Zusammensetzung

Wirkstoffe
Tramadolhydrochlorid.
Hilfsstoffe
Cetostearylalkohol, Ethylcellulose, Dibutylsebacat, Ölsäure, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat, Hypromellose, Macrogol 4000, Ammoniumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung), Titandioxid (E 171).
1 Tablette retard zu 100 mg enthält 70,88 mg Lactose-Monohydrat. 1 Tablette retard zu 150 mg enthält 105,60 mg Lactose-Monohydrat. 1 Tablette retard zu 200 mg enthält 141,04 mg Lactose-Monohydrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mittelstarke bis starke prolongierte Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika sowie zur Weiterbehandlung von Patienten nach Dosiseinstellung mit nicht-retardiertem Tramadol.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die Dosierung sollte der Stärke der Schmerzen und der individuellen Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden. Grundsätzlich sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosierung gewählt werden. Eine tägliche Gesamtdosis von 400 mg darf nicht überschritten werden, ausser in speziellen Umständen.
Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren
Die übliche Anfangsdosis beträgt 50–100 mg zweimal täglich (entsprechend 100–200 mg Tramadolhydrochlorid), wobei sich die Einnahme morgens und abends empfiehlt. Bei unzureichender Schmerzlinderung kann die Dosis auf 150 oder 200 mg zweimal täglich (entsprechend 300–400 mg Tramadolhydrochlorid) erhöht werden.
Therapiedauer
Tramundin soll nicht länger als therapeutisch unbedingt nötig angewendet werden. Wenn entsprechend Art und Schwere der Erkrankung eine längerdauernde Schmerzbehandlung mit Tramundin erforderlich erscheint, sollte eine sorgfältige und in kurzen Abständen regelmässige Überprüfung erfolgen (gegebenenfalls durch Einlegen von Anwendungspausen), ob und inwieweit ein medizinisches Erfordernis weiter besteht.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist die Elimination von Tramadol verzögert, somit kann die Wirkdauer von Tramundin verlängert sein. Gegebenenfalls sollte in Abhängigkeit vom Wiederauftreten der Schmerzzustände das Dosierungsintervall verlängert werden. Für Tramundin Tabletten retard wird empfohlen, eine Reduktion der Tagesdosis als Alternative zu einer Verlängerung des Dosierungsintervalls in Betracht zu ziehen. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sind Tramundin Tabletten retard nicht zu empfehlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Elimination von Tramadol verzögert, somit kann die Wirkdauer von Tramundin verlängert sein. Gegebenenfalls sollte in Abhängigkeit vom Wiederauftreten der Schmerzzustände das Dosierungsintervall verlängert werden. Für Tramundin Tabletten retard wird empfohlen, eine Reduktion der Tagesdosis als Alternative zu einer Verlängerung des Dosierungsintervalls in Betracht zu ziehen. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen sind Tramundin Tabletten retard nicht zu empfehlen.
Dialysepflichtige Patienten
Wegen seines grossen Verteilungsvolumens wird Tramadol nur sehr langsam aus dem Serum durch Hämodialyse oder Hämofiltration entfernt. Daher ist im Regelfall bei dialysepflichtigen Patienten eine Nachapplikation zur Aufrechterhaltung der Analgesie nicht notwendig.
Ältere Patienten
In der Regel ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten bis zu 75 Jahren ohne klinisch manifeste Leber- oder Nierenfunktionseinschränkung nicht erforderlich. Bei Patienten über 75 Jahren, auch solchen ohne klinisch manifeste Leber- oder Nierenfunktionseinschränkung, kann es zu einer Verlängerung der Elimination kommen. Daher muss, falls notwendig, das Dosierungsintervall entsprechend dem Bedarf des Patienten verlängert werden.
Kinder und Jugendliche
Aufgrund der Dosisstärke sind Tramundin Tabletten retard nicht geeignet für Kinder unter 12 Jahren.
Art der Anwendung
Die Retardtabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen. Sie verfügen über eine Bruchrille und können zur Einstellung der Dosierung geteilt werden.

