Kernmanteltabletten

Kalziumantagonist 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Nisoldipin.

1 Kernmanteltablette Syscor CC 10 bzw. 20 enthält 10 mg bzw. 20 mg Nisoldipin.

Hilfsstoffe: excipiens pro compresso.

Eigenschaften/Wirkungen

Nisoldipin, der Wirkstoff von Syscor CC ist ein Kalziumantagonist der Dihydropyridin-Klasse. Es blockiert spezifisch die langsamen, spannungsabhängigen Kalziumkanäle. Durch hohe Gefässselektivität, starke peripher vasodilatatorische und damit nachlastsenkende Wirkungen von Nisoldipin sowie durch seine natriuretischen Eigenschaften wird die antianginöse und antihypertensive Wirksamkeit bedingt.
Nisoldipin wirkt selektiv auf die glatten Gefässmuskelzellen, wodurch die koronaren und peripheren Arterien dilatiert werden. Untersuchungen mit Nisoldipin zeigten, dass seine Wirkung auf die Koronargefässe stärker ist, als jene auf die peripheren Blutgefässe. Diese Beobachtungen konnten allerdings in klinischen Studien nicht bestätigt werden.
Folglich bewirkt Nisoldipin bei der Behandlung koronarer Herzkrankheiten:
eine Verbesserung des Sauerstoffangebotes an das Myocard, infolge Erweiterung der Koronargefässe;
eine Reduzierung des Sauerstoffverbrauchs, indem die Nachlast vermindert wird;
keinen signifikanten negativ inotropen Effekt bei therapeutischen Dosen.
Bei der Behandlung von Hypertonie führt Nisoldipin hauptsächlich zu einer Weitstellung der peripheren Arterien und reduziert so den peripheren Widerstand.
CC steht für Coat Core (Kernmantel).
Die Nisoldipin-Kernmanteltablette setzt den Wirkstoff in einer kontrollierten und retardierten Form frei, so dass eine einmalige Gabe pro Tag ermöglicht wird. In der langsam löslichen Hülle sind 80%, im schnell löslichen Kern 20% des Wirkstoffes.

Pharmakokinetik

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften des Wirkstoffes

Absorption
Die Resorption von Nisoldipin erfolgt zu mindestens 87% über die Schleimhäute des Gastrointestinaltraktes. Grapefruitsaft erhöht die Bioverfügbarkeit von Dihydropyridinen durch Hemmung des First-pass Metabolismus (s. auch «Interaktionen»).

Distribution
Das Verteilungsvolumen von Nisoldipin beträgt 2,7 l/kg. Nisoldipin wird zu über 99% an Plasmaproteine, vornehmlich Albumin, gebunden.

Metabolismus
In der Leber und im Gastrointestinaltrakt unterliegt Nisoldipin einem deutlichen First-pass-Metabolismus. Die sys­temische Verfügbarkeit beträgt ca. 4-8% nach oraler Verabreichung einer Lösung. Dabei ist die Bioverfügbarkeit des pharmakologisch aktiven (+)-Enantiomers gegenüber dem (-)-Enantiomer etwa um den Faktor 5 erhöht. Die Plasmakonzentrationen des razemischen Wirkstoffs spiegeln damit fast ausschliesslich die Konzentrationen des (+)-Enantiomers wider.
Unmetabolisiertes Nisoldipin wird im Plasma 15-30 Minuten nach Verabreichung einer Lösung gefunden. Nisoldipin wird vollständig metabolisiert, unveränderter Wirkstoff ist im Urin nicht mehr nachweisbar.
Mit Ausnahme von M 9 besitzen die Metaboliten keine pharmakologische Aktivität. Metabolit M 9 weist im Tier ca. 10% der Aktivität von Nisoldipin auf; sein Beitrag zur hämodynamischen Wirkung von Nisoldipin im Menschen ist höchstwahrscheinlich vernachlässigbar.

Elimination
Die Eliminationskinetik ist für alle Dosisgrössen linear (geprüft: 10-40 mg/d). Die Halbwertszeiten für Nisoldipin betragen ca. 2 Stunden (β-Phase) und 10-12 Stunden (γ-Phase). Innerhalb von 24 h werden ca. 75-90% der Metaboliten im Urin ausgeschieden, ca. 15% werden mit den Fäzes ausgeschieden.

