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Fachinformation Fortovase® Roche Pharma (Schweiz) AG HIV-Protease-Hemmer ZusammensetzungWirkstoff: Saquinavirum (freie Base). Kapseln zu 200 mg (Weichgelatinekapseln). Hilfsstoffe: excip. ad caps. Eigenschaften/WirkungenDie HIV-Protease spaltet virale Vorstufen-Proteine in infizierten Zellen an einer ganz spezifischen Stelle, die nur von der HIV-Protease und eng mit ihr verwandten Proteinasen erkannt wird. Dieser Schritt ist für die Bildung voll entwickelter, infektiöser Viruspartikel essentiell. Saquinavir wurde gezielt als peptidähnliches Struktur-Mimetikum dieser Spaltungsstellen synthetisiert und passt daher genau in die aktiven Zentren der HIV-1- und HIV-2-Protease. Es wirkt somit in vitro als reversibler und selektiver Inhibitor mit einer sehr schwachen (mindestens 50 000 mal geringeren) Affinität für menschliche Proteinasen. Kreuzresistenz, Resistenz und verminderte Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir
Kreuzresistenz: Infolge ihrer unterschiedlichen Zielenzyme kommt es zwischen Saquinavir und Reverse-Transkriptase-Hemmern zu keiner Kreuzresistenz. Zidovudinresistente Isolate von HIV-1 erwiesen sich als vollständig empfindlich gegenüber Saquinavir und umgekehrt. Resistenz: In-vitro kommt es offenbar nicht rasch zum Auftreten einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir. Bei in-vitro-Passagen mit Saquinavir über einen längeren Zeitraum traten zwei Hauptmutationen im Protease-Gen konstant auf (bei Aminosäure-Rest 48 und 90), von denen jede mässig stark zur Saquinavir-Resistenz beiträgt. Diese Mutationen führen nicht zu einer breiten Kreuzresistenz gegenüber anderen Protease-Hemmern. PharmakokinetikFortovase ist nicht bioäquivalent mit Invirase® (Saquinavir Mesylat Hartgelatinekapseln). Absorption
Tabelle 1: Mittlere (% VK) AUC und Cmax bei Patienten nach mehrfacher Gabe von Saquinavir
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AUC unendlich Cmax
(ng × h/ml) (ng/ml)
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Invirase 600 mg 3x tgl. 866 (90) 189 (76)
Fortovase 400 mg 3x tgl. 737 (50) 216 (48)
Fortovase 800 mg 3x tgl. 3147 (58) 950 (53)
Fortovase 1200 mg 3x tgl. 8839 (82) 2476 (76)
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Einfluss von Nahrung auf die Absorption nach oraler Applikation
Distribution
Metabolismus
Elimination
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBelegte Indikationen
Dosierung/AnwendungDie antiretrovirale Kombinationstherapie sollte nur unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der anti-HIV Behandlung angewendet werden. Erwachsene und Kinder über 16 Jahre: Für eine Kombinationstherapie mit Reverse-Transkriptase-Hemmern wird die Gabe von dreimal täglich 1200 mg Fortovase innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit empfohlen. Die empfohlene Dosis von Reverse-Transkriptase-Hemmern in Kombinationstherapie ist den Fachinformationen dieser Arzneimittel zu entnehmen. Spezielle Dosierungsanweisungen
Fortovase in Kombinationstherapien: Bei Auftreten schwerer Nebenwirkungen, die von Fortovase herrühren könnten, ist die Behandlung mit Fortovase abzusetzen. Dosen von weniger als dreimal täglich 1200 mg Fortovase haben eine im Vergleich zur Dosis überproportionale Abschwächung der Wirkstoffexposition zur Folge und werden daher nicht empfohlen. Bei einer Kombinationstherapie ist bei der Dosiswahl die Möglichkeit von klinisch relevanten Interaktionen zu berücksichtigen (siehe «Interaktionen»). Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die an einer schweren Niereninsuffizienz leiden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»). AnwendungseinschränkungenKontraindikationen
Vorsichtsmassnahmen
