Fachinformation Luveris® 75 IE Merck (Schweiz) AG ZusammensetzungWirkstoffe
Lutropin alfa (r-hLH), aus gentechnisch veränderten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt.
Hilfsstoffe
Pulver: Saccharum, Dinatrii phosphas dihydricus, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Polysorbatum 20, Acidum phosphoricum, Natrii hydroxidum, Methioninum, pro vitro corresp. Natrium 0.22 mg.
Lösungsmittel: Aqua ad iniectabile 1 mL pro vitro.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenLuveris wird zusammen mit follikelstimulierendem Hormon (FSH) zur Stimulation der Follikelreifung bei Frauen, die einen schweren LH- und FSH-Mangel aufweisen, angewendet.
Die bisher gewonnene klinische Erfahrung mit Luveris für diese Indikation wurde in Kombination mit Follitropin alfa erzielt.
Dosierung/AnwendungEine Behandlung mit Luveris sollte nur unter Überwachung durch einen Facharzt eingeleitet werden, der mit der Diagnose und Behandlung von Fertilitätsstörungen vertraut ist.
Das Ziel der Anwendung von Luveris in Kombination mit FSH bei Patientinnen mit LH- und FSH-Mangel ist die Unterstützung der Follikelentwicklung mit anschliessender endgültiger Reifung nach Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Art der Verabreichung
Luveris muss zusammen mit FSH täglich subkutan verabreicht werden.
Zur Rekonstitution siehe Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung.
Die erste Injektion muss in jedem Fall unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
Nur solche Patienten sollten sich Luveris selbst verabreichen, die motiviert und entsprechend ausgebildet sind und die jederzeit die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen.
Die Behandlung sollte dem individuellen Ansprechen der Patientin angepasst werden, welches durch sonographische Bestimmung der Follikelgrösse und Messung der Östrogenspiegel beurteilt wird.
In der Regel wird die Therapie mit 75 IE Lutropin alfa (d.h. mit einer Durchstechflasche Luveris) und 75 - 150 IE FSH täglich begonnen.
In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Luveris die Sensitivität der Ovarien auf Follitropin alfa erhöht. Eine Dosisanpassung von Follitropin alfa sollte vor einer Dosisanpassung von Luveris vorgenommen werden. Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte diese vorzugsweise in Intervallen von 7-14 Tagen und vorzugsweise in Schritten von 37.5-75 IE erfolgen.
In klinischen Studien benötigten manche Patientinnen für eine optimale Follikelentwicklung bis zu 225 IE Lutropin alfa (entspricht 3 Durchstechflaschen Luveris) und 150 IE Follitropin alfa pro Tag .
Falls eine Patientin nach 3 Behandlungswochen nicht auf die Therapie anspricht, sollte der Zyklus abgebrochen und die Behandlung mit einer höheren Anfangsdosis Follitropin alfa und Luveris als im vorhergehenden Zyklus wieder begonnen werden.
Nach erfolgreicher Stimulierung werden 24-48 Stunden nach der letzten Injektion von Luveris und FSH einmalig 5'000 bis 10'000 IE humanes Choriongonadotropin (hCG) oder 250 µg rekombinantes humanes Choriongonadotropin (r-hCG) injiziert. Der Patientin wird empfohlen am Tag der hCG-Injektion und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.
Alternativ kann auch ein assistiertes Reproduktionsverfahren (ART) zur Anwendung kommen.
Eine Lutealphasenunterstützung kann in Betracht gezogen werden, da nach der Ovulation ein Mangel an luteotropen Substanzen (LH/hCG) zu einer frühen Inaktivierung des Corpus Luteum führen könnte.
Bei überschiessender Reaktion ist die Behandlung zu beenden und kein hCG zu verabreichen. Die Behandlung sollte dann im nächsten Zyklus mit einer niedrigeren FSH-Dosis wiederaufgenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Luveris besitzt in dieser Altersgruppe keine Indikation.
