein Auftreten von Absetzsymptomen bei den Neugeborenen geachtet werden. Neugeborene, welche am Ende der Schwangerschaft Venlafaxin ausgesetzt worden sind, entwickelten Komplikationen, die eine Beatmung oder eine verlängerte Hospitalisation notwendig machten. Nach Einnahme von Efexor/Efexor ER am Ende der Schwangerschaft traten bei einigen Neugeborenen die folgenden unerwünschten Wirkungen auf: Ess- und Schlafstörungen, Atmungsschwierigkeiten, Krampfanfälle, Temperaturschwankungen, Hypoglykämie, Tremor, abnormaler Muskeltonus, Hyperreflexie, Emesis, abnormale Irritabilität und anhaltendes Weinen.
Da Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin über die Muttermilch ausgeschieden werden, soll nicht gestillt oder Efexor/Efexor ER abgesetzt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

In klinischen Studien zeigte Venlafaxin wenig Einfluss auf die Psychomotorik, kognitive Funktionen oder komplexe Verhaltensformen. Dennoch kann Venlafaxin bei gesunden Probanden wie jede psychotrope Substanz das Urteilsvermögen, das Denkvermögen oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. Daher sollten Patienten vor dem Bedienen gefährlicher Maschinen oder dem Autofahren gewarnt werden, bis eine unerwünschte Wirkung ausgeschlossen werden kann (nach frühestens 4 Tagen).

Unerwünschte Wirkungen

Sehr selten: <0,01%, selten: ≥0,01%–<0,1%, gelegentlich: ≥0,1%-<1%, häufig: ≥1%–<10%, sehr häufig: >10%.
(%: Efexor ER Kapseln/Efexor Tabletten vs. Placebo.)
Obwohl die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen zu Beginn der Behandlung mit Efexor/Efexor ER auftraten, sind nicht alle unbedingt auf die Einnahme des Medikamentes zurückzuführen, da zum Teil gleiche Symptome auch durch die zugrunde liegende Krankheit ausgelöst werden können.
Das Auftreten vieler der am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen ist dosisabhängig und wird hauptsächlich während der ersten Woche der Behandlung beobachtet.
Im Verlaufe der Behandlung nehmen die Nebenwirkungen gewöhnlich an Intensität und Häufigkeit ab.
Die Inzidenz vieler dieser Nebenwirkungen war unter der Behandlung mit Efexor ER Kapseln geringer als unter Efexor Tabletten.

Blut- und Lymphsystem
Gelegentlich: Kleinflächige Hautblutungen, Schleimhaut­blutungen.
Selten: Verlängerte Blutungsdauer, Thrombozytopenie.
Sehr selten: Störung der Hämatopoese wie z.B. Agranulozytose, aplastische Anämie, Neutropenie und Panzytopenie.

Immunsystemstörungen
Sehr selten: Anaphylaxie.

Metabolische und Ernährungsstörungen
Häufig: Erhöhte Cholesterinwerte (insbesondere bei längerer Anwendung und möglicherweise höherer Dosierung), Gewichtsabnahme.
Gelegentlich: Hyponatriämie, Gewichtszunahme.
Selten: Syndrom der inadäquaten Ausschüttung des antidiuretischen Hormons (SIADH). Es wurde v.a. bei älteren Patienten und bei Patienten unter Diuretikatherapie oder Patienten, die aus anderen Gründen ein vermindertes Flüssigkeitsvolumen aufweisen, über Fälle von Hyponatriämie, einschliesslich SIADH unter Venlafaxin berichtet. In Zusammenhang mit Hyponatriämie wurden Symptome eines Hirnödems gebracht.
Sehr selten: Erhöhtes Prolaktin.

Psychiatrische Störungen
Sehr häufig: Nervosität (8/13% vs. 6%).
Häufig: Ungewöhnliche Träume, Libidoabnahme, Angstgefühle.
Gelegentlich: Apathie, Halluzination, Agitiertheit.
Selten: Manie.
Sehr selten: Delirium.

Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (27/30% vs. 29%), Schläfrigkeit (15/21% vs. 9%), Schlaflosigkeit (14/22% vs. 11%), Schwindel (16/20% vs. 8%).
Häufig: Sedierung, erhöhte Muskelspannung, Parästhesien, Tremor.
Gelegentlich: Myoklonie.
Selten: Krampfanfälle, malignes neuroleptisches Syndrom, Serotonin-Syndrom.
Sehr selten: Extrapyramidale Reaktionen (einschliesslich Dystonie und Dyskinesie), tardive Dyskinesie.

