Zusammensetzung

Wirkstoffe
Fondaparinuxum natricum.
Hilfsstoffe
Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

·Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei grösseren orthopädischen Eingriffen.
·Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse bei Patienten mit hohem VTE Risiko, welche wegen einer akuten Erkrankung wie einer Herzinsuffizienz, akuter respiratorischer Insuffizienz oder einer akuten Infektion oder Entzündung immobilisiert sind.
·Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse bei Patienten mit Bauchoperationen, welche ein hohes Risiko für Thromboembolie-Komplikationen haben.
·Behandlung der tiefen Venenthrombose und Behandlung der akuten Lungenembolie bei Patienten, bei welchen keine Lysebehandlung oder Embolektomie durchgeführt wird, in Kombination mit der Antikoagulantientherapie mit einem Coumarinderivat.
·Behandlung des akuten Koronarsyndroms mit instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt ohne ST-Hebung (UA/NSTEMI).
·Behandlung des akuten Myokardinfarkts mit ST-Hebung (STEMI) in Kombination mit einer Lysetherapie oder wenn eine Lysetherapie oder eine primäre perkutane Koronarintervention nicht in Frage kommt.
·Therapie akuter, symptomatischer, spontaner, oberflächlicher Venenthrombosen der unteren Extremitäten ohne begleitende tiefe Venenthrombose bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Prophylaxe bei grösseren orthopädischen Eingriffen und in der Bauchchirurgie
Einmal täglich 2,5 mg subkutan.
Nach einem Eingriff sollte die Initialdosis frühestens 6 Stunden nach Abschluss des Eingriffs sowie nach Überprüfung der lokalen Hämostase appliziert werden. Insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko ist dieses Vorgehen genau zu beachten.
Die Behandlung sollte solange fortgeführt werden, bis kein Thromboembolierisiko mehr besteht. Im Allgemeinen erstreckt sich die Behandlung über die gesamte Immobilisierungsphase des Patienten, mindestens aber 7 ± 2 Tage nach einem chirurgischen Eingriff. Bei Risikopatienten soll die Arixtra-Behandlung um 24 Tage verlängert werden.
Prophylaxe bei immobilisierten Patienten mit hohem VTE Risiko
Einmal täglich 2,5 mg subkutan.
In klinischen Studien wurde eine Behandlungsdauer von 6-14 Tagen untersucht.
Behandlung bei tiefen Venenthrombosen und Lungenembolie
Die empfohlene Dosis von Arixtra beträgt 7,5 mg (bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥50 kg und ≤100 kg) einmal täglich als subkutane Injektion. Bei Patienten mit einem Körpergewicht <50 kg beträgt die empfohlene Dosis 5 mg und bei einem Körpergewicht >100 kg beträgt sie 10 mg.
Die Behandlung ist während mindestens 5 Tagen fortzusetzen, bis eine adäquate orale Antikoagulation erreicht ist (International Normalized Ratio [INR] 2 bis 3). So rasch als möglich, spätestens 72 Stunden nach der ersten Verabreichung von Arixtra, muss mit der oralen Antikoagulantientherapie mit einem Vitamin-K Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) begonnen werden. Die mittlere Anwendungsdauer von Arixtra in klinischen Studien zur Therapie betrug 7 Tage. Für eine Behandlung länger als 10 Tage liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor.
Behandlung der instabilen Angina pectoris bzw. des Myokardinfarktes ohne ST-Hebung (UA/NSTEMI)
Die empfohlene Dosis von Arixtra beträgt 2,5 mg s.c. einmal täglich. Die Behandlung sollte so bald wie möglich nach der Diagnosestellung eingeleitet und nicht länger als 8 Tage durchgeführt werden.
Behandlung des ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI)
Die empfohlene Dosis von Arixtra beträgt 2,5 mg einmal täglich. Die erste Dosis von Arixtra wird als intravenöse Bolusinjektion oder Injektion über 2 Minuten, alle folgenden Dosen subkutan gegeben. Die Behandlung sollte so bald wie möglich nach der Diagnosestellung eingeleitet und nicht länger als 8 Tage durchgeführt werden.
Koronare Intervention bei NSTEMI und STEMI
Zur Behandlung durch PCI siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».
Der Zeitpunkt der erneuten subkutanen Verabreichung von Arixtra nach dem Entfernen der Schleuse ist von der klinischen Beurteilung abhängig zu machen.
Arixtra sollte nicht früher als 3 Stunden nach PCI wieder angewendet werden.
Bei Patienten, die sich einer Bypass-Operation unterziehen, soll Arixtra nicht innert 24 Stunden vor dem Eingriff verabreicht werden. Postoperativ kann Arixtra nach einem Intervall von 48 Stunden erneut gegeben werden.
Therapie oberflächlicher Venenthrombosen
Die empfohlene Dosierung von Arixtra beträgt einmal täglich 2,5 mg, appliziert als subkutane Injektion. Für die Behandlung mit Arixtra 2,5 mg kommen Patienten mit einer akuten, symptomatischen, isolierten, spontanen, oberflächlichen Venenthrombose der unteren Extremitäten in Frage, die mindestens 5 cm lang und durch eine Ultraschalluntersuchung oder andere objektive Methoden dokumentiert ist. Die Behandlung sollte so schnell wie möglich nach der Diagnosestellung und nach Ausschluss einer begleitenden tiefen oder einer oberflächlichen Venenthrombose innerhalb einer Entfernung von 3 cm zur Crossenregion begonnen werden. Die Behandlung sollte mindestens über einen Zeitraum von 30 Tagen und bei Patienten mit einem hohen Risiko thromboembolischer Komplikationen maximal bis zu 45 Tagen durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Den Patienten kann die Selbstinjektion des Arzneimittels empfohlen werden, wenn der Arzt der Ansicht ist, dass die Patienten dazu bereit und in der Lage sind. In diesem Fall sollte der Arzt eine klare Anleitung für die Selbstinjektion geben.
Patienten, die sich chirurgischen oder anderen invasiven Eingriffen unterziehen
Bei Patienten mit oberflächlichen Venenthrombosen, die sich chirurgischen oder anderen invasiven Eingriffen unterziehen müssen, sollte Arixtra – wenn möglich – nicht innerhalb von 24 Stunden vor dem chirurgischen Eingriff gegeben werden. Mit der erneuten Gabe von Arixtra kann frühestens 6 Stunden postoperativ begonnen werden, wenn die Hämostase eingesetzt hat.