Ältere Patientinnen
Luveris besitzt in dieser Altersgruppe keine Indikation.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Luveris wurden bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Deshalb können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Luveris wurden bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Deshalb können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Kontraindikationen·Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse
·Vergrösserung der Ovarien oder Ovarialzysten unbekannter Ursache (ausgenommen polyzystisches Ovarialsyndrom)
·gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache
·Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom
·Schwangerschaft, Stillzeit
Luveris darf nicht angewendet werden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreicht werden kann, wie bei:
·primärer Ovarialinsuffizienz
·Missbildungen der Geschlechtsorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen
·Uterusmyomen, die eine Schwangerschaft unmöglich machen
·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Lutropin alfa oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenBevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt werden.
Insbesondere müssen die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hyperprolaktinämie untersucht und gegebenenfalls entsprechend behandelt werden.
Die Gonadotropintherapie erfordert eine bestimmte zeitliche Verpflichtung von Ärzten und medizinischem Personal sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Überwachungseinrichtungen. Ein sicherer und wirksamer Einsatz von Luveris erfordert, insbesondere bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom, eine sonographische Überwachung der ovariellen Response, vorzugsweise in Kombination mit regelmässigen Bestimmungen der Estradiolwerte im Serum.
Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)
Bei einigen Patientinnen kann es bei einer ovariellen Stimulationsbehandlung infolge zu starker Stimulation mit überschiessender Östrogenreaktion zur Ausreifung multipler Follikel und zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom kommen.
Eine gewisse Vergrösserung der Ovarien ist bei einer kontrollierten ovariellen Stimulation zu erwarten. Zeichen eines OHSS sind eine deutliche Ovarialvergrösserung und hohe Sexualsteroidkonzentrationen im Serum sowie eine erhöhte vaskuläre Permeabilität, welche zu einer Flüssigkeitsverschiebung in den peritonealen, den pleuralen und selten auch in den perikardialen Raum führen kann.
Sehr häufig tritt das OHSS auf, nachdem die Hormonbehandlung beendet wurde, und erreicht ein Maximum etwa 7-10 Tage nach der Behandlung.
Bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom wird ein OHSS häufiger beobachtet und bildet sich normalerweise ohne Behandlung wieder zurück.
Durch Einhaltung der empfohlenen Dosierung und der Überwachsungsintervalle für Luveris und FSH kann das Risiko eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms reduziert werden.
Bei einer einfachen ovariellen Stimulation wird das Risiko eines OHSS durch Einhaltung der empfohlenen Dosierung und der Überwachungsintervalle (Sonographie und Bestimmung der Serumestradiolspiegel) reduziert.
Bei Patientinnen, die sich einer Superovulation unterziehen, ist die Gefahr einer Hyperstimulation aufgrund einer überschiessenden Östrogenreaktion und der Entwicklung mehrerer Follikel erhöht. Die Häufigkeit eines OHSS kann durch Absaugen sämtlicher Follikel vor der Ovulation vermindert werden.
Zur frühzeitigen Identifizierung und Minimierung von Risikofaktoren für die Entwicklung eines OHSS oder das Eintreten einer Mehrlingsschwangerschaft (siehe unten) werden sonographische Untersuchungen sowie eine Bestimmung der Serumestradiolspiegel empfohlen. Bei anovulatorischen Patientinnen ist das Risiko für ein OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft erhöht bei Serumestradiolspiegeln von mehr als 900 pg/mL (3300 pmol/L) und bei Vorliegen von mehr als 3 Follikeln mit einem Durchmesser von ≥14mm. Beim Einsatz von FSH in der assistierten Reproduktion ist das Risiko eines OHSS erhöht, wenn ein Serumestradiolspiegel von mehr als 3'000 pg/mL (11'000 pmol/L) und 20 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von ≥12 mm vorliegen. Wenn der Serumestradiolspiegel höher ist als 5'500 pg/mL (20'200 pmol/L) und/oder die Gesamtzahl der Follikel 40 oder mehr beträgt, sollte kein hCG verabreicht werden.