Augen
Häufig: Sehstörungen, Akkommodationsstörungen, Mydriasis.
Sehr selten: Akutes Engwinkelglaukom.

Ohr und Innenohr
Gelegentlich: Tinnitus.

Kardiovaskuläres System
Häufig: Alters- und dosisabhängige Hypertonie, Vasodilatation (meist Hitzewallungen), Tachykardie.
Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Synkope.
Sehr selten: QT-Verlängerung, Kammerflimmern, Kammertachykardie (einschliesslich Torsade de Pointes).

Atmungsorgane
Häufig: Gähnen.
Sehr selten: Pulmonale Eosinophilie.

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Nausea (28/36% vs. 13%), Obstipation (10/16% vs. 7%), Mundtrockenheit (13/21% vs. 10%).
Häufig: Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Flatulenz, verminderter Appetit, Störungen der Geschmacksempfindung.
Gelegentlich: Bruxismus (nächtliches Zähneknirschen).
Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Galle
Gelegentlich: Abnormale Leberfunktionstest (Erhöhungen von Transaminasen und Cholestaseenzymen).
Selten: Hepatitis, cholestatische Hepatitis, Ikterus, Leberversagen bzw. Lebernekrosen.

Haut und Unterhautzellgewebe
Häufig: Ausschlag.
Gelegentlich: Haarausfall.
Selten: Facial- und Zungenödem.
Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, Jucken, Urtikaria.

Skelettmuskulatur und Knochen
Sehr selten: Rhabdomyolyse.

Nieren- und Harnwegsstörungen
Häufig: Probleme beim Wasserlösen (meistens Verzögerung).
Gelegentlich: Harnretention.

Reproduktionssystem und Brust
Sehr häufig: Ejakulationsstörungen (9/11% vs. <1%).
Häufig: Orgasmusstörung beim Mann, fehlender Orgasmus, erektile Dysfunktion.
Gelegentlich: Orgasmusstörungen bei der Frau, Menor­rhagie.

Allgemeine Erscheinungen
Sehr häufig: Asthenie (7/14% vs. 7%), Schwitzen (auch in der Nacht) (12/16% vs. 3%).
Häufig: Müdigkeit.
Gelegentlich: Überempfindlichkeit gegenüber Licht.
Das Auftreten von Entzugssymptomen bei Antidepressiva ist bekannt. Daher wird empfohlen, die Dosis von Venlafaxin schrittweise herabzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung; Absetzen von Efexor/Efexor ER») und den Patienten zu überwachen. Die Frequenz der Symptome ist abhängig von der Dosis, der Behandlungsdauer und vom individuellen Patienten. Im Zusammenhang mit abruptem Absetzen, Dosisreduktion oder Ausschleichen der Behandlung wurde über folgende Symptome berichtet: Anorexie, Angstgefühle, Agitiertheit, Verwirrung, Diarrhö, Benommenheit, Mundtrockenheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Hypomanie, Schlaflosigkeit oder andere Schlafstörungen, Nervosität, Parästhesie, Schläfrigkeit, Schwitzen, Schwindel, Nausea, Erbrechen, Appetitverlust, Tremor, Albträume, Schwäche, Hyperakusis, Geschmacksveränderungen, verzerrtes Sehen, Konfusion, Depersonalisation, Tinnitus, Wahnideen und verzerrte Wahrnehmung. Solche Entzugssymptome wurden bis vier Wochen nach Absetzen von Venlafaxin beobachtet. Die Mehrzahl der Entzugssymptome sind nicht schwerwiegend und klingen spontan ab.
In klinischen Studien mit Kindern und Heranwachsenden unter 18 Jahren wurde eine erhöhte Inzidenz von Feindseligkeit und, besonders bei Depressionen, im Zusammenhang mit Suizid stehende unerwünschte Wirkungen wie Suizidgedanken und Selbstverletzungen beobachtet (siehe «Kontraindikationen»).