Besondere Patientengruppen
Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arixtra bei pädiatrischen Patienten sind nicht erwiesen (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren, soll Arixtra mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und der Zeitpunkt für die erste Injektion nach dem Eingriff muss streng eingehalten werden.
Niereninsuffizienz
VTE-Prophylaxe
Eine Dosisreduktion ist bei Patienten mit einer Kreatininclearance ≥50 ml/min nicht notwendig. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min, bei denen der Nutzen einer Thromboseprophylaxe nach Erachten des Arztes gegenüber dem Risiko überwiegt, wird die 1,5 mg Dosierung einmal täglich empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min darf Arixtra nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Nach einem Eingriff sollte die Initialdosis frühestens 6 Stunden nach Abschluss des Eingriffs sowie nach Überprüfung der lokalen Hämostase appliziert werden. Insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko ist dieses Vorgehen genau zu beachten.
VTE-Behandlung
Eine Dosisreduktion ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min nicht notwendig. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min sollte die Dosierung auf 1,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Arixtra sollte nicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min angewendet werden, da hier nur begrenzte Erfahrungen vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
UA/NSTEMI oder STEMI
Arixtra darf nicht bei einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Es sind nur beschränkte klinische Daten zum Einsatz von Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 30 ml/min verfügbar. Daher sollte der Arzt abwägen, ob der durch die Behandlung zu erwartende Nutzen die Risiken übersteigt (siehe «Pharmakokinetik»).
Bei einer Kreatinin-Clearance ≥20 ml/min kann Arixtra ohne Dosisreduktion angewendet werden.
Therapie oberflächlicher Venenthrombosen
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min darf Arixtra nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min sollte die Dosierung auf 1,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >50 ml/min) ist keine Dosisreduktion notwendig. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arixtra 1,5 mg ist nicht untersucht worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leberinsuffizienz
VTE-Prophylaxe und Behandlung von UA/NSTEMI und STEMI
Eine Dosisreduktion ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Arixtra mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Therapie oberflächlicher Venenthrombosen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arixtra bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Arixtra bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Niedriges Körpergewicht
VTE-Prophylaxe und Behandlung der instabilen Angina pectoris oder des Myokardinfarkts ohne ST-Strecken-Hebung (UA/NSTEMI und STEMI)
Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg: Arixtra muss mit Vorsicht angewendet werden.
Therapie oberflächlicher Venenthrombosen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arixtra bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Arixtra bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Arixtra ist kontraindiziert bei:
·starker Blutung
·bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Fondaparinux oder einem der Hilfsstoffe
·akuter bakterieller Endokarditis
·schwerer Niereninsuffizienz

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Arixtra ist nicht für die intramuskuläre Injektion vorgesehen!
PCI und Risiko einer Thrombusbildung im Führungskatheter
Bei STEMI-Patienten, die einer primären PCI unterzogen werden, wird die Anwendung von Arixtra vor und während der PCI nicht empfohlen.
Bei UA/NSTEMI- und STEMI-Patienten unter Fondaparinux, die sich einer PCI unterziehen müssen, sollte während der PCI unfraktioniertes Heparin (UFH) gemäss Standard in der Praxis verabreicht werden, dies unter Berücksichtigung des potenziellen Blutungsrisikos des Patienten, die Zeit seit der letzten Dosis von Fondaparinux eingeschlossen. In einer klinischen Studie zum Vergleich von zwei Dosierungsschemata von UFH während einer nichtprimären PCI wurden UA/NSTEMI-Patienten unter Fondarinuxtherapie randomisiert, um UFH entweder in «Standarddosierung» (mediane Dosis von 85 IE/kg) oder in «Niedrigdosierung» (mediane Dosis von 50 IE/kg) zu erhalten. Die Häufigkeit von relevanten Blutungen zeitnah zur PCI betrug 1,2% mit UFH in «Standarddosierung» und 1,4% mit UFH in «Niedrigdosierung» (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Behandlung UA/NSTEMI»).
Arixtra sollte nicht früher als 3 Stunden nach PCI wieder angewendet werden.
Im Rahmen der klinischen Studien fand sich ein zwar geringes aber dennoch erhöhtes Risiko einer Thrombusbildung im Führungskatheter bei Patienten, die während einer PCI mit Fondaparinux behandelt wurden. Die Inzidenz unter Fondaparinux im Vergleich zu den Kontrollen war bei NSTEMI (Studie OASIS-5) 1,0% vs. 0,3% und bei STEMI (Studie OASIS-6) 1,2% vs. 0%. Bei den UA/NSTEMI-Patienten unter Fondaparinuxtherapie, die randomisiert UFH in «Standarddosierung» bzw. in «Niedrigdosierung» während einer nichtprimären PCI erhielten, wurden Katheterthromben in 0,1% bzw. 0,5% der Fälle beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Behandlung UA/NSTEMI»).
Hämorrhagien
VTE-Prophylaxe
Bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko, insbesondere erworbenen oder angeborenen Gerinnungsstörungen, floriden Magen-Darm-Ulzera, wenig zurück liegender intrakranieller Blutung oder operativen Eingriffen an Gehirn, Rückenmark oder Auge ist Arixtra wie andere Antithrombotika mit Vorsicht anzuwenden. In diesen Fällen mit erhöhtem Blutungsrisiko ist unfraktioniertes Heparin anzuwenden, da dieses eine kurze Eliminationshalbwertszeit hat und die Möglichkeit der raschen Neutralisierung durch Protaminsulfat besteht.
Behandlung von UA/NSTEMI und STEMI
In der Behandlung von UA/NSTEMI und STEMI ist Arixtra bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen, das Blutungsrisiko erhöhenden Substanzen behandelt werden (wie z.B. GPIIb/IIIa-Hemmer oder Thrombolytika) mit Vorsicht anzuwenden.
Therapie oberflächlicher Venenthrombosen
Arixtra sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das Blutungsrisiko erhöhen.
