AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Imatinibum (ut Imatinibi mesilas).

Hilfsstoffe: Excip. pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 100 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten mit Ph+ chronisch myeloischer Leukämie (Ph+-CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise.
Behandlung unresezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Der Beginn der Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie oder GIST vorgenommen werden.
Die verschriebene Dosis soll von Erwachsenen im allgemeinen als tägliche Einmaldosis und von Kindern und Jugendlichen als Einmaldosis oder aufgeteilt auf 2 Dosen (morgens und abends) mit einer Mahlzeit und einem grossen Glas Wasser eingenommen werden.
Für Patienten (Kinder) die nicht in der Lage sind, die Kapseln zu schlucken, kann deren Inhalt in einem Glas kohlendioxidfreiem Wasser oder Apfelsaft dispergiert werden. Schwangere und Frauen im gebährfähigen Alter sollten angewiesen werden, beim Öffnen der Kapseln mit dem Inhalt vorsichtig umzugehen und Haut- und Augenkontakt oder eine Inhalation zu vermeiden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Unmittelbar danach sollen die Hände gewaschen werden.

Dosierung bei CML

Erwachsene
Die empfohlene Dosierung von Glivec beträgt bei Patienten in der chronischen Phase 400 mg/d, in der Blastenkrise und in der akzelerierten Phase 600 mg/d.
In der Firstline-Therapie der CML liegen für Patienten mit Leukozytenzahlen >50'000/µl Erfahrungen nur nach Vorbehandlung mit Hydroxyurea vor. Diese Therapie kann anfangs auch zusätzlich zu Glivec erforderlich sein.
Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient einen Nutzen daraus zieht.
Eine Dosiserhöhung von 400 mg/d auf 600 mg/d oder von 600 mg/d auf 800 mg/d (in zwei separaten Dosen: 2× 400 mg/d) kann bei Abwesenheit schwerer unerwünschter Wirkungen des Arzneimittels und falls die hämatologischen Werte es erlauben unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: bei Progression der Erkrankung, bei nicht zufriedenstellendem hämatologischen Ansprechen nach mindestens 3 Monaten Behandlung, bei Verschwinden eines vorher erreichten hämatologischen Ansprechens.

Kinder ab 3 Jahren und Jugendliche
Erfahrungen bei pädiatrischen Patienten sind bisher limitiert. In der chronischen Phase werden in Anlehnung an die Dosierung bei Erwachsenen tägliche Dosen von 260 mg/m² (Maximaldosis 400 mg), in der akzelerierten Phase und in der Blastenkrise tägliche Dosen von 340 mg/m² (Maximladosis 600 mg) empfohlen. Die berechnete Dosis sollte jeweils auf die nächsten 100 mg auf oder abgerundet werden. Bei Kindern (<12 Jahren) sollte möglichst die auf 50 mg gerundete Dosis verwendet werden. Eine 50 mg Kapsel kann bei Bedarf angefordert werden. Erfahrungen in der Behandlung von Kindern unter 3 Jahren liegen nicht vor.

Dosierung bei GIST
Die empfohlene Dosierung von Glivec bei Patienten mit unresezierbaren und/oder metastasierten malignen GIST beträgt 400 mg/d.
Eine Dosiserhöhung von 400 mg/d auf 600 mg/d kann bei Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie gezeigt haben.

Dauer der Behandlung
Die Behandlung mit Glivec bei GIST-Patienten sollte bis zur Progression der Erkrankung durchgeführt werden.

Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen
Wenn sich mit Glivec schwere nicht-hämatologische unerwünschte Reaktionen entwickeln (wie schwere Flüssigkeitsretention), sollte die Behandlung mit Glivec so lange unterbrochen werden, bis die Reaktion abklingt. Danach kann die Behandlung abhängig von der anfänglichen Stärke der Reaktion wieder aufgenommen werden.

Dosisanpassung bei schwerer Lebertoxizität
Wenn Erhöhungen von Bilirubin auf >3× des oberen Normalwertes oder von Transaminasen auf >5× des oberen Normalwertes auftreten, sollte die Behandlung mit Glivec unterbrochen werden, bis die Werte für Bilirubin auf <1,5× oder für Transaminasen auf <2,5× des oberen Normalwertes abgesunken sind.
Danach kann die Behandlung mit Glivec mit einer reduzierten täglichen Dosis fortgeführt werden. Bei Erwachsenen sollte die tägliche Dosis von 400 mg auf 300 mg bzw. von 600 mg auf 400 mg und bei Kindern und Jugendlichen von 260 mg/m² auf 200 mg/m² bzw. von 340 mg/m² auf 260 mg/m² reduziert werden.

Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie

CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise (Startdosis 600 mg/d bzw. 340 mg/m²/d bei Kindern und Jugendlichen): Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie (Neutrophile Granulozyten <0,5× 109/l und/oder Thrombozyten <10× 109/l) wird eine Dosisreduktion auf 400 mg/d bzw. 260 mg/m²/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 2 Wochen wird eine weitere Dosisreduktion auf 300 mg/d bzw. 200 mg/m²/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 4 Wochen sollte die Behandlung mit Glivec so lange unterbrochen werden, bis die neutrophilen Granulozyten Â≥1× 109/l und die Thrombozyten Â≥20× 109/l betragen, dann kann die Behandlung mit 300 mg/d wieder aufgenommen werden.

Bei CML-Patienten in der chronischen Phase und Patienten mit GIST (Startdosis 400 mg/d bzw. 260 mg/m²/d bei Kindern und Jugendlichen) sollte die Behandlung mit Glivec bei neutrophilen Granulozyten von <1,0× 109/l und/oder Thrombozyten <50× 109/l gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten Â≥1,5× 109/l und der Thrombozyten Â≥75× 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 400 mg/d bzw. 260 mg/m²/d bei Kindern und Jugendlichen wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 300 mg/d bzw. 200 mg/m²/d bei Kindern und Jugendlichen wieder aufgenommen werden.

Dosierung bei Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion können die Plasmaspiegel von Glivec erhöht sein. Gegenwärtig gibt es keine klinischen Studien mit Glivec bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, weshalb keine spezifische Empfehlung zur Dosisanpassung gegeben werden kann. Glivec sollte daher bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden, bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Aufschätzung.

Dosierung bei Niereninsuffizienz und Alterspatienten
Die altersbedingte Abnahme der Kreatinin-Clearance hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Glivec. Da jedoch keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt wurden, kann keine spezifische Empfehlung zur Dosisanpassung gegeben werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ein vollständiges Blutbild sollte während der Therapie mit Glivec im ersten Monat wöchentlich, im zweiten Monat 14-tägig und anschliessend nach Bedarf (zum Beispiel alle 2-3 Monate) durchgeführt werden. Bei Auftreten von schweren Neutropenien oder Thrombozytopenien sollte die Behandlung angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend in monatlichen Abständen oder nach klinischer Situation untersucht werden. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Die Exposition mit Glivec ist vermutlich bei Patienten mit Leberinsuffizienz erhöht. Daher sollte Glivec bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Glivec darf bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abschätzung eingesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es sollte beachtet werden, dass GIST-Patienten Lebermetastasen haben können, die zu einer Funktionsein­schränkung der Leber führen können. Ein Patient, der gegen Fieber regelmässig Paracetamol einnahm, starb an akutem Leberversagen. Obwohl die genaue Ursache derzeit unbekannt ist, sollte die gleichzeitige Gabe von Glivec und Paracetamol nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Interaktionen»).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Glivec und CYP 3A4 Induktoren (siehe «Interaktionen») kann die Gesamtexposition auf Imatinib deutlich vermindert werden und somit das Risko eines potentiellen Therapieversagen erhöht werden. Deshalb sollte die Anwendung von potenten CYP 3A4 Induktoren mit Glivec vermieden werden.
Bei etwa 1 bis 2% der Patienten wurde nach Einnahme von Glivec über das Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Ödem, Lungenödem, Aszites) berichtet. Es wird daher das regelmässige Wiegen der Patienten empfohlen. Eine Gewichtszunahme sollte sorgfältig untersucht und, soweit erforderlich, sollte eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Insbesondere bei pädiatrischen Patienten kann eine Flüssigkeitsretention ohne erkennbare Ödeme erfolgen.
Flüssigkeitsretention kann eventuell eine Herzinsuffizienz verschlechtern oder auslösen. Da es keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz der Klasse III und IV der NYHA (New York Heart Association) gibt, sollte Glivec bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Glaukom (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In der klinischen Studie zu GIST wurde bei 8 Patienten (5,4%) über gastrointestinale Blutungen und bei 4 Patienten (2,7%) über Einblutungen im Bereich des Tumors berichtet. Die Einblutungen waren, abhängig von der Tumorlokalisation, entweder intraabdominal oder intrahepatisch. Zu den gastrointestinalen Blutungen bei dieser Patientenpopulation kann auch die Lokalisation des Tumors beigetragen haben. Die Patienten sollten deshalb anfangs auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden.
Die Langzeiterfahrung in klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit ist noch limitiert.
Aus präklinischen Untersuchungen geht hervor, dass Imatinib nur wenig die Bluthirnschranke passiert. Untersuchungen beim Menschen liegen nicht vor.