Kontraindikationen

Tramundin ist kontraindiziert
·bei Überempfindlichkeit gegen Tramadol oder einen der Hilfsstoffe,
·bei akuten Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika-, Opioid- oder Psychopharmakaintoxikationen,
·bei Patienten, die selektive oder nicht-selektive MAO (Monoaminoxidase)-Hemmer (inkl. Selegilin) erhalten oder innerhalb der letzten 14 Tage angewendet haben (siehe «Interaktionen»),
·bei Patienten, deren Epilepsie durch Behandlung nicht ausreichend kontrolliert werden kann,
·zur Drogensubstitution. Obwohl Tramadol ein Opioidagonist ist, kann es Morphinentzugssymptome nicht unterdrücken.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Tramundin darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei Abhängigkeit von Opioiden, Kopfverletzungen, Schock, Bewusstseinsstörungen unklarer Genese, Störungen des Atemzentrums und der Atemfunktion, Zuständen mit erhöhtem Hirndruck.
Bei der Einnahme von Tramadol in der empfohlenen Dosis ist über Krampfanfälle berichtet worden. Ein erhöhtes Risiko kann bei der Verabreichung von Dosierungen bestehen, die über die empfohlene Tagesdosis (400 mg) hinausgehen. Ebenso besteht dieses Risiko bei der gleichzeitigen Einnahme von Arzneimitteln, welche die Krampfschwelle erniedrigen, oder die adrenergen Effekte im Bereich des ZNS verursachen können, wie trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, MAO-Hemmer und Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren (SNRI). Patienten, die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen, sollen nur in zwingenden Ausnahmefällen mit Tramadol behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen», Störungen des Nervensystems).
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Einnahme von zentral dämpfend wirkenden Substanzen (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Tramundin und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Tramundin zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.
Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe «Interaktionen»).
Es können sich eine Toleranz sowie eine psychische und physische Abhängigkeit entwickeln, und zwar insbesondere nach langfristiger Anwendung.
Bei Patienten, die zu Missbrauch oder Abhängigkeit von Arzneimitteln oder Alkohol neigen, ist daher eine Behandlung mit Tramundin nur kurzfristig und unter strengster ärztlicher Kontrolle durchzuführen (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die auf Opioide empfindlich reagieren, soll das Arzneimittel nur mit Vorsicht angewendet werden.
Tramundin eignet sich nicht zur Substitutionsbehandlung bei Opioid-Abhängigkeit. Obwohl Tramadol ein Opioid-Agonist ist, kann es Morphinentzugssymptome nicht unterdrücken (siehe «Kontraindikationen»).
Bei Patienten mit vorausgegangener Opioidabhängigkeit wurden Rückfälle unter Tramadol beobachtet.
Bei abruptem Absetzen von Tramundin können Entzugserscheinungen auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn für einen Patienten die Therapie nicht mehr erforderlich ist, ist es unter Umständen ratsam, die Dosis allmählich auszuschleichen, um Entzugssymptomen vorzubeugen.
Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.
Opioide wie Tramadol können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder -Gonaden-Achsen beeinflussen. Zu den Veränderungen, die beobachtet werden können, zählen ein Anstieg des Prolaktin im Serum und eine Abnahme von Kortisol und Testosteron im Plasma. Eine Manifestation klinischer Symptome aufgrund dieser Hormonveränderungen kann möglich sein.
CYP2D6-vermittelter Metabolismus
Tramadol wird durch das Leberenzym CYP2D6 metabolisiert. Wenn ein Patient einen Mangel an diesem Enzym aufweist bzw. dieses Enzym beim Patienten vollständig fehlt, lässt sich unter Umständen keine ausreichende schmerzlindernde Wirkung erzielen. Laut Schätzungen weisen bis zu 7% der kaukasischen Population diesen Mangel auf. Wenn der Patient jedoch ein ultraschneller Metabolisierer ist, besteht selbst bei häufig verschriebenen Dosen das Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Opioid-Toxizität.
Allgemeine Symptome einer Opioid-Toxizität sind unter anderem Verwirrtheit, Somnolenz, flache Atmung, kleine Pupillen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Appetitmangel. In schweren Fällen können Symptome einer Kreislauf- und Atemdepression auftreten, die lebensbedrohlich und in sehr seltenen Fällen sogar tödlich sein können. Schätzungen der Prävalenz ultraschneller Metabolisierer in unterschiedlichen Populationen sind nachstehend zusammengefasst:

Postoperative Anwendung bei Kindern
In der veröffentlichten Literatur wurde darüber berichtet, dass postoperativ angewendetes Tramadol bei Kindern nach einer Tonsillektomie und/oder Adenoidektomie wegen obstruktiver Schlafapnoe zu seltenen, aber lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignissen geführt hat.
Die leere Matrix der Tramundin Tabletten retard wird unter Umständen sichtbar mit den Faeces ausgeschieden.
Tramundin Tabletten retard enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tramundin Tabletten retard nicht einnehmen.

Interaktionen

Tramundin darf nicht mit selektiven oder nicht-selektiven MAO-Hemmern (einschliesslich Selegilin) kombiniert werden (siehe auch «Kontraindikationen»). Bei Vormedikation mit MAO-Hemmern innerhalb der letzten 14 Tage vor einer Gabe des Opioids Pethidin sind lebensbedrohliche Wechselwirkungen gesehen worden, die das Zentralnervensystem sowie Atmungs- und Kreislauffunktion betrafen. Dieselben Wechselwirkungen mit MAO-Hemmern sind bei Tramundin nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung.
Substanzen mit ZNS-dämpfender Wirkung sind unter anderem andere Opioide, Alkohol, Antipsychotika, Neuroleptika (Phenothiazine), trizyklische Antidepressiva, sedierende H1-Antihistaminika, zentralwirkende Antiemetika, Gabapentinoide (Gabapentin, Pregabalin), Anästhetika (z.B. Barbiturate), Sedativa (einschliesslich Benzodiazepine), Hypnotika oder Anxiolytika.
Wenn eine solche Kombination indiziert ist, sollte die Dosierung einer oder beider Substanzen reduziert, die Therapiedauer begrenzt und die Patientin bzw. der Patient regelmässig auf Anzeichen von Atemdepression, Sedierung und Hypotonie überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei der Kombination von Tramadol mit z.B. Barbituraten wird tierexperimentell eine Verlängerung der Narkosedauer beobachtet. Zugleich darf aber bei der Kombination von Tramundin mit z.B. einem Tranquilizer ein günstiger Effekt auf das Schmerzempfinden erwartet werden.
Bei gleichzeitiger oder vorheriger Applikation von Cimetidin (Enzyminhibitor) ist aufgrund vorliegender pharmakokinetischer Ergebnisse nicht mit klinisch relevanten Wechselwirkungen zu rechnen.
Bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Carbamazepin (Enzyminduktor) können eine Verringerung des analgetischen Effektes und eine Verkürzung der Wirkungsdauer eintreten.
Tramadol kann Krampfanfälle auslösen und das krampflösende Potential von selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren (SNRI), trizyklischen Antidepressiva, Antipsychotika und anderen die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimitteln (wie Bupropion, Mirtazapin und Tetrahydrocannabinol) erhöhen.
Die gleichzeitige Therapie mit Tramadol und serotoninergen Arzneimitteln wie SSRIs, SNRIs oder MAO-Hemmern (siehe auch «Kontraindikationen»), trizyklischen Antidepressiva und Mirtazapin kann ein Serotonin-Syndrom verursachen.
Anzeichen für ein Serotonin-Syndrom können sein:
·Spontaner Klonus
·Induzierbarer oder okulärer Klonus mit Agitation oder Diaphorese
·Tremor und übermässige Reflexerregbarkeit
·Muskuläre Hypertonie und Körpertemperatur über 38°C und induzierbarer oder okulärer Klonus.
Das Absetzen der Arzneimittel mit serotoninergen Eigenschaften bringt hierbei in der Regel rasche Besserung. Die medikamentöse Therapie richtet sich nach Art und Schwere der aufgetretenen Symptome.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol und Cumarin-Derivaten (z.B. Warfarin) sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden, da bei einigen Patienten erhöhte INR (International Normalized Ratio)-Werte mit grösseren Blutungen und Ekchymosen beobachtet wurden.
CYP3A4-hemmende Substanzen, wie Ketoconazol und Erythromycin, können sowohl den Metabolismus von Tramadol (N-Demethylierung) als auch möglicherweise den des aktiven O-demethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Studien über Wechselwirkungen in vitro an menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung mit CYP2D6-Hemmern wie Fluoxetin, Paroxetin und Amitriptylin zu einer gewissen Hemmung des Tramadol-Stoffwechsels führen kann.
In einer begrenzten Anzahl an Studien steigerte die prä- und postoperative Gabe des antiemetischen 5-HT3 Antagonisten Ondansetron den Tramadol-Bedarf bei Patienten mit postoperativen Schmerzen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Tramadol überwindet die Plazenta. Für die Unbedenklichkeit von Tramadol in der Schwangerschaft bei Menschen liegen keine ausreichenden Beweise vor.
In Tierstudien traten reproduktionstoxikologische, aber keine teratogenen Effekte bei sehr hohen maternal-toxischen Dosen auf (siehe «Präklinische Daten»).