Spezielle pharmakokinetische Eigenschaften der Kernmanteltablette
Die Nisoldipin Kernmanteltablette setzt den Wirkstoff in einer kontrollierten und retardierten Form frei, so dass eine einmalige Gabe pro Tag ermöglicht wird. Die Tab­lette enthält 80% der Dosis im langsam löslichen Mantel und 20% des Wirkstoffs im schnell löslichen Kern. Das pharmakokinetische Profil der Kernmanteltabletten im steady-state ist im Vergleich zur schnell freisetzenden Lacktablette durch eine verminderte Maximalkonzentration und eine ca. 4fach verminderte «peak-trough-Schwankung» charakterisiert (peak-trough-Schwankung: 113% [Kernmanteltablette] verglichen mit 434% [Lack­tablette]). Das 0-24 h Plasmakonzentrations-Profil zeigt im steady-state einen plateau-artigen Verlauf. Steady-state wird nach der 2. Dosis erreicht. Nach einer 20 mg Dosis der Kernmanteltablette werden im Mittel nach 7,3 h maximale Nisoldipinkonzentrationen im Plasma von 0,86 µg/­l erhalten. Aufgrund der langanhaltenden Resorption des Wirkstoffs wird nach Gabe der Kernmanteltablette eine sog. Flip-flop-Kinetik beobachtet, d.h. die terminale Halbwertszeit spiegelt die Absorptionsphase wider. Die absolute Bioverfügbarkeit von Nisoldipin in der Kernmanteltablette beträgt 5,5% (90% Vertrauensbereich: 4,8-6,4%). Die relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Filmtablette beträgt im steady-state 146%.
Bei gleichzeitiger Einnahme der Kernmanteltablette mit der Nahrung wurde eine Erhöhung der Maximalkonzentrationen sowie geringe Abnahme der AUC von Nisoldipin gefunden. Es wird deshalb die Nüchterneinnahme empfohlen.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
(s. auch «Dosierung/Anwendung»).
Bei älteren Patienten werden die C max - und AUC-Werte für Nisoldipin etwa verdoppelt (bis + 163% bzw. 270%).
Die Fluktuation peak/trough ist jedoch nicht höher. Bei älteren Personen ist eine Dosisanpassung empfohlen: Beginn mit tieferen Dosen und enge Überwachung (s. auch «Dosierung/Anwendung»).
Keine Unterschiede werden für die C max - und AUC-Werte von Nisoldipin zwischen Gesunden und Patienten mit Nierenschädigungen, einschliesslich anurischen Patienten mit Hämodialyse, gesehen.
Dies macht deutlich, dass eine Dosisanpassung bei solchen Patienten nicht notwendig ist. Eine renale Dysfunktion beeinflusst die Proteinbindung von Nisoldipin nicht.
Bei Patienten mit Leberzirrhose können die C max - und AUC-Werte um einen Faktor von etwa 3-4 erhöht sein. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung mit der niedrigsten Dosis von 10 mg Syscor CC einmal pro Tag begonnen werden und streng überwacht werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
1. Zur Behandlung der Hypertonie.
2. Zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit, bei chronisch stabiler Angina pectoris.

Dosierung/Anwendung

Allgemeiner Hinweis
Die Behandlung soll möglichst individuell nach dem Schweregrad der Erkrankung und der Ansprechbarkeit des Patienten auf die Behandlung durchgeführt werden.

Übliche Dosierung
Soweit nicht anders verordnet, gelten bei Erwachsenen folgende Dosierungsrichtlinien:
1. Bei Hypertonie wird als Initialdosierung die tägliche Einnahme von 1 Kernmanteltablette Syscor CC 10 empfohlen.
Falls notwendig, kann die Dosierung den individuellen Erfordernissen entsprechend stufenweise, gewöhnlich in wöchentlichen Abständen, bis maximal 40 mg täglich gesteigert werden (als Einmaldosis).
2. Bei chronisch stabiler Angina pectoris beträgt die empfohlene Initialdosis 1 Kernmanteltablette Syscor CC 10.
Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20-40 mg pro Tag (als Einmaldosis).
Patienten, welche mit Syscor Lacktabletten behandelt werden, können sicher auf die empfohlene Anfangsdosis von 10 mg pro Tag bei Hypertonie mit der Kernmantel­tablette umgestellt werden, oder 20 mg pro Tag bei Angina pectoris.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Nisoldipin wird in der Leber metabolisiert. Für Patienten mit Leberschädigung (schwere Leberschädigung: s. «Vorsichtsmassnahmen») wird deshalb empfohlen, die Therapie mit der niedrigsten Dosis von 10 mg einmal pro Tag bei Hypertonie und bei Angina pectoris zu beginnen. Eine sorgfältige Überwachung des klinischen Bildes ist notwendig, da die Wirkung des Medikamentes verstärkt oder verlängert sein kann.
Bei Patienten mit Nierenschädigung ist keine Dosisanpassung nötig.
Erhöhte Plasmakonzentrationen von Nisoldipin können bei älteren Patienten gesehen werden (s. auch «Pharmakokinetik»). Deshalb sollte bei diesen Patienten die Behandlung mit einer Dosis von 10 mg pro Tag begonnen und die Wirkung überwacht werden.