Interaktionen

Arzneimittel, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib verändern können

Inhibitoren von CYP3A4: Bei Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol eine signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren Cmax und AUC von Imatinib um 26% bzw. 40%). Mit anderen CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Itrakonazol, Erythromycin, Clarithromycin) liegen keine Erfahrungen vor.

Induktoren von CYP3A4: Bei Probanden, welche mit Rifampicin behandelt wurden, wurde die Clearance von Imatinib um das 3,8fache (90% Konfidenzintervall = 3,5-4,3fach) erhöht und Cmax, AUC(0-24) und AUC(0-unendl.) um 54%, bzw. 68%, bzw. 74% reduziert. In klinischen Studien wurde gefunden, dass bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin die Imatinib-Konzentration vermindert war. Dies hatte ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie zur Folge. Ähnliche Probleme sind mit anderen CYP3A4 Induktoren (z.B. Dexamethason, Carbamazepin, Phenobarbital, Präparaten mit Johanniskraut-Extrakt) zu erwarten. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4 Induktoren und Imatinib vermieden werden.

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Glivec verändert werden können
Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3,5fach. Eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von anderen über CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln erhöhen (z.B. Benzo­diazepine, Dihydropyridin-Calziumantagonisten, andere HMG-­CoA-Reduktasehemmer etc.) durch Imatinib ist in Betracht zu ziehen. Die Anwendung von Glivec mit CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin, Pimozid) sollte daher mit Vorsicht erfolgen.

In vitro inhibiert Imatinib die Aktivität von CYP2D6 bei den gleichen Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität beeinflussen. Die systemische Exposition gegenüber Substraten von CYP2D6 ist daher möglicherweise bei gleichzeitiger Gabe von Glivec erhöht. Da keine speziellen Studien durchgeführt worden sind, wird Vorsicht empfohlen.
Ebenfalls hemmt Imatinib in vitro die Aktivität von CYP2C9 und CYP2C19. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin wurde eine Verlängerung der PT gefunden. Die Behandlung mit Coumarinen sollte daher unter kurzfristiger Kontrolle der PT bei Beginn und Beenden der Behandlung mit Glivec und ebenso bei Änderungen der Dosis erfolgen.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, den Gebrauch von verschreibungsfreien und verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, die Paracetamol enthalten, zu vermeiden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»).
Es liegen keine Daten für die Verwendung von Imatinib bei Schwangeren vor und das potentielle Risiko für den Foetus ist nicht bekannt. Glivec darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Glivec während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über ein mögliches Risiko für den Foetus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Glivec erhalten, muss zu einer wirksamen Kontrazeption während der Behandlung geraten werden.

Stillzeit
Bei Tieren wurden Imatinib und seine Metaboliten in deutlichem Umfang mit der Milch ausgeschieden, entsprechende Untersuchungen beim Menschen liegen nicht vor; Frauen, die mit Glivec behandelt werden, sollten nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Informationen über einen möglichen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, vor.