Patienten mit oberflächlicher Venenthrombose
Vor Beginn einer Therapie mit Arixtra sollte bestätigt werden, dass die oberflächliche Venenthrombose weiter als 3 cm von der Crossenregion entfernt liegt, und eine begleitende tiefe Venenthrombose sollte durch Kompressionsultraschall oder andere objektive Untersuchungsmethoden ausgeschlossen worden sein. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Arixtra 2,5 mg bei Patienten mit einer oberflächlichen Venenthrombose bei gleichzeitig vorhandener tiefer Venenthrombose oder bei einer oberflächlichen Venenthrombose innerhalb einer Entfernung von 3 cm zur Crossenregion vor (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arixtra 2,5 mg ist bei folgenden Patientengruppen nicht untersucht worden: Patienten mit einer oberflächlichen Venenthrombose als Folge einer Varizenverödung oder als Folge einer Komplikation einer intravenösen Infusion, Patienten mit einer oberflächlichen Venenthrombose innerhalb der zurückliegenden 3 Monate, Patienten mit einer venösen thromboembolischen Erkrankung innerhalb der zurückliegenden 6 Monate oder Patienten mit einer aktiven Krebserkrankung (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Spinale/peridurale Anästhesie
Bei einer spinalen oder periduralen Anästhesie oder Lumbalpunktion unter Arixtra können Hämatome im Wirbelkanal oder peridurale Hämatome mit lange bestehender oder bleibender Lähmung nicht ausgeschlossen werden. Das Risiko dieser seltenen Ereignisse kann durch längere postoperative Anwendung von Periduralkathetern oder gleichzeitige Gabe anderer Arzneimittel mit Wirkung auf die Hämostase erhöht werden.
Ältere Patienten
Ältere Patienten haben ein höheres Blutungsrisiko. Das Alter hat im Allgemeinen eine Verschlechterung der Nierenfunktion zur Folge, daher kann bei älteren Patienten eine Verminderung der Elimination und Erhöhung der Plasmakonzentration von Fondaparinux auftreten (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten ist mit Arixtra Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Niedriges Körpergewicht
VTE-Prophylaxe und Behandlung von UA/NSTEMI und STEMI
Patienten mit einem Gewicht unter 50 kg haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Elimination von Fondaparinux nimmt bei geringem Körpergewicht ab. Bei diesen Patienten ist Arixtra generell mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Für die Behandlung der tiefen Venenthrombose von Patienten mit einem Gewicht unter 50 kg ist die Dosierung von 5 mg empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Therapie oberflächlicher Venenthrombosen
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Arixtra zur Behandlung oberflächlicher Venenthrombosen bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg vor. Daher wird die Anwendung von Arixtra bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Niereninsuffizienz
Patienten mit Niereninsuffizienz, insbesondere diejenigen mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/min haben ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen und VTE. Die Plasma-Clearance von Fondaparinux nimmt mit zunehmendem Schweregrad von Niereninsuffizienz ab und erhöhte Fondaparinuxspiegel sind mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert.
Therapie oberflächlicher Venenthrombosen
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min darf Arixtra nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min sollte die Dosierung auf 1,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arixtra 1,5 mg ist nicht untersucht worden.
Schwere Leberinsuffizienz
VTE-Prophylaxe und Behandlung von UA/NSTEMI und STEMI
Die Anwendung von Arixtra soll mit Vorsicht erfolgen, da bei diesen Patienten wegen des Mangels an Gerinnungsfaktoren das Blutungsrisiko erhöht ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Therapie oberflächlicher Venenthrombosen
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Arixtra zur Behandlung oberflächlicher Venenthrombosen bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung vor. Daher wird die Anwendung von Arixtra zur Behandlung von oberflächlichen Venenthrombosen bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)
Es liegen keine klinischen Studien bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie vor. In derartigen Fällen soll Fondaparinux nicht verwendet werden. Selten wurden spontane Fälle von HIT bei Patienten unter Fondaparinux rapportiert. Bis heute wurde keine kausale Assoziation zwischen einem Einsatz von Fondaparinux und dem Auftreten von HIT bestätigt.
Latexallergie
Die Schutzkappe der Fertigspritzen enthält Latexgummi natürlichen Ursprungs, welcher bei Personen mit Latex-Überempfindlichkeit allergische Reaktionen auslösen könnte.

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von oralen Antikoagulantien (Warfarin), Thrombozytenaggregationshemmern (Acetylsalicylsäure), NSAR (Piroxicam) und Digoxin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arixtra. Im Übrigen beeinflusste Arixtra weder die Wirkung von Warfarin auf die INR, noch die Blutungszeit unter Acetylsalicylsäure oder Piroxicam, noch die Pharmakokinetik von Digoxin im Steady State.
Arzneimittel, welche das Blutungsrisiko erhöhen, müssen vor Beginn der Behandlung mit Arixtra abgesetzt werden. Ist eine Kombination unvermeidbar, so ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.
Es sind in vivo keine durch Hemmung der Cytochrom P450 bedingten Wechselwirkungen von Fondaparinux mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.
Da sich Fondaparinux selektiv an AT III bindet, wird keine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung aus seiner Proteinbindung erwartet.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben keine Hinweise für direkte oder indirekte schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale oder fötale Entwicklung, Geburt oder postpartale Entwicklung. Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien bei Schwangeren vor. Bei der Anwendung von Arixtra in der Schwangerschaft ist daher Vorsicht geboten, insbesondere hinsichtlich eventueller Folgen einer Gerinnungshemmung.
Stillzeit
Es liegen keine Informationen vor, ob Fondaparinux in die Muttermilch übergeht. Arixtra soll daher stillenden Müttern mit Vorsicht verordnet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit oder zur Fähigkeit der Bedienung von Maschinen vor.

Unerwünschte Wirkungen

Die Verträglichkeit von Arixtra 2,5 mg wurde in klinischen Studien bei ca. 5000 Patienten mit grösseren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten, abdominalen Eingriffen und bei medizinischen Patienten mit hohem Thromboserisiko, sowie bei über 20'000 Patienten mit UA/NSTEMI und über 12'000 Patienten mit STEMI untersucht. Die Behandlung mit Arixtra 7,5 mg wurde bei ca. 2500 Patienten mit venöser Thromboembolie untersucht.