Korrekte Art der Einnahme
Die Syscor CC Kernmanteltabletten sollten einmal täglich unzerkaut im Abstand von etwa 24 Stunden (d.h. zur gleichen Tageszeit) mit etwas Flüssigkeit auf nüchternen Magen eingenommen werden. Wenn die nüchterne Einnahme nicht möglich ist, sollte die Dosissteigerung sorgfältig titriert werden. Auf Grund des galenischen Prinzipes dürfen die Tabletten weder aufgebrochen, zerbissen oder zerkaut, noch sonst geöffnet werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Syscor CC darf nicht bei Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien III-IV, bei Herz-Kreislauf-Schock und bei Überempfindlichkeit gegen Nisoldipin oder einen anderen Inhaltsstoff angewendet werden.
Gleichzeitige Therapie mit Rifampicin (s. «Interaktionen»).
Gleichzeitige Therapie mit Phenytoin (s. «Interaktionen»).
Gleichzeitige Therapie mit Ketoconazol oder, da die Möglichkeit einer ähnlichen Interaktion besteht, gleichzeitige Therapie mit Itraconazol oder Fluconazol (s. «Interaktionen»).

Vorsichtsmassnahmen
Die Kernmanteltablette von Nisoldipin muss ganz geschluckt werden, unter keinen Umständen darf sie zerbissen, gekaut oder aufgebrochen werden (s. auch «Korrekte Art der Einnahme»).
Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kann es zu einer verstärkten und verlängerten Wirkung kommen. Daher sollten diese Patienten mit der niedrigs­ten Dosis (10 mg) von Syscor CC behandelt und ärztlich eng überwacht werden.
Bei ausgeprägt niedrigem Blutdruck (schwere Hypotension: systolischer Blutdruck unter 90 mmHg) ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit hypertensiven Krisen liegen keine Erfahrungen vor. Wie bei anderen Kalziumantago­nisten können bei der Einnahme von Nisoldipin rezidivierende Myokardischämien auftreten, besonders bei Patienten mit hypertensiver Krise oder ischämischen Herzkrankheiten.
Vorsicht ist ebenfalls geboten bei manifester Herzinsuffizienz und höhergradiger Aortenstenose: Obschon akute hämodynamische Studien mit Nisoldipin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-IV keinen negativen inotropen Effekt aufgezeigt haben, liegen keine ausreichenden klinischen Studienergebnisse mit Syscor CC bei Patienten mit Herzinsuffizienz vor. Deshalb ist bei der Anwendung von Syscor CC bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder beeinträchtigter Funktion des linken Ventrikels, speziell bei Kombination mit Betablockern, Vorsicht geboten (s. «Interaktionen/Kontraindikationen»).
Aufgrund einer Erhöhung der Mortalität sind schnellfreisetzende Kalziumantagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ bei akutem Herzinfarkt und in den folgenden 30 Tagen kontraindiziert. Ob bei der Therapie mit Kalziumantagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ mit verzögertem Wirkungseintritt ebenfalls mit einer erhöhten Mortalität gerechnet werden muss, ist aufgrund der heutigen Datenlage fraglich. Daher sollten Patienten mit akutem Herzinfarkt unter Therapie mit Kalziumantagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ mit verzögertem Wirkungseintritt (einschliesslich Syscor CC 10/20) besonders sorgfältig überwacht werden.
Wegen fehlender Erfahrungen sollen Kinder nicht mit Syscor CC behandelt werden.
Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Mass bei Behandlungsbeginn, bei Präparatewechsel und im Zusammenwirken mit Alkohol.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Feten gezeigt (Teratogenität, Embryotoxizität o.a.), und es exis­tieren keine kontrollierten Humanstudien.
Syscor CC darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Über die Anwendung in der Stillzeit liegen noch keine Befunde vor.
Nisoldipin geht möglicherweise in die Muttermilch über und ist deshalb in der Stillzeit nicht anzuwenden. Es liegen auch keine Erfahrungen über mögliche Auswirkungen auf den Säugling vor.