Tramadol beeinflusst - vor oder während der Geburt - die Kontraktionsfähigkeit des Uterus nicht. Beim Neugeborenen kann es zu - in der Regel klinisch nicht relevanten - Veränderungen der Atemfrequenz führen.
Die Langzeitanwendung von Tramadol während der Schwangerschaft kann zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen.
Tramundin sollte nicht an schwangere Frauen verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Stillzeit
Ca. 0,1% der an die Mutter verabreichten Tramadol-Dosis gehen in die Muttermilch über. Im Zeitraum unmittelbar nach der Geburt entspricht dies bei einer maternalen oralen Tagesdosis von bis zu 400 mg einer mittleren vom gestillten Säugling aufgenommenen Tramundin-Menge von 3% der maternalen, an das Körpergewicht angepassten Dosierung. Tramundin sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Alternativ sollte während der Behandlung mit Tramundin nicht gestillt werden. Nach einer einmaligen Gabe von Tramundin ist es im Allgemeinen nicht notwendig, das Stillen zu unterbrechen.
Fertilität
In der Post-Marketing Überwachung wurden einige wenige Fälle von Sperma-Anomalien und Hypogonadismus gemeldet. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden. Tierstudien haben keinen Effekt von Tramadol auf die Fertilität gezeigt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tramundin kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern (wie z.B. Schläfrigkeit und Schwindel verursachen), dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol oder anderen psychotrop wirkenden Substanzen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Als häufigste Nebenwirkungen treten bei jeweils über 10% der Patienten Übelkeit und Schwindel auf.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: allergische Reaktionen (z.B. Dyspnoe, Bronchospasmus, Giemen, angioneurotisches Ödem) und Anaphylaxie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Appetitveränderungen.
Häufigkeit nicht bekannt: Hypoglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Halluzinationen, Status der Verwirrtheit, Schlafstörungen, Delirium, Ängstlichkeit und Albträume.
Nach Anwendung von Tramundin können verschiedenartige psychische Nebenwirkungen auftreten, die hinsichtlich Stärke und Art individuell unterschiedlich (je nach Persönlichkeit und Medikationsdauer) in Erscheinung treten. Darunter sind Stimmungsveränderungen (meist gehobene Stimmung, gelegentlich Dysphorie), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z.B. Entscheidungsverhalten, Wahrnehmungsstörungen).
Es kann zu einer Abhängigkeit kommen.
Symptome von Entzugserscheinungssyndromen, ähnlich wie bei Opioiden, können auftreten. Solche Symptome sind: Agitation, Ängstlichkeit, Nervosität, Schlafstörungen, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome.
Zu den weiteren Symptomen, die beim Absetzen von Tramadol in sehr seltenen Fällen beobachtet wurden, gehören: Panikanfälle, starke Ängstlichkeit, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome (z.B. Konfusion, Wahnvorstellungen, Persönlichkeitsstörungen, Derealisation, Paranoia).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel (14%).
Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit, Schläfrigkeit.
Selten: Sprachstörungen, Parästhesien, Tremor, Krampfanfälle, unwillkürliche Muskelzuckungen, Koordinationsstörungen, Synkope.
Krampfanfälle traten überwiegend nach hoher Tramadol-Dosierung auf oder nach gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Krampfschwelle erniedrigen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Augenerkrankungen
Selten: Miosis, Mydriasis, verschwommene Sicht.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Beeinflussung der Kreislaufregulation (Herzklopfen, Tachykardie). Diese unerwünschten Wirkungen können insbesondere bei intravenöser Applikation und bei Patienten auftreten, die körperlich belastet werden.
Selten: Bradykardie.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Beeinflussung der Kreislaufregulation (orthostatische Hypotonie oder Kreislaufkollaps). Diese unerwünschten Wirkungen können insbesondere bei intravenöser Applikation und bei Patienten auftreten, die körperlich belastet werden.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Atemdepression, Dyspnoe.
Bei erheblicher Überschreitung der empfohlenen Dosierungen und bei gleichzeitiger Anwendung von anderen zentraldämpfenden Substanzen (siehe «Interaktionen») kann eine Atemdepression auftreten.
Über eine Verschlimmerung von Asthma wurde berichtet. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (15%).
Häufig: Erbrechen, Obstipation, Mundtrockenheit.