Die beobachteten unerwünschten Wirkungen, für welche die Prüfärzte einen möglichen Kausalzusammenhang mit Arixtra angaben, sowie weitere häufige unerwünschte Wirkungen mit ungewissem Kausalzusammenhang wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Purpura, Blutung (an der Operationsstelle, okulär, gastrointestinal, uterovaginal, pulmonal, Hämaturie, Hämatom), Hämoptyse, Hämarthrose, Epistaxis.
Gelegentlich: Thrombozytose, veränderte Blutplättchen, Gerinnungsstörungen.
Selten: Intrakranielle/intrazerebrale oder retroperitoneale Blutungen.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Allergische Reaktionen (einschliesslich sehr seltener Berichte von Angioödemen, anaphylaktoider/anaphylaktischer Reaktionen).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypokaliämie.
Selten: Hyperurikämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit.
Selten: Ängstlichkeit, Somnolenz, Verwirrung.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen.
Selten: Synkope.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe.
Selten: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerz, Dyspepsie, Obstipation, Gastritis, Diarrhö.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhte Leberenzyme.
Selten: Bilirubinämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Makulopapuläres Exanthem, bullöse lokalisierte Effloreszenz.
Gelegentlich: Exanthem, Pruritus, Reaktion an der Injektionsstelle.
Selten: Flush.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Beinschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Harnwegsinfekt.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Fieber, peripheres Ödem, Nässen der Operationswunde, Brustschmerzen.
Selten: Müdigkeit, postoperative Wundinfektionen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Arixtra in höherer Dosis als empfohlen kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bewirken.
Bei Überdosierung mit Blutungskomplikation soll die Behandlung abgebrochen und die Blutungsquelle gesucht werden.
Die Einleitung einer geeigneten Behandlung ist zu erwägen, z.B. chirurgische Blutstillung, Transfusion von Vollblut oder frischem Plasma oder Plasmapherese.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AX05
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Fondaparinux ist ein vollsynthetisches Pentasaccharid aus der Klasse der Glykosaminoglykane. Es enthält keinerlei Bestandteile tierischer Herkunft. Fondaparinux bindet sich spezifisch an Antithrombin III und aktiviert es. Im Gegensatz zu Heparin, das ebenfalls über Antithrombin III wirkt, beruht die antithrombotische Wirkung von Fondaparinux auf der alleinigen selektiven Hemmung des Faktors Xa. Die physiologische, AT-III-vermittelte Hemmung des Faktors Xa wird bei Anwesenheit von Fondaparinux katalysiert und um den Faktor 300 beschleunigt, während das Thrombin (Faktor IIa) nicht gehemmt wird. Fondaparinux hat keine Wirkung auf die Thrombozyten. Bei der empfohlenen Dosierung wird weder die fibrinolytische Aktivität noch die Blutungszeit beeinflusst. Bei der in Interaktionsstudien verwendeten Dosis von 10 mg hatte Arixtra keinen Einfluss auf die antikoagulierende Wirkung von Warfarin.
Im Serum von Patienten, welche eine Heparin-induzierte Thrombopenie aufwiesen, wurde keine Kreuzreaktion mit Fondaparinux gefunden.
Klinische Wirksamkeit
Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse nach grösseren orthopädisch-chirurgischen Eingriffen
Mehr als 8000 Patienten (Alter 17-101 Jahre, 30-226 kg Körpergewicht) mit einem grösseren orthopädisch-chirurgischen Eingriff an den unteren Extremitäten sind in kontrollierten klinischen Studien der Phasen II und III untersucht worden.
Hauptkriterium der Wirksamkeit war bei allen Studien der Anteil Patienten mit einem venösen thromboembolischen Ereignis (VTE) [phlebographisch bestätigte tiefe Venenthrombose, symptomatische tiefe Venenthrombose, nicht tödliche und/oder tödliche Lungenembolie].
Zwei Dosis-Wirkungs-Studien mit Fondaparinux (0,75-8 mg 1× tgl.) bei Hüftersatz und grösseren Operationen am Knie haben einen signifikanten Dosiseffekt bei der Vorbeugung venöser thromboembolischer Ereignisse gezeigt. Diese Studien ermöglichten es, die tägliche Dosis von Fondaparinux für das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III auf 2,5 mg festzulegen.
Von 7344 randomisierten Patienten wurden 5385 ausgewertet. 2682 von diesen (Population der primären Wirksamkeitsanalyse) erhielten Arixtra in vier doppelblinden Phase-III-Vergleichsstudien bei orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten: PENTHIFRA (Hüftfraktur, n=626), PENTAMAKS (Knieprothese, n=361), PENTATHLON 2000 (Hüftprothese, n=787) und EPHESUS (Hüftprothese, n=908).
Die Häufigkeit venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) wurde mit Arixtra gegenüber dem Vergleichsprodukt um insgesamt mehr als 50% gesenkt
In der Studie PENTHIFRA betrug die VTE-Rate mit Arixtra 8,3% gegenüber 19,1% mit Enoxaparin (p<0,0001). In der Studie PENTAMAKS war die VTE-Rate mit Arixtra 12,5% gegenüber 27,8% mit Enoxaparin (p<0,0001). In der Studie PENTATHLON betrug die VTE-Rate mit Arixtra 6,1% gegenüber 8,3% mit Enoxaparin (p<0,099). In der Studie EPHESUS war die VTE-Rate mit Arixtra 4,1% gegenüber 9,2% mit Enoxaparin (p<0,0001).
In den klinischen Studien entwickelten 4,4% der Patienten Antikörper gegen Fondaparinux (ELISA positiv). 16,5% von diesen reagierten auf den Serotonin-Freisetzungstest positiv. Es wurde kein Zusammenhang mit Thrombozytopenie oder Lungenembolie festgestellt.
Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse während 24 Tagen nach initialer Prophylaxe während 1 Woche bei Patienten nach Operation wegen Hüftfraktur
In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie (Penthifra plus) wurden 737 Patienten nach Operation wegen Hüftfraktur mit Arixtra 2,5 mg einmal täglich während 7 ± 1 Tagen behandelt. Am Ende dieses Behandlungszeitraumes wurden 656 Patienten randomisiert und erhielten für weitere 21 ± 2 Tage entweder einmal täglich Arixtra 2,5 mg oder Plazebo.