Unerwünschte Wirkungen

Die Mehrzahl der Patienten wies zu irgendeinem Zeitpunkt unerwünschte Wirkungen auf, die jedoch meistens von geringem bis mässigem Schweregrad waren. Eine klare Kausalitätsbeziehung ist auf Grund der Symptome der Grundkrankheit häufig nicht möglich.
In den klinischen Studien bei CML wurde ein Behandlungsabbruch auf Grund arzneimittelbedingter unerwünschter Wirkungen bei 1% der Patienten in der chronischen Phase mit Nichtansprechen auf Interferon alfa, bei 2% der Patienten in der akzelerierten Phase und bei 5% der Patienten in der Blastenkrise beobachtet.
In der klinischen Studie bei GIST wurde die Behandlung auf Grund von arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen bei 3,4% abgebrochen.
Die unerwünschten Wirkungen waren bei CML- und bei GIST-Patienten mit zwei Ausnahmen vergleichbar. Das Ausmass der Myelosuppression war niedriger bei GIST und intratumorale Einblutungen wurden nur in der GIST-Population beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen bei CML-und GIST-Patienten waren leichte Übelkeit (50-60%), Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen, Ermüdung, Myalgie, Muskelkrämpfe und Hautrötung, die leicht beherrschbar waren.
Ödeme und Flüssigkeitsretention wurden in allen Studien gefunden mit 47-59% bzw. 7-13%. Diese waren schwer bei 1-3% bzw. 1-2% der Patienten. Vorwiegend waren dies periorbitale Ödeme oder Ödeme der unteren Gliedmassen. Vereinzelt wurde das Auftreten eines Glaukoms beobachtet, welches mit der Flüssigkeitsretention in Zusammenhang gebracht wird. Weiterhin fanden sich Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und schnelle Gewichtszunahme. Im Allgemeinen konnten sie durch ein Unterbrechen der Behandlung mit Glivec und durch Diuretika oder andere geeignete supportive Massnahmen beherrscht werden. Vereinzelt können diese Ereignisse jedoch schwer oder lebensbedrohend sein und ein Patient in der Blastenkrise verstarb nach einer komplizierten Krankengeschichte mit Pleuraerguss, Stauungsherzinsuffizienz und Nierenversagen. Die Häufigkeit dieser Ereignisse scheint mit der Dosis korreliert zu sein. Es findet sich eine Zunahme bei Dosen >600mg/d.
Diejenigen unerwünschten Wirkungen, die häufiger als nur in Einzelfällen auftraten, werden im Folgenden gegliedert nach Organsystemen und nach Häufigkeitsgruppen aufgelistet.
Die Häufigkeitsgruppen sind folgendermassen definiert (nach CIOMS): Sehr häufig: >10%; häufig: >1% Â≤10%; gelegentlich: >0,1% Â≤1%; selten: >0,01% Â≤0,1%; sehr selten: Â≤0,01%.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Periphere Ödeme (56%), Ermüdung (15%).

Häufig: Flüssigkeitsretention, Fieberzustand, Schwäche, Schüttelfrost, Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Unpässlichkeit, Blutung.

Selten: Ödeme des Unterhautgewebes.

Infektionen und Infestationen

Gelegentlich: Sepsis, Pneumonie, Herpes simplex, Herpes zoster, Infektionen der oberen Atemwege.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Neutrozytopenie (14%), Thrombozytopenie (14%), Anämie (11%).

Häufig: Fiebrige Neutrozytopenie.

Gelegentlich: Panzytopenie, Knochenmarkdepression.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Gelegentlich: Dehydratation, Hyperurikämie, Hypokaliämie, verstärkter Appetit, verminderter Appetit, Gicht, Hypophosphatämie.

Selten: Hyperkaliämie, Hyponatriämie.

Psychische Störungen

Gelegentlich: Depression, Beklemmungen, verminderte Libido.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (11%).

Häufig: Benommenheit, Geschmacksstörungen, Parästhesie, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Zerebrale Blutungen, Synkope, periphere Neuropathie, Hypoästhesie, Schläfrigkeit, Migräne, Gedächtnisschwäche.

Selten: Zerebrales Ödem, erhöhter intrakranialer Druck.

Augenleiden

Häufig: Konjunktivitis, vermehrter Tränenfluss, verschwommenes Sehen.

Gelegentlich: Augenreizung, Bindehautblutung, trockene Augen, Augenhöhlenödem.

Selten: Makulaödem, Papillenödem, Retinalblutungen.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Lungenödem, Tachykardie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Hämatom, Hypertonie, Hypotonie, Erröten, peripheres Kältegefühl.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: Epistaxis, Dyspnoe.

Gelegentlich: Pleuraerguss, Husten, Rachen- und Halsschmerzen.

Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig: Übelkeit (51%), Erbrechen (25%), Durchfall (25%), Dyspepsie (13%), Abdominalschmerzen (14%).

Häufig: Geblähter Bauch, Flatulenz, Verstopfung, Magen- und Speiseröhrenreflux, Mundulzera.