Überlegungen bei Beginn der Behandlung mit Fortovase: Bei der Einleitung der Therapie mit Saquinavir wird empfohlen, aufgrund der besseren Bioverfügbarkeit eher Fortovase als Invirase® zu verabreichen. Für Patienten, die mit Invirase® behandelt werden und deren Virusbelastung unter der Nachweisgrenze liegt, kann eine Umstellung auf Fortovase erwogen werden. Bei Patienten, die Invirase® einnehmen und nicht ausreichend auf die Behandlung ansprechen oder bei denen die Therapie fehlschlägt, wird eine Umstellung auf Fortovase nicht empfohlen. Kinder und ältere Patienten: Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Fortovase bei HIV-infizierten Kindern (unter 16 Jahren) ist noch nicht nachgewiesen. Bei Patienten über 60 Jahren ist die Erfahrung begrenzt. Eingeschränkte Leberfunktion: Bei leichter Funktionsstörung ist keine initiale Anpassung der empfohlenen Dosis erforderlich. Die Anwendung von Fortovase bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist nicht untersucht worden. Da keine einschlägigen Studien vorhanden sind, ist Vorsicht geboten, da es zu einem Anstieg der Wirkstoffkonzentration von Saquinavir kommen kann. Ein ursächlicher Zusammenhang ist zwar nicht nachgewiesen worden, doch liegen Meldungen einer Exazerbation chronischer Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer portalen Hypertonie, bei Patienten mit zugrundeliegender Hepatitis B oder C, und/oder chronischem Alkoholismus, Leberzirrhose sowie anderer zugrundeliegender Leberveränderungen vor. Eingeschränkte Nierenfunktion: Es liegen keine Angaben über Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor. Obwohl die renale Clearance an der Ausscheidung von Saquinavir nur unwesentlich beteiligt ist, ist bei der Behandlung niereninsuffizienter Patienten mit Saquinavir erhöhte Vorsicht am Platz. Blutungsrisiko bei Hämophilen: Es liegen mehrere Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlicher Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden. Diabetes mellitus und Hyperglykämie: Erstmaliges Auftreten eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie sowie Exazerbationen eines vorbestehenden Diabetes mellitus sind bei Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt werden, gemeldet worden. In einigen dieser Fälle lag eine ausgeprägte Hyperglykämie vor, die vereinzelt auch mit einer Ketoazidose verbunden war. Manche Patienten litten an verschiedenen weiteren Krankheiten, von denen einige mit Medikamenten behandelt werden mussten, die mit dem Auftreten von Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden. Ein Kausalzusammenhang zwischen der Therapie mit Proteasehemmern und dem Auftreten einer Hyperglykämie und von Diabetes mellitus ist nicht nachgewiesen worden. Patienten mit chronischer Diarrhoe oder Malabsorption: Die Auswirkung einer chronischen Diarrhoe oder von Malabsoption auf die Resorption von Fortovase ist nicht bekannt. Für Invirase ist jedoch aufgezeigt worden, dass die Exposition gegenüber Saquinavir bei HIV-positiven Personen mit bzw. ohne leichte bis mässige Diarrhoe ähnlich war. Lipodystrophie: Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Medikamenten - einschliesslich Präparatekombinationen mit einem Proteasehemmer - ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden. Proteasehemmer stehen auch in Zusammenhang mit abnormen Veränderungen des Stoffwechsels, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie. Bei der klinischen Untersuchung sollte auch auf körperliche Symptome einer Fettumverteilung geachtet werden. Besondere Beachtung ist der Messung der Serumlipide und der Blutzuckerwerte zu schenken. Der Mechanismus dieser unerwünschten Wirkungen sowie deren langfristige Folgen - zum Beispiel erhöhtes Risisko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen - sind zur Zeit nicht bekannt. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen: Es gibt keinen Anhalt dafür, dass Saquinavir die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Interaktion mit Hypericum-Extrakten: Während der Behandlung mit Fortovase wird von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten (siehe «Interaktionen»). Interaktion mit Midazolam: Die Plasmakonzentration von Midazolam nimmt zu, wenn dieses Medikament gleichzeitig mit Saquinavir verabreicht wird (siehe «Interaktionen»). Daher ist bei einer Kombinationstherapie mit Saquinavir und Midazolam oder anderen starken Sedativa, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Triazolam), Vorsicht geboten. Interaktion mit Ritonavir: Die Plasmakonzentration von Saquinavir nimmt zu, wenn dieses gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird. In gewissen Fällen hatte die gleichzeitige Einnahme von Saquinavir und Ritonavir schwere Nebenwirkungen zur Folge, die hauptsächlich in einer diabetischen Ketoazidose bestanden. Daher ist bei einer m Kombinationsbehandlung mit Saquinavir und Ritoavir Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen»). Interaktion mit Rifampicin und Rifabutin: Fortovase sollte nicht gleichzeitig mit Rifampicin oder Rifabutin verabreicht werden, weil dies eine bedeutende Verringerung der Plasmakonzentration von Saquinavir zur Folge hat (siehe «Interaktionen»). Interaktion mit Sildenafil: Beruhend auf Erfahrungen mit anderen Protease-Hemmern ist bei der Kombination von Sildenafil (Viagra®) mit Fortovase Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Verabreichung von Fortovase mit Sildenafil könnte die Plasmaspiegel von Sildenafil signifikant erhöhen, was zu einer Zunahme der Sildenafil-assoziierten Nebenwirkungen wie Hypotension, Veränderungen des Sehvermögens oder Priapismus führen kann. Interaktion mit HMG-CoA Reduktasehemmern: Die Plasmakonzentrationen von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die hauptsächlich durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin und Lovastatin) können potenziell zunehmen, wenn diese Präparate gleichzeitig mit Saquinavir verabreicht werden (siehe «Interaktionen»). Da erhöhte Konzentrationen von Simvastatin und Lovastatin in seltenen Fällen schwere Nebenwirkungen wie Myalgie und Rhabdomyolyse auslösen können, sollte die Kombination von Saquinavir mit diesen zwei Medikamenten vermieden werden. Patienteninformation: Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass Fortovase keine Heilung der HIV-Infektion bewirkt und dass sie auch weiterhin an HIV-assoziierten Krankheiten, einschliesslich opportunistischen Infektionen, erkranken können. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass auch Nebenwirkungen auftreten können, die durch andere gleichzeitig verabreichte Medikamente bedingt sind. Schwangerschaft/Stillzeit
Unerwünschte WirkungenDie Sicherheit von Fortovase wurde bei Patienten untersucht, die das Arzneimittel entweder allein oder in Kombination mit Reverse-Transkriptase-Hemmern erhalten hatten. Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen war von leichter Intensität. Die Nebenwirkungen, die von Patienten bei Einnahme von Fortovase am häufigsten genannt wurden, waren Diarrhöe, Beschwerden im Bauchraum, Dyspepsie und Übelkeit. Kombinationstherapie: Saquinavir mit Nukleosidanaloga wie Zidovudin, Zalcitabin, Didanosin, Stavudin und Lamivudin