Überdosierung

Seit Markteinführung wurde über Überdosierung von Venlafaxin vor allem in Verbindung mit Alkohol und/oder anderen Arzneimitteln berichtet. Die am häufigsten bei Überdosierung berichteten Ereignisse umfassen Tachykardie, Änderungen des Bewusstseinsgrades (von Schläfrigkeit bis Koma), Mydriasis, Krampfanfälle und Erbrechen. Weitere berichtete Ereignisse schliessen elektrokardiographische Veränderungen (z.B. Verlängerung der QT- und QRS-Strecke, Schenkelblock), Kammertachykardie, Bradykardie, Blutdruckabfall, Schwindel und Todesfälle ein.
In publizierten retrospektiven Studien wird berichtet, dass eine Überdosierung von Venlafaxin mit einem im Vergleich zu SSRI höheren und im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva niedrigeren Risiko für einen tödlichen Ausgang assoziiert sein kann. Epidemiologische Studien zeigten, dass mit Venlafaxin behandelte Patienten eine höhere Belastung mit Suizid-Risikofaktoren aufwiesen als mit SSRI behandelte Patienten. Inwieweit der Befund des erhöhten Risikos für einen tödlichen Ausgang der Toxizität von Venlafaxin bei Überdosierung bzw. irgendeinem Merkmal der mit Venlafaxin behandelten Patienten beigemessen werden kann, ist unklar. Verschreibungen von Venlafaxin sollten in der kleinsten, mit einer guten Patientenführung zu vereinbarenden Packungsgrösse des Arzneimittels erfolgen, um das Risiko einer Überdosierung zu reduzieren.
Empfohlen werden die allgemein üblichen unterstützenden und symptomatischen Massnahmen; Herzrhythmus und Vitalparameter sind zu überwachen.
Wenn die Gefahr einer Aspiration besteht, wird das Herbeiführen von Erbrechen nicht empfohlen. Eine Magenspülung kann angezeigt sein, wenn sie frühzeitig erfolgt, oder bei Patienten mit Intoxikationserscheinungen. Auch durch Anwendung von Aktivkohle kann die Resorption begrenzt werden. Forcierte Diurese, Dialyse, Hämoperfusion und Blutaustauschtransfusion sind wahrscheinlich ohne Nutzen.
Spezifische Antidota für Venlafaxin sind nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06AX16
Venlafaxin ist ein von der Struktur her neuartiges Antidepressivum, welches chemisch nicht mit SSRI, trizyklischen, tetrazyklischen oder anderen erhältlichen Antidepressiva verwandt ist.
Venlafaxin und sein annähernd äquipotenter Hauptmetabolit, O-Desmethylvenlafaxin sind starke Inhibitoren der Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme und schwache Inhibitoren der Dopamin-Wiederaufnahme.
Venlafaxin besitzt keine MAO-hemmende Wirkung und zeigt in vitro eine schwache oder keine Affinität für Muskarin-, Histamin- oder adrenergische Rezeptoren. Im Gegensatz zu anderen Antidepressiva werden daher mit Venlafaxin selten Nebenwirkungen bezüglich der Aktivität zu diesen Rezeptoren wie anticholinergische, sedative und kardiovaskuläre Wirkungen beobachtet.
In vitro-Studien zeigten, dass sich Venlafaxin nicht an Opiat-, Benzodiazepin-, Phencyclidin (PCP)- und N-Methyl-D-Asparaginsäure (NMDA)-Rezeptoren bindet.
In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Venlafaxin eine geringe ZNS-stimulierende Wirkung besitzt und ausserdem die psychomotorischen und psychometrischen Wirkungen von Alkohol nicht potenziert.
Tierversuche weisen darauf hin, dass Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin die β-adrenergische Reaktionsfähigkeit nach akuter und chronischer Verabreichung reduzieren.
Aufgrund der erhaltenen Resultate kann ein schneller Eintritt einer klinisch signifikanten Wirkung vs. Placebo erwartet werden, gemäss Studien zwischen 1–4 Wochen.

Pharmakokinetik

Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin zeigen eine lineare Kinetik über den gesamten therapeutischen Dosisbereich.

Absorption
Venlafaxin wird fast vollständig (mind. 92%) absorbiert und unterliegt einer intensiven First-pass-Metabolisierung. Nach Verabreichung einer Einzeldosis Efexor Tabletten à 25 bis 150 mg treten maximale Plasmakonzentrationen Cvon Venlafaxin nach ca. 2,4 h auf. Im Durchschnitt liegen sie zwischen 37 und 163 ng/ml. Durchschnittliche Cfür den aktiven Hauptmetaboliten O-Desmethylvenlafaxin liegen zwischen 61 und 325 ng/ml und werden nach ca. 4,6 h beobachtet.
Nach Einnahme von Efexor ER werden maximale Plasmakonzentrationen nach ca. 6 h für Venlafaxin bzw. ca. 8,8 h für O-Desmethylvenlafaxin erreicht. Die Resorption aus Efexor ER Kapseln erfolgt langsamer als bei Efexor Tabletten. Der Resorptionsgrad ist jedoch gleich. Dies ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung der Efexor ER Kapseln.
Steady-state-Konzentrationen von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin werden innerhalb von 3 Tagen nach oraler Mehrfachdosis erreicht.
Die gleichzeitige Einnahme mit einer Mahlzeit hat bei Efexor ER keinen Effekt auf die Resorption von Venlafaxin. Bei Efexor Tabletten wird die Resorption geringfügig verzögert, wobei jedoch weder die Höchstkonzentration noch der Resorptionsgrad beeinflusst werden.