Vor Verabreichung von hCG zur Auslösung der Ovulation führt eine überschiessende Reaktion der Ovarien auf die Gonadotropinbehandlung selten zu einem OHSS. Es ist deshalb empfehlenswert, in Fällen einer ovariellen Überstimulation kein hCG zu verabreichen und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Coitus zu haben oder geeignete Kontrazeptionsmethoden (Barrieremethoden) anzuwenden.
Das OHSS kann in 3 Schweregraden auftreten:
Ein leichtes OHSS geht mit Unterleibsschmerzen und einer Vergrösserung der Ovarien einher. Bei einem moderat verlaufenden OHSS können zusätzlich Übelkeit, Erbrechen, Anzeichen eines Aszites (Nachweis sonographisch) und eine deutliche Ovarialvergrösserung auftreten.
Mild oder moderat verlaufende OHSS heilen normalerweise spontan nach 2- 3 Wochen (bzw. mit Eintreten der Menstruation) wieder ab.
Bei einem schweren OHSS (ca. 1 %) werden folgende Symptome beobachtet: Unterleibsschmerzen, aufgeblähter Bauch, starke Ovarialvergrösserung, Gewichtszunahme, Dyspnoe, Oligurie und gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.
Es kann zu Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolytstörungen, sekundärem Hypoaldosteronismus, Hyperkoagulabilität des Blutes, Aszites, Pleuraergüssen und akuter Atemnot kommen.
Ausserdem ist das Risiko für thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, Schlaganfall, Herzinfarkt) erhöht. Weitere sehr seltene Komplikationen eines schweren OHSS stellen eine Ovarialtorsion und ein Hämoperitoneum dar.
Ein OHSS kann sich rasch (innerhalb von 24 Stunden bis hin zu einigen Tagen) entwickeln und zu einem schwerwiegenden medizinischen Notfall werden. Eine sorgfältige Überwachung während der Behandlung und bis zu zwei Wochen nach Verabreichung von hCG muss daher gewährleistet sein.
Sollten unter der Behandlung mit Luveris die oben erwähnten Symptome auftreten, ist eine sorgfältige ärztliche Untersuchung angezeigt. Die Behandlung mit Luveris sollte in diesen Fällen abgebrochen werden, und es darf kein hCG zur Ovulationsinduktion verabreicht werden.
Bei einer mässiggradigen Hyperstimulation ist im Allgemeinen eine Überwachung der Patientin ausreichend. Wenn es zu einem schweren OHSS kommt, muss die Patientin hospitalisiert und eine Therapie des OHSS eingeleitet werden. Die Behandlung des OHSS erfolgt symptomatisch. Insbesondere muss auf einen Ausgleich des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts geachtet werden.
Ein OHSS kann schwerer und langwieriger verlaufen, wenn eine Schwangerschaft eintritt.
Darüber hinaus ist das Risiko für einen Spontanabort erhöht, wenn eine Schwangerschaft zusammen mit einem OHSS auftritt.
Mehrlingsschwangerschaften
Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht. Bei den meisten Mehrlingsschwangerschaften handelt es sich um Zwillinge. Um das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird eine sorgfältige Überwachung der ovariellen Response empfohlen.
Bei Patientinnen, die sich einer assistierten Reproduktion unterziehen, ist das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich abhängig von der Anzahl der transferierten Embryonen, ihrer Qualität und dem Alter der Patientin. Um das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird die Einhaltung der empfohlenen Dosierung von Luveris und FSH und eine sorgfältige Überwachung der ovariellen Response empfohlen.
Die Patientinnen müssen vor Behandlungsbeginn über das potentielle Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft informiert werden.
Ektope Schwangerschaften
Bei Frauen mit Eileitererkrankungen in der Anamnese besteht das Risiko einer ektopen Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch Fertilitätsbehandlung eingetreten ist. Die Häufigkeit einer ektopen Schwangerschaft nach In-vitro-Fertilisation (IVF) liegt bei 2-5 % verglichen mit 1-1.5 % in der Allgemeinbevölkerung.
Fehlgeburten
Die Häufigkeit von Fehlgeburten ist bei Patientinnen, die sich einer Stimulationsbehandlung oder einer Technik der assistierten Reproduktion unterziehen, höher als bei einer natürlichen Konzeption.