Die Patienten in der Studie waren zwischen 23 und 96 Jahren alt. Das mittlere Alter betrug 79 Jahre, wobei 16,5% der behandelten Patienten unter 65 Jahre, 19,5% zwischen 65 und 75 Jahren und 63,8% ≥75 Jahre alt waren.
Mit Fondaparinux konnte die Rate venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) gegenüber Plazebo hochsignifikant um 96% (95%-CI: 87%-100%) gesenkt werden [3 Patienten (1,4%) gegenüber 77 Patienten (35%)]. Parallel dazu senkte Fondaparinux die Rate symptomatischer VTE (tiefe Venenthrombosen, tödliche und nicht tödliche Lungenembolien) gegenüber Plazebo signifikant um 89% (95%-CI: 68%-100%) [0,3% gegenüber 2,7%].
Grössere Blutungen, alle im Operationsbereich, wurden bei 8 (2,4%) der mit Arixtra 2,5 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 2 (0,6%) unter Plazebo beobachtet (p=0,063):
·ein vorzeitiger Abbruch der Behandlung erfolgte bei zwei Patienten der Arixtra- und einem Patienten der Plazebo-Gruppe.
·in beiden Gruppen führten jeweils 2 dieser grösseren Blutungen (0,6%) zu einer chirurgischen Reintervention.
Fünf Patienten (1,5%) in der Behandlungsgruppe mit Arixtra 2,5 mg starben, im Vergleich zu 7 Patienten (2,1%) der Plazebo-Gruppe. Die beiden zusätzlichen Todesfälle in der Plazebo-Gruppe waren Folge einer Lungenembolie.
Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTEs) bei medizinischen Patienten mit einem Risiko für Thromboembolie-Komplikationen aufgrund der eingeschränkten Mobilität während einer akuten Erkrankung
Im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie wurden 839 Patienten für eine Dauer zwischen 6 und 14 Tagen mit Arixtra 2,5 mg einmal täglich oder Plazebo behandelt. An dieser Studie haben Patienten im Alter ab 60 Jahren teilgenommen, die wegen Stauungsinsuffizienz der NYHA-Klassen III/IV und/oder akuter Atemwegskrankheit und/oder akuten Infektions- oder entzündlichen Krankheiten immobilisiert waren. Die Behandlung mit Arixtra führte zu einer signifikanten Verringerung der Gesamtrate der VTEs im Vergleich zu Placebo [18 Patienten (5,6%) gegenüber 34 Patienten (10,5%)]. Auch die Häufigkeit von PE (Pulmonalembolien) mit tödlichem Ausgang war durch die Arixtra-Behandlung signifikant verringert [0 Patienten (0,0%) gegenüber 5 Patienten (1,2%)]. Grössere Blutungen waren bei jeweils 1 Patienten (0,2%) der beiden Gruppen zu beobachten.
Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei Patienten mit Bauchoperationen und einem hohen Risiko für Thromboembolie-Komplikationen
Im Rahmen einer Studie erhielten 2927 Patienten entweder Arixtra 2,5 mg einmal täglich oder Dalteparin 5000 IE einmal täglich (präoperative Injektion von 2500 IE) für eine Dauer von 7 ± 2 Tagen nach einer Bauchoperation.
Die Häufigkeit von VTE unter Fondaparinux im Vergleich zu Dalteparin betrug 4,6% (Fondaparinux-Gruppe) vs. 6,1% (Dalteparin-Gruppe), (Reduktion der Odds-Ratio -25,8% [95% CI: -49,7%, 9,5%; p=0,14]). Symptomatische VTEs traten mit einer vergleichbaren Häufigkeit auf: bei 6 Patienten (0,4%) aus der Fondaparinux-Gruppe gegenüber 5 Patienten (0,3%) aus der Dalteparin-Gruppe.
Bei Patienten mit einer Krebsoperation, der mit 69% des Gesamtkollektivs grössten Untergruppe dieser klinischen Studie, lag die VTE-Häufigkeit bei 4,7% bei der Fondaparinux-Gruppe gegenüber 7,7% bei der Dalteparin-Gruppe.
Grössere Blutungen wurden bei 3,4% der Patienten aus der Fondaparinux-Gruppe und bei 2,4% aus der Dalteparin-Gruppe beobachtet.
Behandlung tiefer Venenthrombosen
In einer randomisierten doppelblinden klinischen Studie erhielten Patienten mit nachgewiesener akuter symptomatischer tiefer Venenthrombose Arixtra 5 mg (Körpergewicht (KG) <50 kg), 7,5 mg (KG ≥50 kg, ≤100 kg) oder 10 mg (KG >100 kg) einmal täglich subkutan. Als Vergleich diente Enoxaparin-Natrium 1 mg/kg subkutan zweimal täglich. Insgesamt wurden 2192 Patienten behandelt, und zwar in beiden Gruppen während mindestens 5 Tagen (durchschnittlich 7 Tage). Beide Gruppen erhielten eine Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten, die im Allgemeinen innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Gabe von Arixtra oder Enoxaparin begann und während 90 ± 7 Tagen fortgeführt wurde. Die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten wurde regelmässig angepasst, um die INR zwischen 2 und 3 zu halten. Das primäre Wirksamkeitskriterium setzte sich zusammen aus nachgewiesenen symptomatischen nicht letalen rezidivierenden thromboembolischen Ereignissen und letalen thromboembolischen Ereignissen, die bis zum Tag 97 mitgeteilt wurden.
Unter der Behandlung mit Arixtra betrug die Inzidenz der venösen Thromboembolie 3,9% gegenüber 4,1% mit Enoxaparin-Natrium.
Grössere Blutungen während der initialen Behandlungsphase beobachtete man bei 1,1% der mit Fondaparinux und 1,2% der mit Enoxaparin behandelten Patienten.