Distribution
Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 27% für Venlafaxin und 30% für seinen Hauptmetaboliten. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady state, nach oraler Verabreichung einer Dosis Venlafaxin, beträgt ca. 4–11 l/kg. Für O-Desmethylvenlafaxin beträgt das Verteilungsvolumen ca. 4–7 l/kg.

Metabolismus
Venlafaxin wird weitgehend in der Leber über CYP2D6 zum annähernd äquipotenten Metaboliten O-Desmethylvenlafaxin und in einem geringeren Ausmass über CYP3A3/4 zu N-Desmethylvenlafaxin metabolisiert.

Elimination
Venlafaxin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren (ca. 92%) ausgeschieden. Die durchschnittliche Plasmaclearance im Steady state beträgt ca. 1,3 l/h/kg für Venlafaxin und ca. 0,4 l/h/kg für O-Desmethylvenlafaxin; die durchschnittliche Halbwertszeit für Venlafaxin beträgt ca. 5 h respektive ca. 11 h für seinen Hauptmetaboliten.
Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit nach Einnahme von Efexor ER beträgt 15 ± 6 h entsprechend der Absorptionshalbwertszeit, da die Absorption hier langsamer erfolgt als die Elimination.
Bei Verabreichung an Patienten ohne eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion über einen längeren Zeitraum wurde keine Akkumulation von Venlafaxin oder seinen Metaboliten festgestellt.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Venlafaxin wird weder durch das Alter noch durch das Geschlecht der Patienten wesentlich beeinflusst. Jedoch wurde bei Personen über 60 Jahren eine 20%ige Reduktion der Clearance des Hauptmetaboliten beobachtet, welche vermutlich auf eine altersbedingte Abnahme der Nierenfunktion zurückzuführen ist.
Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz ist die totale Clearance von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin vermindert, resp. die Halbwertszeit verlängert. Für diese Patienten wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist der Metabolismus von Venlafaxin sowie die Elimination seines Hauptmetaboliten verlangsamt und daher eine entsprechende Reduktion der Tagesdosis erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nach oraler Verabreichung von Venlafaxin bei Patienten mit Leberzirrhose war die Pharmakokinetik von Venlafaxin und dem Metaboliten O-Desmethylvenlafaxin signifikant verändert. Im Vergleich zu gesunden Personen war die Eliminationshalbwertszeit für Venlafaxin bzw. für O-Desmethylvenlafaxin bei Patienten mit Leberzirrhose bis zu ungefähr 30% bzw. 60% verlängert und die Clearance bis zu ungefähr 50% bzw. 30% vermindert. Innerhalb der Probanden wurde eine breite Variabilität beobachtet. Patienten mit einer schwereren Zirrhose hatten im Vergleich zu gesunden Personen eine beträchtliche Verminderung der Venlafaxin-Clearance (ungefähr 90%). Eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

In Teratogenitätsstudien wurden Dosen bis zu 90 mg/kg/Tag und 80 mg/kg/Tag (ca. 12 resp. 11-mal die maximal empfohlene Dosis beim Menschen bezogen auf mg/kg KG, bzw. 4 resp. 2,5-mal bezogen auf mg/m²) an Kaninchen resp. Ratten verabreicht. Bei den höchsten Dosierungen wurden beim Kaninchen toxische Effekte auf den Föten, bedingt durch Resorption, und Verlust des Föten sowie bei der Ratte Wachstumsverzögerungen des Föten beobachtet. Diese Effekte könnten mit einer toxischen Wirkung auf die Mutter korrelieren.
Eine teratogene Wirkung von Venlafaxin wurde bei keiner Spezies und keiner Dosierung festgestellt.
Studien mit Venlafaxin an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf kanzerogene Effekte. Venlafaxin und sein Hauptmetabolit beim Menschen erwiesen sich in umfangreichen in vitro- und in-vivo-Prüfungen als nicht mutagen.

Sonstige Hinweise

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Das Medikament muss trocken und bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

52762, 54168 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Dezember 2008.