Kongenitale Missbildungen
Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung einer ART könnte etwas höher sein als nach spontaner Konzeption. Es wird angenommen, dass dies auf elterliche Faktoren (z.B. Alter der Mutter, Eigenschaften der Spermien) und auf Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.
Thromboembolische Ereignisse
Bei Frauen mit Risikofaktoren für venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse, wie Adipositas (Body-Mass-Index > 30 kg/m2), Rauchen oder positiver Eigen- oder Familienanamnese, kann eine Gonadotropinbehandlung das Risiko solcher Ereignisse (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult, etc.) weiter erhöhen.
Bei diesen Frauen muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung für die Verabreichung eines Gonadotropins erfolgen. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass eine Schwangerschaft sowie ein OHSS ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert sind.
Neoplasmen
Bei Frauen, die sich multiplen Behandlungszyklen zur Ovulationsinduktion unterzogen haben, wurde über gutartige wie auch bösartige Neoplasmen der Ovarien und anderer Sexualorgane berichtet. Bisher ist nicht bekannt, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren bei Frauen mit Fertilitätsstörungen erhöht.
Porphyrie
Patienten mit einer Porphyrie in der Eigen- oder Familienanamnese müssen während der Behandlung mit Luveris engmaschig überwacht werden, und bei einer Verschlechterung der Symptome ist ein Abbruch der Behandlung notwendig.
Luveris darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenLuveris darf ausser mit Follitropin alfa nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze verabreicht werden. In Studien wurde nachgewiesen, dass die Aktivität und die Stabilität sowie die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften des Wirkstoffs durch die gleichzeitige Anwendung von Lutropin alfa mit Follitropin alfa nicht signifikant verändert werden.
Andere Interaktionsstudien mit Lutropin alfa wurden nicht durchgeführt.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Luveris ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
In tierexperimentellen Studien wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Entsprechende Humandaten liegen nicht vor.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lutropin alfa in die Muttermilch übertritt. Luveris ist daher während der Stillzeit kontraindiziert.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter Anwendung von Luveris wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit und Schwindelgefühl berichtet. Die Patientin sollte daher wissen, wie sie auf das Arzneimittel reagiert, bevor sie ein Fahrzeug führt oder gefährliche Maschinen bedient.
Unerwünschte WirkungenLutropin alfa wird zur Stimulierung der Follikelreifung zusammen mit Follitropin alfa verwendet. In diesem Zusammenhang ist es schwierig, Nebenwirkungen eindeutig einer der beteiligten Substanzen zuzuordnen.
In klinischen Studien wurde über leichtgradige bzw. mässige Reaktionen an der Injektionsstelle (Hämatom, Schmerzen, Rötung, Pruritus oder Schwellung) bei 12.7 % bzw. 2.7 % der 2282 Injektionen resp. 271 Behandlungszyklen berichtet. Unter den 170 mit Luveris 75 IE behandelten Patientinnen berichteten 2 über schwere Reaktionen an der Injektionsstelle.
Nachfolgend sind die unter Luveris beobachteten unerwünschten Wirkungen nach Organsystemen gegliedert angegeben. Die Häufigkeit ihres Auftretens wurde dabei wie folgt klassifiziert:
Sehr häufig ≥1/10
Häufig ≥1/100 – < 1/10
Gelegentlich ≥1/1'000 – < 1/100
Selten ≥1/10'000 – < 1/1'000
Sehr selten < 1/10'000
Erkrankungen des Immunsystems:
Sehr selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen und Schock
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig: Infektionen des oberen Respirationstrakts
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schwindelgefühl
Gefässerkrankungen:
Sehr selten: venöse und arterielle Thromboembolien (v.a. im Rahmen eines schweren OHSS)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Häufig: Dysurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Häufig: Unterleibsschmerzen, Brustschmerzen, Ovarialzysten, leichtes bis mässiges OHSS (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Schmerzen, Erythem, Hämatom, Schwellung und/oder Irritation), Asthenie, Fieber
Gelegentlich: grippeähnliche Symptome
Bislang fanden sich keine Anzeichen von Antikörperbildung gegenüber Lutropin alfa beim Menschen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungDie Auswirkungen einer Überdosierung von Lutropin alfa sind nicht bekannt. Es ist jedoch zu erwarten, dass es zum Auftreten eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms kommen kann (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Gesunden Probandinnen wurden einzelne Dosen bis zu 40'000 IE Lutropin alfa verabreicht, welche ohne schwerwiegende Nebenwirkungen gut toleriert wurden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
G03GA07
Lutropin alfa ist ein rekombinantes humanes luteinisierendes Hormon (r-hLH) und ein Glykoprotein, das sich aus nicht kovalent gebundenen α- und β-Untereinheiten zusammensetzt. Lutropin alfa wird aus gentechnisch veränderten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt.