Lipodystrophie: Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Medikamenten - einschliesslich Präparate-Kombinationen mit einem Proteasehemmer - ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden. Dazu gehören der Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahme des intraabdominalen Fetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Proteasehemmer stehen auch in Zusammenhang mit abnormen Veränderungen des Stoffwechsels, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie. Veränderung der Laborwerte: Ausgeprägte Laborwertveränderungen (von Grad 0 auf Grad 3 oder 4, oder von Grad 1 auf Grad 4) traten bei 2% der Patienten auf, die mit 1200 mg Saquinavir (Fortovase) in einer offenen Studie zur Arzneimittelsicherheit behandelt wurden; diese umfassten eine Abnahme der Glukosewerte (6%), einen Anstieg von Kreatinkinase, CK (3%), Alanin-Aminotransferase, ALT (3%), Aspartat-Aminotransferase, AST (2%) und erhöhte Kaliumwerte (2%). Die folgenden ausgeprägten Laborwertveränderungen traten bei Saquinavir enthaltenden Behandlungsschemata auf: Neutropenie, Calcium (erhöht oder erniedrigt), Phosphat (erniedrigt), Bilirubin (erhöht), Amylase (erhöht), Kalium (erniedrigt), Natrium (erhöht oder erniedrigt), Hämoglobin (erniedrigt), Blutplättchen (erniedrigt). Erfahrung nach der Markteinführung des Medikaments: Im Folgenden werden schwerwiegende und nicht-schwerwiegende Nebenwirkungen aus spontanen Meldungen nach der Markteinführung des Medikaments aufgeführt, die oben nicht erwähnt sind und für die ein ursächlicher Zusammenhang nicht ausgeschlossen werden kann: InteraktionenVerschiedene Studien über Arzneimittelinteraktionen sind sowohl mit Fortovase als auch mit Invirase durchgeführt worden. Zuerst sind die Resultate der Studien mit Fortovase, anschliessend die Ergebnisse der Studien mit Invirase wiedergegeben. Die Beobachtungen aus Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Invirase gelten nicht unbedingt für Fortovase. Mit Fortovase durchgeführte Interaktionsstudien
Efavirenz: Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz (600 mg) und Fortovase (1200 mg dreimal täglich) an 12 Personen verringerte für Saquinavir die AUC um 62% und den Cmax-Wert um 50%. Die Konzentrationen von Efavirenz gingen ebenfalls leicht zurück (um zirka 12%). Aufgrund dieser Resultate sollte Saquinavir nicht als alleiniger Proteasehemmer mit Efavirenz verabreicht werden. Indinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Indinavir und Fortovase (Einzeldosen zu 800 mg und 1200 mg) bewirkten eine Zunahme der Plasma-AUC um 620% bzw. 364%. Zurzeit liegen keine Daten bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination vor. Nelfinavir: Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 1200 mg Fortovase am vierten Tag einer Mehrdosentherapie mit Nelfinavir (750 mg dreimal täglich) an 14 HIV-infizierte Patienten hatte eine Zunahme der AUC und des Cmax-Werts von Saquinavir um 392% bzw. 179% gegenüber der Verabreichung von Saquinavir allein zur Folge. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 750 mg Nelfinavir am vierten Tag einer Mehrdosentherapie mit Fortovase (1200 mg dreimal täglich) bei den gleichen Patienten führte zu einer Erhöhung der AUC-Werte für Nelfinavir um 18% gegenüber der Verabreichung von Nelfinavir allein, während die Cmax-Werte unverändert blieben. Ritonavir: Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass Ritonavir den Metabolismus von Saquinavir in einem bedeutenden Ausmass inhibiert, woraus stark erhöhte Plasmakonzentrationen von Saquinavir resultierten. Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir 400 mg oder 600 mg 2× täglich verursacht eine mehr als 20fache Erhöhung der steady-state Konzentration (dosis-normalisiert) von Saquinavir in gesunden Probanden. Eine adäquate Dosierungsanweisung für diese Kombination ist noch nicht verfügbar. Somit wird diese Kombination vorläufig nicht empfohlen. Clarithromycin: Die Verabreichung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zusammen mit Saquinavir (1200 mg dreimal täglich) an 12 gesunden Probanden führt - im Vergleich zur alleinigen Gabe von Saquinavir - zu 2,5-fach höheren AUC- und Cmax-Werten im Fliessgleichgewicht. Die AUC- und Cmax-Werten von Clarithromycin waren - im Vergleich