AMZV 9.11.2001
Zusammensetzung
Wirkstoff: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
Hilfsstoffe
Ampulle mit Trockensubstanz: Natrii citras, D-Mannitolum, Nitrogenium.
Lösungsmittel-Ampulle: Aqua ad inject.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Stechampulle mit Trockensubstanz zu 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum (ut 4,264 mg Acidum Zoledronicum monohydricum).Lösungsmittel-Ampulle zu 5 ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren und bei multiplem Myelom in Verbindung mit einer antineoplastischen Standardtherapie.
Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM).
Dosierung/Anwendung
Dosierung bei Erwachsenen und älteren Patienten
Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg. Die rekonstituierte Zometa-Infusionslösung wird mit 100 ml 0,9% Natriumchlorid- oder 5% Glukoselösung weiterverdünnt und als Infusion verabreicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Dauer der Infusion darf nicht kürzer als 15 Minuten sein.
Bei maligner Hyperkalzämie (albuminkorrigierter Serumkalziumspiegel Â≥3,0 mmol/l oder 12 mg/dl) wird eine einmalige Infusion verabreicht.
Die Erfahrungen mit erneuter Behandlung bei der malignen Hyperkalzämie sind limitiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Vor der Wiederbehandlung sollten mindestens 7-10 Tage vergangen sein. Bei solchen Patienten sollte vor der Wiederbehandlung das Serum-Kreatinin bestimmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Vor der Gabe von Zometa muss der Flüssigkeitsstatus des Patienten kontrolliert werden. Eine Flüssigkeitszufuhr sollte dem klinischen Zustand entsprechend erfolgen.
Bei Knochenmetastasen und multiplem Myelom wird Zometa alle 3-4 Wochen verabreicht. Die Patienten sollten zusätzlich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.
Dosierung bei Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Serum-Kreatinin <400 µmol/l oder <4,5 mg/dl) sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Bei allen Patienten, die Zometa erhalten, sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden. Vor einer erneuten Behandlung sollte eine mögliche Verschlechterung der Nierenfunktion überprüft worden sein. Bei Patienten, bei denen sich die Nierenfunktion verschlechtert, sollte auf die nächste Verabreichung verzichtet werden.
In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Zometa erst dann erneut aufgenommen, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Weil bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Serum Kreatinin bei Patienten mit Knochenmetastasen >265 µmol/l oder 3,0 mg/dl) nur wenige Erfahrungen vorliegen, kann für diese Patienten keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
Dosierung bei Leberinsuffizienz: Da für die Behandlung von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur wenige klinische Daten verfügbar sind, können für diese Patienten keine speziellen Empfehlungen gegeben werden.
Bei Kindern und Jugendlichen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Zometa nicht untersucht.
Kontraindikationen
Zometa ist während Schwangerschaft und Stillzeit, bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Zoledronsäure, anderen Bisphosphonaten oder einem der anderen Bestandteile von Zometa kontraindiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Vor der Applikation von Zometa muss eine adäquate Hydratation der Patienten gewährleistet werden.
Eine Hyperhydratation ist bei Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz zu vermeiden.
Die Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und Magnesium als auch das Serum-Kreatinin sollten nach Einleitung der Therapie mit Zometa sorgfältig überwacht werden.
Nach Schilddrüsenoperationen können die Patienten infolge eines relativen Hypoparathyreoidismus besonders anfällig für eine Hypokalzämie sein.
Bei Auftreten von Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie kann eine kurzzeitige Substitution notwendig werden.
Bei der Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen zur Prävention skelettbezogener Ereignisse sollte berücksichtigt werden, dass der Behandlungs-Effekt nach 2-3 Monaten einsetzt.
Bei Patienten mit HCM, bei denen sich Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion ergeben, ist darauf zu achten, dass der potenzielle Nutzen einer weiteren Behandlung mit Zometa gegenüber möglichen Risiken überwiegt.
Wird Zometa über einen Zeitraum von weniger als 15 Minuten infundiert, ist das Risiko einer Kreatininerhöhung 2fach erhöht. Die Infusionszeit sollte daher mindestens 15 Minuten dauern und dies sollte sorgfältig überwacht werden.
Faktoren, welche die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind unter anderem Dehydratation und vorbestehende Nierenfunktionsstörungen. Ein Anstieg des Serum-Kreatinins wurde auch unter chronischer Anwendung von Zometa bei einigen Patienten beobachtet.