Gelegentlich: Blutungen im Gastrointestinaltrakt, Melaena, Aszites, Magengeschwür, Gastritis, Aufstossen, Mundtrockenheit.

Selten: Kolitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Erhöhte Leberenzyme.

Gelegentlich: Gelbsucht, Hepatitis, Hyperbilirubinämie.

Selten: Leberversagen.

Funktionsstörungen der Haut

Sehr häufig: Periorbitale Ödeme (32%), Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag (26%).

Häufig: Gesichtsödem, Augenlidödem, Pruritus, Erythem, trockene Haut, Alopezie, nächtliches Schwitzen.

Gelegentlich: Petechien, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria, Brüchigwerden der Nägel, Photoempfindlichkeit, Purpura, Hypothrichose, Cheilitis, Hyper- und Hypopigmentation der Haut, Psoriasis, exfoliative Dermatitis und bullöse Bläschenbildung.

Selten: Angioödem, bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr häufig: Muskelverhärtung und Muskelkrämpfe (36%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (14%).

Häufig: Anschwellen der Gelenke.

Gelegentlich: Ischiasbeschwerden, Gelenk- und Muskelsteifigkeit.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Nierenversagen, Nierenschmerzen, erhöhte Miktionsfrequenz, Hämaturie.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust

Gelegentlich: Gynäkomastie, Brustvergrösserung, Skrotumödem, Menorrhagie, Schmerzen der Brustwarzen, Störungen der Sexualfunktion.

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtsverlust.

Veränderungen der Laborwerte
Bei CML-Patienten traten Zytopenien und dabei besonders Neutropenien und Thrombozytopenien in allen Studien auf, mit Hinweis auf eine höhere Häufigkeit bei Dosen von >750 mg (Phase I-Studie). Das Vorkommen von Zytopenien war jedoch ebenfalls deutlich vom Stadium der Erkrankung abhängig, wobei die Häufigkeit von Grad 3- oder 4-Neutropenien (ANC <1,0× 109/l) und -Thrombozytopenien (Thrombozyten <50× 109/l) in der Blastenkrise und der akzelerierten Phase 4 bis 6-mal höher (58-62% und 42-58% für Neutropenie bzw. Thrombozytopenie) war als in der chronischen Phase (14% Neutropenie und 7% Thrombozytopenie). In der chronischen Phase der CML wurden eine Grad 4-Neutropenie (ANC <0,5× 109/l) und Thrombozytopenie (Thrombozyten <10× 109/l) bei 2% bzw. <1% der Patienten beobachtet. Die mittlere Dauer der Neutropenie und Thrombozytopenie betrug 2-3 bzw. 3-4 Wochen und konnte im Allgemeinen durch eine Dosisreduktion oder mit einer Behandlungspause von Glivec beherrscht werden. In seltenen Fällen war jedoch ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich.
Bei Patienten mit GIST wurde in 3,4% bzw. 0,7% der Fälle eine Grad 3- oder Grad 4-Anämie berichtet. Diese könnten zumindest bei einigen dieser Patienten mit gastrointestinalen oder intratumoralen Blutungen in Zusammenhang gestanden haben. Eine Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie wurde bei 4,1% bzw. 3,4% der Patienten beobachtet und eine Grad 3-Thrombozytopenie bei 0,7% der Patienten. Kein Patient entwickelte eine Grad 4-Thrombozytopenie. Die Abnahme der weissen Blutkörperchen und der Neutrophilenzahl trat vor allem in den ersten 6 Wochen der Therapie auf. Danach blieben die Werte relativ stabil.

Gelegentlich traten deutliche Erhöhungen der Transaminasen und des Bilirubin auf (<4% der Patienten). Diese waren durch eine Dosisreduktion oder Behandlungspause beherrschbar (die mediane Dauer dieser Episoden betrug etwa eine Woche). Bei weniger als 0,5% der Patienten musste die Behandlung wegen Veränderungen der Leberwerte dauerhaft abgebrochen werden. Ein Patient in der akzelerierten Phase verstarb jedoch an akutem Leberversagen, wobei eine Arzneimittelwechselwirkung mit hohen Dosen von Paracetamol nicht ausgeschlossen werden konnte (siehe «Interaktionen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich traten erhöhte Werte für alkalische Phosphatase, Kreatinphosphokinase, Kreatinin und Laktatdehydrogenase im Blut auf.