Unerwünschte Wirkungen

Begleiterscheinungen treten vorzugsweise zu Beginn der Behandlung und/oder bei hoher Dosierung auf. Sie sind meist leichter und vorübergehender Natur.
Häufig treten auf:

Nervensystem: Kopfschmerzen (19,4%), Schwindel.

Integument: periphere Ödeme (15,3%).
Die auftretenden Knöchelödeme, die auf einer Erweiterung der Blutgefässe beruhen, bilden sich spätestens nach Absetzen spontan zurück.
Gelegentlich treten auf:

Kardiovaskulär: Palpitationen, hypotone Kreislaufreaktionen, Tachykardie.

Nervensystem: Müdigkeit, Parästhesien.

Gastrointestinal: gastrointestinale Beschwerden.

Integument: Flush (Gesichtsrötung, Wärmegefühl), Hautreaktionen.

Andere: Dyspnoe und Myalgie.
Wie bei anderen gefässaktiven Substanzen können äusserst selten auch unter Syscor CC nach der Einnahme Schmerzen im Bereich der Brust (unter Umständen Angina pectoris-artige Beschwerden) auftreten. Unter diesen Umständen sollte Syscor CC nicht weiter eingenommen werden.
In Einzelfällen wurden Serumtransaminase-Anstiege und eine verstärkte Diurese beobachtet. Selten kann es zu systemischen, anaphylaktischen Reaktionen mit angioneurotischem Ödem kommen. Diese Nebenwirkungen sind gewöhnlich nach Absetzen der Therapie reversibel.
Wie mit anderen Kalziumantagonisten können in Einzelfällen eine Gingivahyperplasie und Gynäkomastie auftreten.
In Einzelfällen von in-vitro-Fertilisation wurde Nifedipin, ein ähnlicher Kalziumantagonist, mit reversiblen biochemischen Veränderungen des Kopfabschnittes von Spermien in Zusammenhang gebracht, was eine eingeschränkte Spermienfunktion auslösen könnte. Bei Männern, deren in-vitro-Zeugungsfähigkeit wiederholt erfolglos geblieben ist, und dafür keine anderen Erklärungen gefunden werden können, kann Nisoldipin als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden.

Interaktionen

Der blutdrucksenkende Effekt von Syscor CC kann durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel und durch Cimetidin, jedoch nicht mit Ranitidin, verstärkt werden. Eine regelmässige Überwachung der Patienten unter einer solchen Kombinationstherapie wird daher besonders empfohlen und gegebenenfalls muss die Dosis von Syscor CC angepasst werden.
Für Propranolol ist keine pharmakokinetische Interaktion beschrieben; eine pharmakodynamische ist jedoch möglich (z.B. evtl. additive Effekte).
Grapefruitsaft hemmt den oxidativen Abbau von Dihydropyridinen. Es ist daher möglich, dass bei Einnahme von Grapefruitsaft mit Syscor CC in den ersten 6-8 Stunden nach der Verabreichung eine höhere Plasmakonzentration und eine verstärkte Wirkung resultieren kann, die AUC erhöht sich um 66%.
Syscor CC beeinflusst die Pharmakokinetik von Chinidin nicht, wogegen Chinidin eine geringe Abnahme der AUC von Syscor CC bewirken kann.
Die klinische Bedeutsamkeit dieser Interaktion ist wahrscheinlich klein, aber bei der gleichzeitigen Gabe dieser beiden Medikamente sollte daran gedacht werden, dass die Dosis von Syscor CC eventuell erhöht werden muss, um eine gewünschte klinische Wirksamkeit zu erreichen.
Eine chronische, gleichzeitige Einnahme von Phenytoin reduziert die Bioverfügbarkeit von Nisoldipin (AUC-Verminderung von Nisoldipin um 90%); deshalb darf Nisoldipin nicht gleichzeitig gegeben werden (s. auch «Kontraindikationen»).
Aus der Erfahrung mit dem Ca-Antagonisten Nifedipin ist bei der gleichzeitigen Gabe von Diltiazem eine Verminderung der Nisoldipin-Clearance möglich; die Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht und eine Verminderung der Nisoldipin-Dosis kann in Betracht gezogen werden.
Aufgrund seiner enzyminduzierenden Aktivität beschleunigt Rifampicin den Metabolismus von Nisoldipin. Nisoldipin darf nicht gleichzeitig mit Rifampicin verabreicht werden.
Die gleichzeitige Gabe von 200 mg Ketoconazol, einem CYP3A4 Inhibitor, erhöht die Bioverfügbarkeit von Nisoldipin um einen Faktor grösser als 20. Die beiden Medikamente dürfen nicht gemeinsam verabreicht werden. Nach Beendigung einer vorangegangenen Therapie mit Ketoconazol wird ein einwöchiges Intervall empfohlen, bevor Nisoldipin verabreicht wird. Da Itraconazol und Fluconazol einen ähnlichen inhibitorischen Effekt auf das CYP3A4 haben, ist eine ähnlich starke Interaktion mit Nisoldipin zu erwarten wie bei der gleichzeitigen Gabe von Ketoconazol. Deshalb dürfen Itraconazol und Fluconazol nicht zusammen mit Nisoldipin verabreicht werden.
Interaktionsstudien zwischen Nisoldipin und Erythromycin wurden keine durchgeführt. Trotzdem kann die Möglichkeit einer Interaktion nicht ausgeschlossen werden, da beide Medikamente über CYP3A4 metabolisiert werden.
Nach Erfahrung mit Nimodipin, einer verwandten Dihydropyridin-Verbindung, ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure den Metabolismus hemmt und die Plasmakonzentration von Nisoldipin erhöhen kann. Da Carbamazepin und Phenobarbital die Plasmakonzentration von Nimodipin verringern, könnte auch die Wirkung von Nisoldipin durch die gleichzeitige Verabreichung mit diesen Antikonvulsiva vermindert sein.