Bisphosphonate wurden mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Zusammenhang gebracht. Die Kreatininwerte sollten regelmässig kontrolliert werden: in klinischen Studien wurden bei Patienten mit Prostatakarzinom unter Behandlung mit Zometa bei 5,4% der Patienten, mit Placebo bei 1,3% der Patienten Kreatininerhöhungen Grad 3 beobachtet.
Wegen des Fehlens von Daten zur klinischen Verträglichkeit bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Serum-Kreatinin Â≥400 µmol/l oder Â≥4,5 mg/dl; Kreatinin-Clearance <30 ml/min) kann die Anwendung von Zometa bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.
Interaktionen
In klinischen Studien wurde Zometa gemeinsam mit häufig verwendeten Zytostatiken sowie mit Diuretika, Antibiotika und Analgetika angewendet, ohne dass klinisch erkennbare Wechselwirkungen festgestellt wurden.
Spezielle klinische Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, weil beide Substanzklassen einen additiven kalziumsenkenden Effekt zeigen können, der zu erniedrigten Serumkalzium-Spiegeln über längere Zeiträume als erforderlich führen kann.
Vorsicht ist geboten, wenn Zometa zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die möglicherweise ebenfalls die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten.
Es ist auch auf eine möglicherweise während der Behandlung auftretende Hypomagnesiämie zu achten.
Bei Patienten mit multiplem Myelom kann das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöht sein, wenn intravenös gegebene Bisphosphonate zusammen mit Thalidomid angewendet werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft: In reproduktionstoxikologischen Studien wurden bei Ratten embryotoxische und teratogene Effekte beobachtet. Beim Kaninchen traten keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen auf, allerdings konnten wegen maternotoxischen Effekten keine wesentlich übertherapeutische Dosen appliziert werden.
Weil keine Erfahrungen mit Zometa während der Schwangerschaft beim Menschen vorliegen, sollte Zometa während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Stillzeit: Erfahrungen bei stillenden Frauen liegen nicht vor. Deshalb sollte Zometa hier nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Erfahrungen über Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen liegen nicht vor.
Unerwünschte Wirkungen
Nebenwirkungen von Zometa sind vergleichbar mit denjenigen, die für andere Bisphosphonate berichtet wurden und können bei ca. einem Drittel der Patienten erwartet werden. Am häufigsten sind grippeähnliche Symptome (bei ca. 9% der Patienten), einschliesslich Knochenschmerzen (9,1%), Fieber (7,2%), Müdigkeit (4,1%) Schüttelfrost (2,8%), Arthralgie und Myalgie (ca. 3%). Es gibt keine Informationen darüber, ob diese Nebenwirkungen reversibel sind.
Die verminderte Kalziumausscheidung im Urin geht häufig mit einer asymptomatischen und nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serumphosphatspiegels einher (20% der Patienten). Der Serumkalziumspiegel kann auf asymptomatische, hypokalzämische Werte abfallen (ca. 3% der Patienten).
Die folgenden Nebenwirkungen sind in klinischen Studien hauptsächlich nach chronischer Behandlung mit Zoledronsäure aufgetreten.
Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet. Die häufigste Nebenwirkung wird zuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet:
Sehr häufig (Â≥1/10), häufig (Â≥1/100, <1/10), gelegentlich (Â≥1/1'000, <1/100), selten (Â≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) einschliesslich Einzelfälle.
Blut- und lymphatisches System
Häufig: Anämie.
Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie.
Selten: Panzytopenie.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, Hyperästhesie, Tremor.
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Unruhe, Schlafstörungen.
Selten: Verwirrung.
Augen
Häufig: Konjunktivitis.
Gelegentlich: verschwommenes Sehen.
Gastrointestinal-Trakt
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit.
Gelegentlich: Durchfall, Verstopfung, abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, trockener Mund.
Atemwege, Erkrankungen des Thorax und Mediastinalraums
Gelegentlich: Dyspnoe, Husten.
Haut und subkutane Gewebe
Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag (einschliesslich erythematöser und makulärer Ausschlag), verstärktes Schwitzen.
Skelettmuskelsystem, Bindegewebe und Knochen
Häufig: Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Muskelkrämpfe.
Herz-Kreislauf-System
Selten: Bradykardie.
Uro-Genital-System
Häufig: Nierenfunktionsstörungen.
Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Hämaturie, Proteinurie.
Immunsystem
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Selten: angioneurotisches Ödem.