Wirkungsmechanismus
Luteinisierendes Hormon bindet in ovariellen Thekazellen (und Granulosazellen) und testikulären Leydig-Zellen an einen transmembranen Rezeptor, der mit humanem Choriongonadotropin (hCG) geteilt wird. Dieser LH/CG Rezeptor gehört zur übergeordneten Familie der an G-Protein gebundenen Rezeptoren, welche speziell eine grosse extrazelluläre Domäne aufweist. In vitro liegt die Bindungsaffinität von rekombinantem hLH zum LH/CG-Rezeptor in Leydig-Tumorzellen (MA-10) zwischen jener von hCG und hypophysärem hLH.
Während der follikulären Phase stimuliert LH die Thekazellen der Ovarien zur Sekretion von Androgenen. Die Androgene werden vom Enzym Aromatase in den Granulosazellen als Substrat genutzt, um daraus Estradiol zu produzieren, welches das durch FSH induzierte Follikelwachstum unterstützt. In der Mitte eines Zyklus lösen hohe LH-Spiegel die Bildung des Corpus luteum und die Ovulation aus. Nach der Ovulation stimuliert LH durch Erhöhung der Umwandlungsrate von Cholesterin in Pregnenolon die Progesteronproduktion im Corpus luteum.
Pharmakodynamik
Der primäre Effekt von Lutropin alfa bei der Stimulierung der Follikelreifung in anovulatorischen Frauen mit LH- und FSH-Mangel ist die Erhöhung der Estradiolsekretion in den Follikeln, deren Wachstum durch FSH stimuliert wird.
Klinische Wirksamkeit
In klinischen Studien wurden Patientinnen mit LH-Mangel durch endogene LH-Serumspiegel von < 1.2 IE/l definiert, welche in einem Zentrallabor bestimmt wurden. In diesen Studien lag der Prozentanteil der Patientinnen, welche eine ausreichende Follikelentwicklung erreichten, konstant im Bereich von 63 - 73 %. Die Schwangerschaftsrate betrug 20 %. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass es Unterschiede bei LH-Bestimmungen in verschiedenen Labors gibt.
PharmakokinetikDie Pharmakokinetik von Lutropin alfa wurde an hypophysär down-regulierten Probandinnen bei Dosen von 75 IE bis zu 40'000 IE untersucht.
Das pharmakokinetische Profil von Lutropin alfa ist ähnlich jenem von urinärem hLH.
Absorption
Nach subkutaner Anwendung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit 56 %.
Lutropin alfa weist im zugelassenen Dosisbereich von 75-450 IE eine dosisproportionale Pharmakokinetik auf.
Die Pharmakokinetik von Lutropin alfa nach einmaliger Gabe ist mit jener nach wiederholter Gabe vergleichbar, die Akkumulationsrate ist minimal.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung wird Lutropin alfa mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr einer Stunde rasch verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady-State liegt zwischen 5 und 14 L.
Metabolismus
Keine Daten vorhanden.
Elimination
Die Gesamtclearance beträgt 1.7-1.8 L/h. Weniger als 5 % der Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden.