Gelegentlich: Brechreiz, gastrointestinales Unwohlsein (z.B. Magendruck, Völlegefühl), Diarrhö.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr selten wurde im zeitlichen Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Tramadol über erhöhte Leberenzyme berichtet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hyperhidrosis.
Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. Juckreiz, Hautrötung, Urtikaria).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: motorische Schwäche.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Miktionsstörungen (Dysurie und Harnverhalt).
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Erschöpfung.
Häufigkeit nicht bekannt: neonatales Arzneimittelentzugssyndrom.
Untersuchungen
Selten: erhöhter Blutdruck.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Wie bei allen Opioiden ist die Toxizität für Nicht-Gewöhnte hoch.
Anzeichen und Symptome
Anzeichen einer Tramadol-Intoxikation bzw. Überdosierung umfassen Miosis, Somnolenz bis Koma, Agitation und Krampfanfälle, seltener Atemdepression bis Atemstillstand. Weitere mögliche Symptome sind Nausea, Erbrechen, Blutdruckabfall, Bradykardie oder Tachykardie, Darmatonie, Lungenödem. Als Komplikation kann bei Kombinationsintoxikationen mit anderen Serotoninergika ein Serotonin-Syndrom auftreten.
Behandlung
Überwachung von Atmung und Bewusstsein, bei klinisch signifikanter Atem- oder ZNS-Depression: künstliche Beatmung. In einigen Fällen konnte die schwere ZNS-Depression durch Naloxon antagonisiert werden.
Dosierung: 0,4-2 mg Naloxon intravenös (Kinder: 0,01 mg/kg Körpergewicht). Falls notwendig, 2-3x jeweils 2-3 Minuten wiederholen oder als Dauerinfusion verabreichen (siehe entsprechende Fachinformation).
Die Wirkungsdauer von Naloxon ist relativ kurz (Plasmahalbwertszeit: t½ Naloxon = 1-1,5 h, t½ Tramadol = ca. 6 h), zudem besteht eine protrahierte Wirkstoffabgabe bei Tramundin retard. Der Patient ist deshalb auch nach Naloxon-Gabe längerfristig zu überwachen und wiederholte Naloxon-Gaben können notwendig sein.
Naloxon sollte mit Vorsicht bei Personen verwendet werden, die möglicherweise eine Opioid-Abhängigkeit aufweisen. Eine abrupte oder vollständige Aufhebung der Opioidwirkung kann zu einem akuten Entzugssyndrom führen. Empfohlen wird eine Initialdosis von 0,04 mg Naloxon.
Kohlegabe zur primären Dekontamination.
Benzodiazepine bei Krampfanfällen.
Tramadol ist nur gering dialysierbar. Aus diesem Grund sind Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Behandlung der akuten Intoxikation mit Tramundin nicht geeignet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N02AX02
Wirkungsmechanismus
Tramadol ist ein zentral wirksames Opioid-Analgetikum. Es ist ein nicht selektiver reiner Agonist an µ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren mit grösserer Affinität an µ-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu einer analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin sowie die Verstärkung der Serotonin-Freisetzung.
Pharmakodynamik
Die analgetische Wirkstärke von Tramadol wird mit 1/10 bis 1/6 derjenigen von Morphin angegeben.
Die analgetische Wirkung von Tramundin Tabletten retard hält über 12 h an.
Tramadol hat einen antitussiven Effekt. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadol in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Ebenso ist die gastrointestinale Motilität weniger beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind eher gering.
Klinische Wirksamkeit
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Auswirkungen von enteraler und parenteraler Verabreichung von Tramadol wurden in klinischen Studien mit mehr als 2000 pädiatrischen Patienten im Alter von Neugeborenen bis zum Alter von 17 Jahren untersucht. Die Indikationen für die Schmerzbehandlungen, welche in diesen Studien untersucht wurden, waren Schmerzen nach Operationen (vor allem abdominal), nach chirurgischen Zahnextraktionen, infolge von Frakturen, Verbrennungen und Traumata, sowie anderer schmerzhafter Zustände, die eine analgetische Behandlung für voraussichtlich 7 Tage erforderlich machten. In Einzeldosen von bis zu 2 mg/kg oder Mehrfachdosen von bis zu 8 mg/kg pro Tag (bis maximal 400 mg pro Tag) war die Wirksamkeit von Tramadol gegenüber Placebo überlegen und grösser oder gleich zu Paracetamol, Nalbuphin, Pethidin oder niedrigdosiertem Morphin. Die durchgeführten Studien bestätigten die Wirksamkeit von Tramadol. Das Sicherheitsprofil von Tramadol war bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten älter als 1 Jahr ähnlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Pharmakokinetik