Überdosierung

Hinweise und Symptome
Die Erfahrung mit Dosen über 800 mg/d sind limitiert. Es liegt kein Bericht über eine Überdosierung vor. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet und eine geeignete supportive Behandlung durchgeführt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX28

Pharmakodynamische Eigenschaften
Imatinib hemmt die Tyrosin-Kinase-Aktivität von Bcr-Abl in vitro, auf der zellulären Ebene und in vivo. In Bcr-Abl-positiven Zell-Linien und frischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronisch-myeloischer Leukämie (CML) und Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (ALL) inhibiert Imatinib selektiv die Proliferation und induziert Apoptose.
Zusätzlich hemmt Imatinib die Tyrosin-Kinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors («platelet-derived growth factor», PDGF) und des Stammzellfaktor («stem cell factor», SCF)-Rezeptors c-Kit und inhibiert die PDGF- und SCF-abhängigen zellulären Vorgänge.

In vitro hemmt Imatinib die Proliferation und induziert die Apoptose von gastrointestinalen Stromatumorzellen (GIST-Zellen), die eine aktivierende Kit-Mutation aufweisen.
Präklinische und klinische Daten weisen auf eine mögliche Resistenzentwicklung infolge verschiedener Mechanismen bei bestimmten Patienten hin.

Klinische Studien bei CML
Drei offene, nicht kontrollierte klinische Phase II-Studien wurden bei Patienten mit Ph+ CML in der myeloischen Blastenkrise, der akzelerierten Phase und bei Patienten mit Versagen einer vorausgehenden Therapie mit Interferon alfa (IFN) in der chronischen Phase durchgeführt.
Eine grosse offene kontrollierte Phase III-Studie wurde bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML durchgeführt. Kinder und Jugendliche wurden in zwei Phase I-Studien behandelt.
38-40% der Patienten der klinischen Studien waren Â≥60 Jahre und 10-12% der Patienten Â≥70 Jahre alt.

Chronische Phase, neu diagnostisiert: In einer Phase III-Studie bei 1106 Patienten mit Erstdiagnose der CML vor weniger als 6 Monaten wurde die Behandlung mit Glivec 400 mg vs. Interferon alpha (IFN) 5 MIU/m²/d plus Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m²/d (über 10 Tage) verglichen. 80% der Patienten wurden vor Beginn der Studienmedikation mit Hydroxyurea vorbehandelt. Während der ersten 6 Monaten der Studie erhielten 50% der Glivec-Patienten und 75% der IFN-Ara-C-Patienten weiterhin zusätzlich Hydroxyurea (für durchschnittlich 15 bzw. 30 Tage).
In der Interimanalyse der Studie nach 12 Monaten waren das komplette hämatologische Ansprechen (CHR) bei Glivec 94,4% vs. IFN+Ara-C 54,6%, das relevante zytogenetische Ansprechen 82,6% vs. 20,3% und das komplette zytogenetische Ansprechen 67,8% vs. 7,4%
Die Lebensqualität wurde mit Hilfe des validierten FACT-BRM-Fragebogens gemessen. Im Glivec-Arm wurden alle Bereiche mit höheren Punktzahlen bewertet als im IFN-Ara-C-Arm. Die Daten zur Lebensqualität zeigten, dass die Patienten unter der Behandlung mit Glivec ihr Wohlbefinden aufrecht erhalten konnten.

Versagen auf Interferon alfa, chronische Phase: (532 Patienten, initiale Dosis 400 mg 1× täglich) 60% der Patienten hatten ein relevantes zytogenetisches Ansprechen, 42% hatten eine komplette Remission. Ein komplettes hämatologisches Ansprechen wurde bei 93% der Patienten erreicht.