Allgemeine und behandlungsspezifische Auswirkungen
Häufig: Fieber, grippeähnliche Symptome (einschliesslich Müdigkeit, Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Flush).
Gelegentlich: Asthenie, periphere Ödeme, Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Schmerz, Irritationen, Schwellung, Induration), Thoraxschmerzen, Gewichtszunahme.
Laborwertveränderungen
Sehr häufig: Hypophosphatämie.
Häufig: Erhöhung des Serum-Kreatinins und -Harnstoffs, Hypokalzämie.
Gelegentlich: Hypomagnesiämie.
Selten: Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypernatriämie.
Überdosierung
Bisher liegen keine Erfahrungen über akute Intoxikationen mit Zometa vor. Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden. Eine klinisch relevante Hypokalzämie sollte durch Infusion von Kalziumglukonat ausgeglichen werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: M05BA08
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Zoledronsäure ist ein Bisphosphonat, das primär am Knochen wirkt. Zoledronsäure ist ein Inhibitor der durch erhöhte Osteoklastentätigkeit verursachten Knochenresorption.
Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf das Knochengewebe ist durch ihre hohe Affinität zum mineralisierten Knochen bedingt.
Der molekulare Wirkungsmechanismus ist bisher nicht bekannt. In Langzeituntersuchungen am Tier hemmte Zoledronsäure die Knochenresorption, ohne die Neubildung, die Mineralisation oder die mechanischen Eigenschaften des Knochens nachteilig zu beeinflussen.
Klinische Wirksamkeit
Knochenmetastasen
In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zometa 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. In dieser Studie wurden 1122 Patienten (564 mit 4 mg Zometa und 558 mit 90 mg Pamidronat) mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion alle 3-4 Wochen mit 4 mg Zometa oder mit 90 mg Pamidronat behandelt. Die Ergebnisse zeigen, dass Zometa 4 mg bei Patienten mit fortgeschrittenem multiplem Myelom oder Mammakarzinom eine vergleichbare Wirksamkeit zeigt wie 90 mg Pamidronat.
Primärer Endpunkt war die Proportion an Skelettereignissen (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff). Die Zahl der Patienten mit einem Ereignis betrug bei Zometa 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall [-7,9%, 3,7%]).
In einer Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zometa 4 mg und 208 Placebo) wurde für Zometa ein signifikanter Vorteil gegenüber Placebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens eine Skelettkomplikation («Skeletal Related Events» = SREs) erleiden (33% für Zometa 4 mg vs. 44% für Placebo; p= 0,021), wie auch der Zeit (Median) bis zum ersten Auftreten eines SRE (Risk-ratio 0,672 [0,492, 0,918] p= 0,012). Die Behandlungs-Effekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.
In einer Studie bei 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen und Behandlung mit Zometa vs. Placebo über 9 Monate fand sich ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p= 0,03), aber kein signifikanter Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE im Vergleich zu Placebo.
In dieser Studie hatten 38% der Patienten unter Zometa mindestens ein SRE (+ HCM) vs. 44% der Patienten aus der Placebo-Gruppe (p= 0,127). Der Behandlungseffekt schien bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom geringer zu sein als bei Patienten mit anderen soliden Tumoren.
Hyperkalzämie
Vergleichsstudien mit Pamidronat zeigten, dass Zoledronsäure bei tumorinduzierter Hyperkalzämie eine Abnahme des Serumkalziums und der Kalziumausscheidung im Urin bewirkt.
Komplette Ansprechraten sind nach 10 Tagen 88,4% für Zometa und 69,7% für Pamidronat. Der Unterschied zwischen Zometa und Pamidronat war statistisch signifikant.
In der Hälfte der Fälle kann ein erhöhter Serumkalziumspiegel durch eine einmalige Infusion von Zometa innerhalb von 4 Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Im Median betrug die Zeit bis zum Wiederauftreten der Hyperkalzämie 30 bis 40 d bei Zometa, gegenüber 20 bis 22 d bei Pamidronat.
Bei erneuter Behandlung im Falle eines Wiederanstiegs des korrigierten Serumkalziums >2,9 mmol/l fand sich eine Ansprechrate (complete response) von etwa 52%.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach Start der Zoledronsäure-Infusion erhöht sich die Plasmakonzentration des Wirkstoffs schnell, wobei die Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt ein schneller Rückgang auf <10% der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 h und auf <1% nach 24 h, gefolgt von einem längeren Zeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nicht über 0,1% der Plasmaspitzenkonzentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion des Wirkstoffs erfolgt.