Überdosierung

Über eine Überdosierung mit Syscor CC wurde bisher noch nicht berichtet.

Symptome
Die Symptome einer Überdosierung mit Nisoldipin können ein Blutdruckabfall, Schock und Herzrhythmusstörungen (Tachykardie und Bradykardie), Bewusstseinsstörungen bis zum Koma sein.

Behandlung von Überdosierung beim Menschen
Im Fall einer Nisoldipin-Überdosierung sind als generelle Massnahmen eine Magenspülung unter Verabreichung von Aktivkohle und die Unterstützung lebenswichtiger Funktionen (Sauerstoffzufuhr, möglicherweise mechanische Ventilation, Volumenersatz) vorzunehmen.
Herzrhythmusstörungen, insbesondere Bradykardie, können symptomatisch unter Umständen mit β-Sympathomimetika behandelt werden. Wenn diese Störungen für den Patienten eine Gefahr darstellen, ist vorübergehend ein Herzschrittmacher notwendig.
Hypotension als Folge eines kardiogenen Schocks und arterielle Vasodilatation werden, wenn nötig wiederholt, mit Kalzium durch intravenöse Verabreichung von 10-20 ml einer 10-prozentigen Kalziumgluconat-Lösung behandelt. Das kann zu einem normal hohen oder leicht erhöhten Kalziumwert im Serum führen. Falls der Effekt ungenügend ist, können zusätzlich vasokonstriktive Sympathomimetika wie Dopamin oder Noradrenalin verabreicht werden. Die Dosierung dieser Medikamente sollte dem beobachteten klinischen Effekt angepasst werden.
Nisoldipin ist nicht dialysierbar (Proteinbindung > 99%).
Extrakorporale Detoxikation durch Hämoperfusion oder Plasmapherese ist höchstwahrscheinlich nicht erfolgreich, da das Verteilungsvolumen bei einer erwachsenen Person von 70 kg etwa 300 Liter beträgt.

Sonstige Hinweise

Wie für andere Dihydropyridine beschrieben, kann Nisoldipin falsch erhöhte spektrophotometrisch gemessene Werte von Vanillinmandelsäure im Urin verursachen. Die Messung mit HPLC bleibt aber unbeeinflusst.

Haltbarkeit
Die lichtempfindliche Wirksubstanz der Kernmanteltab­letten ist innerhalb und ausserhalb der Packung lichtgeschützt; die Kernmanteltabletten müssen bis unmittelbar vor der Einahme in der Folie belassen werden.
Das Medikament ist in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) an einem trockenen Ort und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
Es darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

53291.

Stand der Information

Juni 1999.
CPI 4/II/1038913/RL88