Akzelerierte Phase: (235 Patienten, davon waren 63% schon in der akzelerierten Phase vorbehandelt; 77 Patienten erhielten eine Dosis von Imatinib 400 mg 1×/d bzw. 158 Patienten 600 mg 1×/d). Bei 70% der Patienten konnte ein hämatologisches Ansprechen nachgewiesen werden, bei 28% ein komplettes hämatologisches Ansprechen, bei 25% ein relevantes zytogenetisches Ansprechen (d.h. eine Reduktion auf <35% Ph+ Metaphasen), bei 18% eine komplette zytogenetische Remission. Zwischen der Dosis von 400 mg und 600 mg fanden sich keine signifikanten Unterschiede im Primärendpunkt hämatologische Remission, es fand sich aber ein Trend zu besserem zytogenetischem Ansprechen und längerer Dauer des zytogenetischen Ansprechens bei Patienten, die mit der Dosis von 600 mg behandelt wurden. In dieser Studie fand sich ein signifikanter Unterschied in der Zeit zu Progression für die 600 mg Dosis.

Myeloische Blastenkrise: (260 Patienten, 95 (37%) waren mit einer Chemotherapie in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise vorbehandelt worden, 165 (63%) der Patienten waren nicht vorbehandelt. 223 Patienten begannen die Behandlung mit 600 mg 1×/d). Im primären Wirksamkeitsparameter «komplettes hämatologisches Ansprechen» zeigten 31% der Patienten ein Ansprechen («confirmed hematological response», 36% bei den nicht vorbehandelten Patienten und 22% bei den vorbehandelten Patienten). Ein relevantes zytogenetisches Ansprechen wurde bei 15% der Patienten gesehen. Die mediane Überlebenszeit bei den nicht vorbehandelten und bei den vorbehandelten Patienten war 7,7 bzw. 4,7 Monate.

Kinder und Jugendliche: Insgesamt 31 pädiatrische Patienten mit CML in der chronischen Phase (n= 15) oder CML in der Blastenkrise bzw. mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (n= 16) wurden in eine Dosis-Eskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Von den CML-Patienten waren 28% zwischen 2 und 12 Jahre und 50% zwischen 12 und 18 Jahre alt. Die Patienten wurden mit Glivec-Dosierungen von 260 mg/m²/d (n= 6), 340 mg/m²/d (n= 11), 440 mg/m²/d (n= 8) und 570 mg/m²/d (n= 6) behandelt. Unter den 13 CML-Patienten mit verfügbaren zytogenetischen Daten erreichten 7 (54%) ein komplettes und 4 (31%) ein partielles zytogenetisches Ansprechen, was einem relevanten zytogenetischen Ansprechen von 85% entspricht. Weitere acht Kinder (3 mit CML, 4 mit akuter Leukämie) wurden in einer zusätzlichen Phase I-Studie behandelt. Drei Kinder erhielten eine Dosierung von 173-200 mg/m²/d, vier eine Dosierung von etwa 260 mg/m²/d und ein Kind eine Dosierung von 360 mg/m²/d. Zwei der drei CML-Patienten erreichten ein komplettes zytogenetisches Ansprechen. Bei den insgesamt 39 Kindern gab es keine besonderen sicherheitsrelevanten Befunde im Vergleich zu den Studien mit Erwachsenen.

Klinische Studien bei GIST
Eine offene, randomisierte, multinationale Phase II-Studie wurde bei Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) durchgeführt. In diese Studie wurden 147 Patienten aufgenommen und in 2 Gruppen randomisiert, die entweder mit 400 mg oder 600 mg Imatinib einmal täglich oral behandelt wurden (im Mittel 6-12 Monate, max. 24 Monate). Das Alter dieser Patienten lag zwischen 18 und 83 Jahren und sie wiesen als pathologische Diagnose einen c-Kit-positiven, malignen, unresezierbaren und/oder metastasierten GIST auf.
Die Ansprechrate (Response Rate) betrug bei 400 mg 37% und bei 600 mg 43,2%. Es gab keine Complete Response.
Während der derzeitigen medianen Beobachtungszeit von 7 Monaten (7 Tage-13 Monate) trat bei keinem der ansprechenden Patienten ein Fortschreiten der Erkrankung auf.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Glivec wurde in einem Dosisbereich vom 25 bis 1000 mg nach Einzeldosis und im «steady state» untersucht.
Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25-1000 mg Imatinib dosisproportional. Nach wiederholter Gabe betrug die Akkumulation im Gleichgewichtszustand (steady state) das 1,5-2,5fache.
In populationskinetischen Untersuchungen fand sich kein Gechlechtsunterschied und eine beim Erwachsenen zu vernachlässigende Gewichtsabhängigkeit.