Behandlung der Lungenembolie
In einer offenen randomisierten klinischen Studie bei Patienten mit nachgewiesener akuter symptomatischer Lungenembolie verabreichte man Arixtra 5 mg (KG <50 kg), 7,5 mg (KG ≥50 kg, ≤100 kg) oder 10 mg (KG >100 kg) subkutan einmal täglich im Vergleich zu einem als Bolus applizierten nicht fraktionierten Heparin (5000 IE), gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion bis zum Erhalt einer aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) zwischen 1,5 und 2,5. Insgesamt wurden 2'184 Patienten behandelt und zwar in beiden Gruppen während mindestens 5 Tagen (durchschnittlich 7 Tage). Beide Gruppen erhielten eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten, die im Allgemeinen innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Gabe von Arixtra oder nicht fraktioniertem Heparin begann und während 90 ± 7 Tage weitergeführt wurde, mit regelmässiger Dosisanpassung, um die INR zwischen 2 und 3 zu halten. Das primäre Wirksamkeitskriterium setzte sich zusammen aus nachgewiesenen rezidivierenden symptomatischen nicht letalen thromboembolischen Ereignissen und letalen thromboembolischen Ereignissen, die bis zum Tag 97 mitgeteilt wurden. Die Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse betrug mit Arixtra 3,8% im Vergleich zu 5,0% mit nicht fraktioniertem Heparin.
Während der initialen Behandlungsphase kam es bei 1,3% der mit Fondaparinux und 1,1% der mit nicht fraktioniertem Heparin behandelten Patienten zu grösseren Blutungen.
Behandlung der instabilen Angina pectoris oder des Myokardinfarktes ohne ST-Hebung (UA/NSTEMI)
In einer doppelblinden, randomisierten Studie bei 20'000 Patienten mit NSTEMI (OASIS-5) wurde Fondaparinux 2,5 mg subkutan einmal täglich im Vergleich zu Enoxaparin 1 mg/kg subkutan zweimal täglich während durchschnittlich 6 Tagen verabreicht.
Im kombinierten Endpunkt Tod, Myokardinfarkt und refraktäre Ischämie innerhalb 9 Tagen war Fondaparinux therapeutisch äquivalent zu Enoxaparin mit 5,8% vs. 5,7% (Hazard Ratio 1,01, 95% CI, 0,90, 1,13, p-Wert=0,003). Gesamtmortalität bei Fondaparinux 2,9%, Enoxaparin, 3,5%, Hazard Ratio 0,83, 95% CI, 0,71, 0,97, p=0,02).
Bei Fondaparinux war die Inzidenz von schweren Blutungen statistisch signifikant geringer als bei Enoxaparin mit 2,1% vs. 4,1% (Hazard Ratio 0,52, 95% CI, 0,44, 0,61, p<0,001).
Bei Patienten, die ein Bypass-Transplantat für die Koronararterien (CABG) erhielten, fiel die Inzidenz von schweren Blutungen bis Tag 9 unter der Behandlung mit Fondaparinux (9,7%) und Enoxaparin (9,8%) ähnlich aus.
Behandlung des UA/NSTEMI bei Patienten, die sich einer nachfolgenden PCI mit zusätzlicher UFH-Gabe unterziehen
In einer Studie mit 3235 UA/NSTEMI-Hochrisikopatienten, die für eine Angiografie vorgesehen waren und unverblindet Fondaparinux erhielten (OASIS 8/FUTURA), wurden die 2026 Patienten, die für eine PCI vorgesehen waren, randomisiert einem von zwei doppelblinden Dosierungsschemata für die zusätzliche Gabe von UFH zugeordnet. Alle eingeschlossenen Patienten erhielten Fondaparinux 2,5 mg subkutan 1× täglich während einer Periode von bis zu 8 Tagen oder bis zur Entlassung aus dem Spital. Die randomisierten Patienten erhielten UFH entweder in «Niedrigdosierung» (50 IE/kg ungeachtet einer vorgesehenen Verwendung von GPIIb/IIIa; nicht ACT-gesteuert) oder in «Standarddosierung» (keine Verwendung von GPIIb/IIIa: 85 IE/kg, ACT-gesteuert; vorgesehene Verwendung von GPIIb/IIIa: 60 IE/kg, ACT-gesteuert) unmittelbar vor dem Beginn der PCI.
Die Patientenmerkmale und die Dauer der Fondaparinuxtherapie zu Studienbeginn waren bei beiden UFH-Gruppen vergleichbar.
Der primäre zusammengesetzte Endpunkt bestand aus der Behandlung zugesprochenen grösseren oder kleineren Blutungen in Zeitnähe zur PCI (definiert als die Zeit ab Randomisierung bis zu 48 Stunden nach dem Eingriff) oder grösseren Komplikationen am Ort des vaskulären Zugangs.

1 Odds Ratio: Niedrigdosierung/Standarddosierung.
Abkürzungen: MI = Myokardinfarkt, TVR = target vessel revascularization (Revaskularisierung des Zielgefässes).
Katheterthrombosen während der PCI kamen bei 0,1% (1/1002) bzw. 0,5% (5/1024) der randomisierten Patienten mit «Standarddosierung» bzw. «Niedrigdosierung» von UFH vor.
Vier (0,3%) nichtrandomisierte Patienten hatten einen Thrombus im Diagnosekatheter während der koronaren Angiografie. Zwölf (0,37%) eingeschlossene Patienten hatten einen Thrombus in den Schleusen, wovon 7 unter der Angiografie und 5 während der PCI berichtet wurden.
Behandlung des ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI)
In einer Studie bei ca. 12'000 Patienten mit STEMI wurde Fondaparinux 2,5 mg s.c. einmal täglich im Vergleich zu Plazebo (Stratum 1) oder UFH (Stratum 2) untersucht. Die Behandlung erfolgte jeweils als Zusatz zur Standardbehandlung. Nahezu alle Patienten erhielten vor und während der Studie Acetylsalicylsäure und bei der Krankenhausaufnahme GPIIb/IIIa Rezeptorantagonisten zu 15% und Plättchenaggregationshemmer zu 50%. In Stratum 1 erhielten 78% der Patienten vor der Studientherapie eine nicht fibrinspezifische Lysetherapie mit Streptokinase oder Urokinase und 22% keine Reperfusionstherapie. Im Stratum 2 erhielten 15% eine fibrinspezifische Lysetherapie (Alteplase, Reteplase oder Tenekteplase), 3% eine nichtfibrinspezifische Lysetherapie, 59% eine PCI und 25% keine vorherige Reperfusionstherapie. Die mediane Behandlungsdauer mit Fondaparinux 2,5 mg betrug 8 Tage.