zu Clarithromycin allein - 1,4-fach höher. Eine Dosisanpassung wird bei gleichzeitiger Verabreichung der untersuchten Dosen nicht empfohlen. Rifabutin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einmal täglich 300 mg Rifabutin und dreimal täglich 1200 mg Fortovase an 14 HIV-infizierte Patienten nahm die Wirkstoffexposition gegenüber Saquinavir im Fliessgleichgewicht (10. Behandlungstag) aufgrund der AUC(0-24) und Cmax (0-24) um 66% bzw. 56% ab. Die Wirkstoffexposition gegenüber Rifabutin nahm in der gleichen Gruppe von Patienten aufgrund der AUC(0-24) um 44% und aufgrund der Cmax (0-24) um 45% zu. Angesichts dieser Resultate sollten Rifabutin und Saquinavir nicht gleichzeitig verabreicht werden. Ketoconazol: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einmal täglich 400 mg Ketoconazol und dreimal täglich 1200 mg Fortovase an 12 gesunde männliche Probanden nahm die Wirkstoffexposition gegenüber Saquinavir im Fliessgleichgewicht (7. Behandlungstag) aufgrund der AUC(0-8) und Cmax (0-8) um 190% bzw. 171% zu. Die Wirkstoffexposition gegenüber Ketoconazol blieb im Wesentlichen unverändert (Abnahme der AUC(0-8) um 6% und Zunahme der Cmax (0-8) um 1%. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn die beiden Präparate während kürzerer Zeit in den untersuchten Dosen gleichzeitig verabreicht werden. Ein ähnlicher Anstieg der Plasmakonzentration von Saquinavir könnte auch mit anderen Substanzen aus dieser Stoffklasse, wie Fluconazol, Itraconazol und Miconazol oder mit anderen Hemmern des CYP3A4-Isoenzyms auftreten. Midazolam: Die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 7,5 mg Midazolam an 6 gesunde Probanden, die bereits während fünf Tagen dreimal täglich 1200 mg Fortovase erhalten hatten, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Midazolam von 41 auf 90%, den Cmax-Wert um 235% und die AUC um 514%. Die Probanden stellten eine Beeinträchtigung der Psychomotorik sowie eine Zunahme der sedierenden Wirkung fest. Deshalb sollte die Dosis von oral verabreichtem Midazolam stark reduziert werden, wenn dieses Präparat mit Saquinavir verabreicht wird, und die Kombination ist mit Vorsicht anzuwenden. Bei der Kombination von Saquinavir mit intravenös verabreichtem Midazolam (0,05 mg/kg) verringerte Saquinavir die Elimination von Midazolam um 56% und verlängerte die Eliminationshalbwertzeit von 4,1 auf 9,5 Stunden; allerdings war nur die subjektive Empfindung der medikamentösen Wirkung verstärkt. Somit kann intravenös verabreichtes Midazolam mit Invirase kombiniert werden; es wird eine Dosisreduktion um 50% empfohlen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»). Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von Fortovase im steady state (dreimal täglich 1200 mg) und von Sildenafil (Einzeldosis zu 100 mg), eines Substrats von CYP 3A4, hatte eine Zunahme der Cmax von Sildenafil um 140% sowie eine Erhöhung der AUC von Sildenafil um 210 % zur Folge, was zu einem Anstieg der Sildenafil-assoziierten unerwümschten Wirkungen einschliesslich Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus führen kann (siehe Fachinformation Sildenafil). Sildenafil hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Saquinavir. Wird aus klinischen Gründen Sildenafil zusammen mit Fortovase verschrieben, sollten die Empfehlungen zur Dosisreduktion bei gleichzeitiger Einnahme von Protease-Inhibitoren in der Fachinformation von Sildenafil beachtet werden. Terfenadin: Die Verabreichung von Terfenadin (60 mg zweimal täglich) zusammen mit Saquinavir (1200 mg dreimal täglich) an 12 gesunden Probanden führte - im Vergleich zur alleinigen Gabe von Terfenadin - zu 4,6-fach höheren AUC-Werten im Fliessgleichgewicht. Die Cmax-Werte stiegen um das 3,4-fache an. Die Konzentration des aktiven Terfenadinsäure-Metaboliten waren