Absorption
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der Kapseln beträgt 98%. Der Variationskoeffizient für die Plasma-AUC (Area Under the Curve) von Imatinib liegt nach oraler Gabe zwischen 40-60%. Nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit wird die Absorptionsrate von Imatinib verglichen mit dem Nüchternzustand geringfügig vermindert (11% Abnahme der Cmax und Verlängerung der tmax) mit einer geringen Reduktion der AUC (7,4%).

Distribution
Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 95%, hauptsächlich an Albumin, geringfügig an alphasaures Glykoprotein und mit nur sehr geringer Bindung an Lipoprotein. Die Körperverteilung ist mit einem Distributionsvolumen von 4,9 l/kg Körpergewicht hoch. Der Anteil in den Erythrozyten ist gering. Die Verteilung in den Körpergeweben ist nur präklinisch dokumentiert. Hier findet sich eine hohe Aufnahme in die Nebennieren, Genitalien und nur eine geringe Aufnahme in das zentrale Nervensystem.

Metabolismus
Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat, welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (siehe «Interaktionen»).

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Imatinib ist 18 h, die seines aktiven Metaboliten 40 h. Etwa 81% der Dosis werden innerhalb von 7 d in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13% der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten. Die Anteile des aktiven Metaboliten und der Muttersubstanz sind in den Fäzes und im Urin gleich.

Kinetik in speziellen Patientengruppen
Bei GIST- Patienten war die Exposition im steady-state 1,5fach höher als bei CML-Patienten bei gleicher Dosierung (400 mg/d). Auf der Grundlage vorläufiger populations-pharmakokinetischer Untersuchungen bei GIST-Patienten gibt es drei Variablen (Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin), die einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imatinib haben. Niedrige Albuminspiegel verursachten ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance (CL/f). Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Pädiatrie
Bei den Kindern und Jugendlichen führten Dosierungen von 260 bzw. 340 mg/m² zur gleichen Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleich zwischen der AUC(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m²/d resultierte in einer 1,7fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.

Nieren- und Leberinsuffizienz
Untersuchungen bei Leber- und Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Daher sollte Glivec mit Vorsicht bei diesen Patienten eingesetzt werden. Auf Grund des geringen Anteils der Niere bei der Elimination von Imanitib sind bei Niereninsuffizienz keine Probleme zu erwarten.

Präklinische Daten

Unter chronischer Imatinib-Behandlung trat bei Ratten eine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen auf, bei Affen zeigte sich eine Verschlechterung normalerweise unterdrückter Malariainfektionen.

Mutagenität
Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem bakteriellen Test in vitro (Ames Test), einem in vitro Säugetierzelltest (Maus Lymphoma Test) und einem in vivo Rattenmikrokerntest. Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem in vitro Säugetierzelltest auf klastogene Effekte (Chromosomenaberrationen in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung gefunden. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt finden, zeigten im Ames Test Mutagenität. Eines dieser Zwischenprodukte war auch im Maus Lymphoma Test positiv.

Reproduktionstoxizität
Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, (entspricht etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/d) behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine verringerte Spermienmotilität. Eine leichte bis mässige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von >30 mg/kg beobachtet. In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten, ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger Tiere, doch zeigten sich bei einer Dosierung von 60 mg/kg, nicht aber bei Dosen von Â≤20 mg/kg, ein signifikant erhöhter Postimplantationsverlust und eine verminderte Anzahl lebender Feten.
In einer oralen Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten war bei einer Dosis von 45 mg/kg/d die Anzahl der Totgeburten ebenso erhöht wie die Zahl der Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 post partum starben. In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemässen Tötung der Tiere reduziert. Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten bei der Gruppe mit 45 mg/kg/d beobachtet wurden. Der «No Toxic Effect Level» betrug 45 mg/kg/d für die Muttertiere und 15 mg/kg/d (ein Viertel der maximalen Dosis von 800 mg beim Menschen) für die F1-Generation.
Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von Â≥100 mg/kg gegeben wurde, was etwa dem Anderthalbfachen der maximalen klinischen Dosis von 800 mg/d entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele sowie fehlende/reduzierte frontale und/oder fehlende parietale Knochen. Bei Dosen von Â≤30 mg/kg wurden derartige Effekte nicht beobachtet.

Kanzerogenizität
Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel soll nicht über 30 °C gelagert werden.

Zulassungsvermerk

55807 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Bern.

Stand der Information

Oktober 2002.