Im kombinierten Endpunkt Tod oder Re-Infarkt innerhalb von 30 Tagen war die Inzidenz der Ereignisse in der Gesamtpopulation bei Fondaparinux 9,7%, bei der Kontrolle 11,1% HR 0,89 (95% CI 0,77, 0,96; p=0,008). Bei Patienten mit vorhergehender Thrombolyse waren die Ereignisse mit 10,9% vs. 13,6% und bei Patienten ohne Reperfusion mit 12,1% vs. 15,0% bei Fondaparinux signifikant geringer, HR 0,79. Bei Vorbehandlung mit primärer PCI war die Inzidenz der Ereignisse mit 6,0% vs. 4,8% bei Fondaparinux häufiger, HR 1,26. Die Wirksamkeit von Fondaparinux bei primärer PCI ist nicht gezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Insgesamt erlitten 1,1% der mit Fondaparinux behandelten Patienten und 1,4% der Kontrollpatienten nach den modifizierten TIMI-Kriterien bis Tag 9 eine schwere Blutung.
Therapie von Patienten mit akuter, symptomatischer, spontaner, oberflächlicher Venenthrombose ohne begleitende tiefe Venenthrombose (TVT)
In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie (CALISTO) wurden 3002 Patienten mit akuter, symptomatischer, spontaner, oberflächlicher Venenthrombose der unteren Extremitäten eingeschlossen, die mindestens eine Länge von 5 cm aufwies und durch eine Kompressionsultraschalluntersuchung bestätigt wurde. Patienten mit einer begleitenden tiefen Venenthrombose oder einer oberflächlichen Venenthrombose, die sich näher als 3 cm an der Crossenregion befand, wurden ausgeschlossen. Ebenfalls wurden Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), niedrigem Körpergewicht (<50 kg), aktiver Krebserkrankung, symptomatischer Lungenembolie oder einer tiefen Venenthrombose/Lungenembolie in der jüngeren Vorgeschichte (<6 Monate) oder oberflächlicher Venenthrombose (<90 Tage), oder einer oberflächlichen Venenthrombose als Folge einer Varizenverödung oder einer Komplikation einer intravenösen Infusion oder einem erhöhten Blutungsrisiko ausgeschlossen.
Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder einmal täglich Fondaparinux 2,5 mg oder Placebo in Ergänzung zu elastischen Kompressionsstrümpfen und analgetisch wirkenden und/oder topischen, anti-entzündlichen Arzneimitteln (NSAR) über eine Dauer von 45 Tagen. Die Nachbeobachtung wurde bis zum Tag 77 fortgesetzt. Die Studienpopulation war zu 64% weiblich, mit einem mittleren Alter von 58 Jahren und 4,4% hatten eine Kreatinin-Clearance <50 ml/min.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, ein zusammengesetzter Endpunkt aus symptomatischer Lungenembolie, symptomatischer tiefer Venenthrombose, Ausdehnung der symptomatischen oberflächlichen Venenthrombose, Wiederauftreten einer symptomatischen oberflächlichen Venenthrombose oder Tod bis zum Tag 47, wurde von 5,9% unter Placebo auf 0,9% bei den Fondaparinux-Patienten signifikant reduziert (relative Risiko-Reduktion: 85,2%, 95% KI, 73,7% bis 91,7% [p<0,001]). Das Auftreten jeder einzelnen thromboembolischen Komponente des zusammengesetzten primären Endpunkts wurde ebenfalls wie folgt signifikant gesenkt: symptomatische Lungenembolie [0 (0%) gegenüber 5 (0,3%) (p=0,031)]; symptomatische tiefe Venenthrombose [3 (0,2%) gegenüber 18 (1,2%); relative Risikoreduktion 83,4% (p<0,001)]; symptomatische Ausdehnung der oberflächlichen Venenthrombose [4 (0,3%) gegenüber 51 (3,4%); relative Risikoreduktion 92,2% (p<0,001)]; Wiederauftreten einer symptomatischen oberflächlichen Venenthrombose [5 (0,3%) gegenüber 24 (1,6%); relative Risikoreduktion 79,2% (p<0,001)].
Die Mortalitätsraten waren niedrig und zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar mit 2 (0,1%) Todesfällen in der Fondaparinux-Gruppe gegenüber 1 (0,1%) in der Placebo-Gruppe.
Die Wirksamkeit blieb bis zum Tag 77 erhalten und war über alle im Voraus definierten Subgruppen konsistent – einschliesslich der Patienten mit Varizen und oberflächlichen Venenthrombosen unterhalb des Knies.
Grössere Blutungen während der Behandlung ereigneten sich bei 1 (0,1%) Patienten unter Fondaparinux und bei 1 (0,1%) Patienten unter Placebo. Klinisch relevante, kleinere Blutungen ereigneten sich bei 5 (0,3%) Fondaparinux-Patienten und 8 (0,5%) Placebo-Patienten.
Pädiatrische Population
Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE) bei pädiatrischen Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fondaparinux bei pädiatrischen Patienten wurden in prospektiven, randomisierten klinischen Studien nicht nachgewiesen.
In einer offenen, einarmigen, retrospektiven klinischen Studie wurden 366 pädiatrische Patienten an einem einzigen Zentrum in einem Kinderkrankenhaus der Tertiärversorgung nacheinander mit Fondaparinux behandelt. Von diesen 366 Patienten wurden 313 Patienten mit der Diagnose einer VTE in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen. Von den 313 Patienten waren 30 Patienten <2 Jahre alt, 61 Patienten waren 2 bis <6 Jahre alt, 72 Patienten waren 6 bis <12 Jahre alt und 150 Patienten waren 12 bis <18 Jahre alt.