Distribution
Innerhalb der ersten 24 h werden 39 ± 16% der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden. Die Restmenge ist an Knochengewebe gebunden.
Zoledronsäure zeigt keine Affinität zu Blutzellen. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 56% und ist unabhängig von der Zoledronsäure-Konzentration.
Eine Verlängerung der Infusionszeiten von 5 auf 15 min führt zu einer Abnahme der Zoledronsäurekonzentration am Ende der Infusion um 30%, hat aber keinen Einfluss auf die AUC.
Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Zoledronsäure zwischen den Patienten hoch.
Metabolismus
Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. Zoledronsäure wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Aus dem Knochengewebe wird Zoledronsäure sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf abgegeben und mit einer Halbwertszeit (t½γ) von mindestens 146 h über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosierung 5,04 ± 2,5 l/h und wird durch Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht nicht beeinflusst.
Elimination
Die Ausscheidung von intravenös verabreichter Zoledronsäure verläuft in zwei Phasen: Eine schnelle, biphasige Elimination aus der systemischen Zirkulation mit Halbwertszeiten von 0,24 h (t½β) und 1,8 h (t½α), gefolgt von einer langandauernden Eliminationsphase. Auch nach Mehrfachgabe (alle 28 Tage) kommt es nicht zur einer Akkumulation des Wirkstoffs im Plasma.
Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Hyperkalzämie: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Hyperkalzämie liegen nicht vor.
Patienten mit Leberinsuffizienz: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces wiedergefunden. Dies deutet darauf hin, dass die Leberfunktion keine relevante Rolle für die Pharmakokinetik von Zoledronsäure spielt.
Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84 ± 29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 ml/min betragen würde. Für Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) liegen nur wenige pharmakokinetische Daten vor.
Präklinische Daten
Reproduktionstoxikologie
Bei der Ratte führte die subkutane Gabe von Zoledronsäure bei Dosen von Â≥0,2 mg/kg zu teratogenen Effekten. Bei 0,1 mg/kg kam es beim Kaninchen zu keiner teratogenen oder fetotoxischen Wirkung, aber zu maternotoxischen Effekten.
Mutagenität und Kanzerogenität
In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure als nicht mutagen. In den Studien zur Kanzerogenität gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial. Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verabreicht, ohne dass die systemische Exposition der Tiere bekannt ist.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Sowohl Studien mit Glasflaschen als auch mit unterschiedlichen Infusionsbeuteln und Infusionsschläuchen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen und Polypropylen (vorgefüllt mit 0,9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) zeigten keine Inkompatibilitäten mit Zometa.
Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollte die rekonstituierte Zometa-Lösung nur mit 0,9% Kochsalzlösung oder mit einer 5% Glukoselösung verdünnt werden.
Die rekonstituierte Zometa-Lösung darf nicht mit kalziumhaltigen Lösungen wie Ringer-Lösung gemischt werden.
Haltbarkeit
Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung: Die rekonstituierte Lösung ist chemisch und physikalisch bei Raumtemperatur 24 h stabil.
Nach aseptischer Rekonstitution und Verdünnung wird empfohlen, die rekonstituierte und verdünnte Lösung unverzüglich zu verwenden. Die Zeitdauer zwischen Rekonstitution, Verdünnung, Aufbewahrung in einem Kühlschrank bei 2-8 °C und dem Ende der Anwendung darf 24 h nicht übersteigen.
Haltbarkeit des Produktes vor Rekonstitution (nicht gelöst)
Besondere Lagerungshinweise
Das Präparat soll nicht über 30 °C aufbewahrt werden.
Hinweise für die Handhabung
Zometa 4 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur intravenös verabreicht werden. Das Pulver ist zunächst in der Stechampulle mit den 5 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke aus der beigefügten Ampulle zu lösen. Das Pulver muss vollständig gelöst sein, bevor die Lösung entnommen wird. Diese rekonstituierte Lösung soll dann mit 100 ml einer kalziumfreien Infusionslösung (0,9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) weiterverdünnt werden. Im Falle einer Kühlschranklagerung muss die gekühlte Lösung vor der Anwendung auf Raumtemperatur gebracht werden.
Zulassungsvermerk
55463 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Novartis Pharma Schweiz AG, Bern.
Stand der Information
November 2002.