um das 2,2-fache (AUC) und 1,9-fache (Cmax) erhöht. Die erhöhten Wirkspiegel der Muttersubstanz standen bei einigen Patienten im Zusammenhang mit Veränderungen der kardialen Repolarisationszeit (QTC). Fortovase sollte nicht zusammen mit Terfenadin, Cisaprid oder Astemizol verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»). Grapefruitsaft: Bei gleichzeitiger Verabreichung von 600 mg Saquinavir und eines Vierfachkonzentrats Grapefruitsaft in einer Einzelverabreichung an gesunde Probanden nahm die Wirkstoffexposition gegenüber Saquinavir um 54% zu. Diese Zunahme wird nicht als klinisch relevant eingestuft, und es wird keine Dosisanpassung für Saquinavir empfohlen. Mit Invirase durchgeführte Interaktionsstudien
Delavirdin: Die gleichzeitige Verabreichung von Delavirdin und Invirase bewirkte eine Zunahme der Plasma-AUC von Saquinavir um 348%. Gegenwärtig liegen nur wenige Daten über die Sicherheit beziehungsweise keine Angaben über die Wirksamkeit dieser Kombination vor. In einer kleinen orientierenden Studie kam es bei 13% der Teilnehmer in den ersten paar Behandlungswochen mit der Kombination von Delavirdin und Saquinavir zu einer Erhöhung der Leberzellenzyme (6% vom Grad 3 oder 4). Patienten, denen diese Kombination verordnet wird, sollten engmaschig bezüglich Leberzellveränderungen überwacht werden. Nevirapin: Die gleichzeitige Verabreichung von Nevirapin und Invirase bewirkte eine Abnahme der Plasma-AUC von Saquinavir um 24%. Zalcitabin und/oder Zidovudin: Die gleichzeitige Verabreichung von Saquinavir mit Zalcitabin und/oder Zidovudin wurde bei erwachsenen Patienten untersucht. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass Absorption, Metabolismus und Ausscheidung jedes einzelnen dieser Medikamente durch die gleichzeitige Anwendung nicht verändert werden. Ranitidin: Bei Verabreichung von Saquinavir zusammen mit Ranitidin und Nahrung kam es - im Vergleich zur alleinigen Gabe von Saquinavir mit Nahrung - zu einem Anstieg der systemischen Verfügbarkeit. Das führte zu einer 1,7-fachen Erhöhung der AUC-Werte. Dieser Anstieg wird als klinisch nicht relevant erachtet. Daher wird eine Dosisanpassung von Saquinavir nicht empfohlen. Rifampicin: Rifampicin (einmal täglich 600 mg) verringerte nachweislich die Plasmakonzentration von Saquinavir um 80%. Rifampicin und Fortovase sollten daher nicht gleichzeitig verabreicht werden. Enzym-Induktion
Enzym-Inhibiation
HMG-CoA-Reduktasehemmer: Die HMG-CoA-Reduktasehemmer Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin und Cerivastatin werden ebenfalls durch CYP 3A4 metabolisiert. Eine klinisch bedeutsame Interaktion zwischen Saquinavir und diesen Medikamenten kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»). Interaktion mit weiteren Substanzen
Interaktion mit Hypericum-Extrakten: Eine Studie bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte (Senkung der AUC um 57%). Es ist möglich, dass Hypericum-Extrakte zur Senkung der Plasmaspiegel anderer über CYP3A4 metabolisierter Proteasehemmer bzw. nicht nukleosider RT-Hemmer führen, und es dadurch zu einem Verlust der anti-viralen Wirkung sowie zur Resistenzentwicklung kommen kann. Während der Behandlung mit Proteasehemmern oder nicht nukleosiden RT-Hemmern wird daher von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten. ÜberdosierungBisher liegen keine Berichte über eine Überdosierung von Fortovase vor. Es gibt zwei Berichte über Patienten, die eine Überdosis Saquinavir (Invirase®) eingenommen hatten. Nach Einnahme von 8000 mg in einer einzigen Dosis trug der eine Patient keine Folgeschäden davon. Der Patient wurde innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme der Überdosis durch Auslösen von Erbrechen behandelt. Sonstige HinweiseHaltbarkeit
IKS-Nummern54581. Stand der InformationFebruar 2000. |