Absorption
Tramadol wird nach oraler Gabe zu über 90% resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral appliziertem Tramadol liegt mit ca. 68% im Vergleich zu anderen Analgetika in einem ausserordentlich günstigen Bereich und ist unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Der First-pass-Stoffwechsel stellt sich nach oraler Gabe auf maximal 30% ein.
Nach wiederholter oraler Administration von Tramadol Retardtabletten konnte in Multi-dose-Studien gezeigt werden, dass die Bioverfügbarkeit auf ca. 70–90% ansteigt, während die anderen pharmakokinetischen Parameter unverändert bleiben. Dies ist wahrscheinlich auf eine Reduktion des First-pass-Metabolismus zurückzuführen.
Die Halbwertszeit der Verteilungsphase t½α beträgt etwa 0,8 h. Die maximalen Plasmakonzentrationen Cmax betragen nach Applikation von 100 mg in flüssiger Form 309 ± 90 ng/ml und werden nach 1,2 h erreicht.
Nach Anwendung von 100 mg Tramadol retardiert werden nach 4,9 h maximale Plasmakonzentrationen von Cmax = 141 ± 40 ng/ml erreicht. Nach Anwendung von 200 mg Tramadol retardiert stellt sich nach 4,8 h Cmax auf 260 ± 62 ng/ml ein.
Die relative Bioverfügbarkeit von Tramadol war bei den geprüften Dosisstärken von 100 und 200 mg vergleichbar mit dem nicht-retardierten Präparat.
Die Relation zwischen Serumkonzentration und analgetischer Wirkung von Tramadol ist dosisabhängig, jedoch mit grossen Abweichungen im Einzelfall. Eine Serumkonzentration von 100–300 ng/ml ist im Regelfall wirksam.
Distribution
Tramadol weist eine hohe Gewebeaffinität auf. Das Verteilungsvolumen beträgt 203 ± 40 l. Die Bindung an Serumproteine beträgt etwa 20%.
Tramadol überwindet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta. Es findet sich in der Muttermilch zusammen mit seinem O-Desmethylderivat in sehr geringen Mengen (0,1% resp. 0,02% der applizierten Dosis).
Metabolismus
Tramadol wird beim Menschen im Wesentlichen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierungsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Nur O-Desmethyltramadol ist pharmakologisch aktiv, tritt im Blut aber in geringerer Konzentration auf als Tramadol selbst.
Nach tierexperimentellen Befunden übertrifft O-Desmethyltramadol die Wirkungsstärke der Muttersubstanz um den Faktor 2–4. Seine Eliminationshalbwertszeit t½β beträgt 7,9 h und liegt in der gleichen Grössenordnung wie Tramadol.
Die Hemmung der an der Biotransformation von Tramadol beteiligten Isoenzyme CYP3A4 und/oder CYP2D6 kann die Plasmakonzentration von Tramadol oder seines aktiven Metaboliten beeinflussen.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit t½β von Tramadol beträgt unabhängig von der Art der Applikation etwa 6 h.
Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig (zu 90%) renal eliminiert. Dabei wird etwa 1/4 bis 1/3 des Wirkstoffs unverändert im Urin ausgeschieden. Therapeutische Komplikationen durch langsam eliminierte Metaboliten sind somit bei der Mehrfachapplikation nicht zu erwarten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Störungen der Leber- oder Nierenfunktion muss mit einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit gerechnet werden, die jedoch relativ gering ist, solange eines dieser beiden Ausscheidungsorgane weitgehend intakt ist.
Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminationshalbwertszeiten für Tramadol von etwa 13 h, im Extremfall von 22 h, bestimmt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Störungen der Leber- oder Nierenfunktion muss mit einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit gerechnet werden, die jedoch relativ gering ist, solange eines dieser beiden Ausscheidungsorgane weitgehend intakt ist.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <5 ml/min) betrugen die Werte etwa 11 h, im Extremfall etwa 20 h.
Ältere Patienten
Die Altersabhängigkeit der Tramadol-Pharmakokinetik ist gering und für die Therapie bedeutungslos.
Bei chronischen Schmerzen ist im Regelfall eine Dosisanpassung bei älteren Patienten (bis 75 Jahre) ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz nicht erforderlich.
Bei alten Patienten (über 75 Jahre) kann es zu einer Verlängerung der Elimination kommen. Infolgedessen sind die Dosierungsintervalle gegebenenfalls zu verlängern.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol nach oraler Einzeldosis und Mehrfachdosis-Verabreichung an Patienten im Alter von 1 Jahr bis 16 Jahren war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, wenn die Dosierung bezogen auf das Körpergewicht eingestellt wurde, aber mit einer höheren interindividuellen Variabilität in Kindern im Alter von 8 Jahren und darunter.
Bei Kindern im Alter unter 1 Jahr sind die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol nicht vollständig charakterisiert worden. Informationen aus Studien, die diese Altersgruppe einschliessen, deuten darauf hin, dass die Bildungsrate von O-Desmethyltramadol via CYP2D6 bei Neugeborenen kontinuierlich ansteigt und das Niveau der CYP2D6-Aktivität von Erwachsenen etwa im Alter von 1 Jahr erreicht. Darüber hinaus können ein nicht ausgereiftes Glucuronidierungssystem und eine nicht ausgereifte Nierenfunktion zu einer verlangsamten Elimination und Akkumulation von O-Desmethyltramadol bei Kindern im Alter unter 1 Jahr führen, darum soll Tramadol in dieser Alterskategorie nicht angewendet werden.

Präklinische Daten

Mutagenität
Die Resultate der durchgeführten Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein potenzielles genotoxisches Risiko von Tramadol.
Karzinogenität
Aus einer Studie mit Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein Anstieg der Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig erhöht) beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Studien in Maus, Ratte und Kaninchen zeigten bei sehr hohen, maternal toxischen, Dosen von Tramadolhydrochlorid (die dem 3- bis 15-fachen der maximalen Dosis beim Menschen entsprachen) Auswirkungen auf die Organentwicklung, Ossifikation und embryonale sowie fötale Sterblichkeit. Fruchtbarkeit und Entwicklung der Jungtiere waren nicht betroffen.
Fertilität
Eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität adulter Tiere wurde nicht beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

55988 (Swissmedic).

Packungen

Tramundin 100 mg, Tabletten retard (teilbar): 10, 30, 60 [A]
Tramundin 150 mg, Tabletten retard (teilbar): 10, 30, 60 [A]
Tramundin 200 mg, Tabletten retard (teilbar): 10, 30, 60 [A]

Zulassungsinhaberin

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, Zweigniederlassung Basel.

Stand der Information

Juni 2020