Nach intravenöser Verabreichung wurde eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 10-12 Stunden beobachtet. Nach subkutaner Verabreichung ist die Halbwertszeit etwas länger. Die MRT (mean residence time) beträgt etwa 6 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Ältere Patientinnen
Die Pharmakokinetik wurde bei älteren Patienten nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht.
Präklinische DatenEs wurden ausführliche toxikologische Studien mit Lutropin alfa in einer Reihe von Tiermodellen durchgeführt. Unter anderem wurden Ratten und Affen täglich über drei Monate mit Lutropin alfa behandelt, wobei die bekannten pharmakologischen und morphologischen Wirkungen von LH bestätigt wurden. Bei keiner der beiden Spezies wurde Toxizität beobachtet. Wie aufgrund der heterologen Proteinnatur des Hormons zu erwarten, löste Lutropin alfa nach einer Weile eine Antikörperreaktion bei den Versuchstieren aus, was die messbaren LH-Serumwerte verringerte, aber seine biologische Aktivität nicht völlig unterband. Anzeichen für Toxizität aufgrund der Bildung von Antikörpern auf Lutropin alfa wurden nicht festgestellt.
Ab Dosen von 10 IE/kg/Tag und höher führte die wiederholte Gabe von Lutropin alfa an trächtige Ratten und Kaninchen zur Verschlechterung der Reproduktionsfähigkeit, einschliesslich der Resorption von Feten und reduzierter Gewichtszunahme der Muttertiere. Es wurde jedoch in keinem der beiden Tiermodelle eine arzneimittelabhängige Teratogenese beobachtet. In weiteren Studien wurde gezeigt, dass Lutropin alfa nicht mutagen ist.
Nach subkutaner Verabreichung von radioaktiv markiertem Lutropin alfa an Ratten verlief die Anreicherung im Gewebe sowohl bei trächtigen als auch nichtträchtigen Tieren parallel zum Plasmaprofil der Radioaktivität. Als alleiniger Unterschied zwischen trächtigen und nichtträchtigen Tieren konnte eine höhere Affinität von Lutropin alfa zu den Ovarien trächtiger Tiere im Vergleich zu nichtträchtigen Tieren festgestellt werden. Die fetale Penetration der Radioaktivität war gering. Bei säugenden Ratten wurde in der Milch eine höhere oder gleich grosse Radioaktivität wie im Plasma gefunden.
Aufgrund seiner heterologen Proteinnatur rief Lutropin alfa bei Meerschweinchen nach intravenöser Gabe mässige allergische Reaktionen hervor. Aus dem gleichen Grund wurde bei Meerschweinchen eine mässige Sensibilisierung nach intradermaler Gabe beobachtet.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit Follitropin alfa, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Hinweise für die Handhabung).
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nach Öffnen und Rekonstitution zur sofortigen Anwendung und zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Das Pulver soll unmittelbar vor der Anwendung durch behutsames Umschwenken mit dem beigefügten Lösungsmittel rekonstituiert werden.
Die rekonstituierte Lösung darf nicht verabreicht werden, wenn sie Partikel enthält oder nicht klar ist.
Luveris kann mit Follitropin alfa gemischt in einer einzigen Injektion verabreicht werden.
In diesem Fall muss Luveris zuerst rekonstituiert werden und mit der so entstandenen Lösung die Rekonstitution des Pulvers Follitropin alfa erfolgen.
Um die Injektion grosser Volumina zu vermeiden, können bis zu 3 Durchstechflaschen Luveris in 1 mL Lösungsmittel aufgelöst werden. Eine oder zwei Durchstechflasche(n) Luveris können zusammen mit einer oder zwei Durchstechflasche(n) Follitropin alfa, 75 IE in 1 mL Lösungsmittel aufgelöst werden.
Allfälliges unverbrauchtes oder nach Ende der Behandlung verbleibendes Arzneimittel sollte zur fachgerechten Entsorgung der Verkaufsstelle (Arzt oder Apotheker) übergeben werden.
Zulassungsnummer55430 (Swissmedic)
PackungenPackungen mit 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel. [A]
ZulassungsinhaberinMerck (Schweiz) AG, Zug
Stand der InformationDezember 2023
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