Die Patienten begannen mit Fondaparinux 0,1 mg/kg einmal täglich, wobei die Dosis bei Patienten mit einem Gewicht von über 20 kg auf die nächste Fertigspritze (2,5 mg, 5 mg oder 7,5 mg) aufgerundet wurde. Bei Patienten mit einem Gewicht von 10 bis 20 kg erfolgte die Dosierung auf der Grundlage des Körpergewichts ohne Aufrundung auf die nächste Fertigspritze. Die Fondaparinux-Spiegel wurden nach der zweiten oder dritten Dosis überwacht, bis therapeutische Werte erreicht waren. Anschliessend wurden die Fondaparinux-Spiegel wöchentlich während der stationären Aufnahme und etwa alle 1 bis 3 Monate während der ambulanten Behandlung kontrolliert. Die Dosierung wurde so angepasst, dass die Spitzenkonzentration von Fondaparinux im Blut innerhalb des therapeutischen Zielbereichs von 0,5-1,0 mg/l lag. Die Höchstdosis sollte 7,5 mg/Tag nicht überschreiten.
Die Patienten erhielten im Median eine Anfangsdosis von etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht, was zu einer medianen Dosis von 1,37 mg in der Gruppe mit einem Gewicht von <20 kg, 2,5 mg in der Gruppe mit einem Gewicht von 20 bis <40 kg, 5 mg in der Gruppe mit einem Gewicht von 40 bis <60 kg und 7,5 mg in der Gruppe mit einem Gewicht von ≥60 kg führt.
Auf der Grundlage der Medianwerte dauerte es in allen Altersgruppen etwa 3 Tage, bis therapeutische Werte erreicht wurden. In der Studie betrug die mediane Dauer der Fondaparinux-Behandlung 85,0 Tage (Bereich 1 bis 3768 Tage).
Die primäre Wirksamkeit basierte auf der Messung des Anteils der pädiatrischen Patienten mit vollständiger Auflösung des Blutgerinnsels bis zu 3 Monaten (± 15 Tage). Die Zusammenfassungen der vollständigen Gerinnselauflösung der wichtigsten VTEs der Patienten nach Monat 3 sind nach Alters- und Gewichtsgruppen geordnet.
Zusammenfassung der vollständigen Gerinnselauflösung von Haupt-VTEs bis Monat 3 nach Altersgruppe

Zusammenfassung der vollständigen Gerinnselauflösung von Haupt-VTEs bis Monat 3 nach Gewichtsgruppe

Bei sieben Patienten (1,9%) traten schwere Blutungen auf: 1 Patient (0,3%) hatte klinisch offene Blutungen, 3 Patienten (0,8%) hatten grössere Blutungen, und 3 Patienten (0,8%) hatten grössere Blutungen, die einen chirurgischen Eingriff erforderten. Schwere Blutungen führten bei 4 Patienten zu einer Unterbrechung der Fondaparinux-Behandlung und bei 3 Patienten zum Absetzen von Fondaparinux. Alle schwerwiegenden Blutungsereignisse wurden bei Patienten im Alter von ≥2 bis <18 Jahren gemeldet, und keines wurde bei Patienten im Alter von <2 Jahren gemeldet. Die meisten Patienten mit schwerwiegenden Blutungen hatten Grunderkrankungen, die ihr Blutungsrisiko erhöhten, was wahrscheinlich durch Fondaparinux verschlimmert wurde. Bei keinem Patienten kam es zu einem tödlichen Blutungsereignis.
Bei elf Patienten (3,0%) traten nicht-schwere Blutungen auf: 8 Patienten (2,2%) hatten offene Blutungen, für die ein Blutprodukt verabreicht wurde und die nicht direkt auf die Grunderkrankung des Patienten zurückzuführen waren, und 4 Patienten (1,1%) hatten Blutungen, die einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erforderten. Alle nicht schwerwiegenden Blutungsereignisse rechtfertigten entweder eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Fondaparinux-Behandlung, mit Ausnahme eines Patienten, für den die mit Fondaparinux ergriffenen Massnahmen nicht berichtet wurden. Alle nicht schwerwiegenden Blutungsereignisse wurden bei Patienten im Alter von ≥2 bis <18 Jahren berichtet, und keines wurde bei Patienten <2 Jahren berichtet.

Pharmakokinetik

Absorption
Fondaparinux wird nach subkutaner Injektion vollständig und rasch resorbiert. Seine absolute Bioverfügbarkeit beträgt 100% und der maximale Plasmaspiegel wird nach etwa 2 Stunden erreicht. Die Pharmakokinetik von Fondaparinux ist zwischen 0,75 und 8 mg proportional zur Dosis.
Bei einer Dosis ≥4 mg wird der Steady State mit einem Kumulationsfaktor 1,3 nach 3-4 Tagen erreicht.
Im Steady State bei Patienten, die eine Dosis von 2,5 mg erhalten, liegt die durchschnittliche Plasmakonzentration 2 Stunden nach der Injektion zwischen 0,32 und 0,47 mg/l.
Bei den Patienten, die, an ihr Körpergewicht angepasst, Arixtra 5 mg (KG <50 kg), 7,5 mg (KG ≥50 kg, ≤100 kg) oder 10 mg (KG >100 kg) einmal täglich subkutan erhielten, sind die Plasmaspiegel ähnlich und unabhängig von der Gewichtskategorie. Die Plasmaspiegel von Fondaparinux liegen im Steady-State zwischen 0,46 mg/l (40%) und 0,62 mg/l (54%) und 1-3 Stunden nach Applikation zwischen 1,20 mg/l (31%) und 1,26 mg/l (38%).
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Fondaparinux entspricht ungefähr dem Blutvolumen (7 bis 11 Liter). Bei Konzentrationen unter 2 mg/l ist Fondaparinux zu über 97% spezifisch an Antithrombin III gebunden. Bei höheren Plasmaspiegeln, die bei der therapeutischen Dosis von 2,5 mg nicht erreicht wurden, zeigt sich eine Sättigung der Bindung an Antithrombin III, mit unspezifischer Bindung an andere Plasmaproteine (1-Glykoprotein und Albumin). Fondaparinux bindet sich nicht an den Plättchenfaktor 4.
Metabolismus
Es konnte keine Metabolisierung von Fondaparinux nachgewiesen werden.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt ungefähr 13-21 Stunden. Fondaparinux wird fast ausschliesslich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die mittlere Plasma-Clearance von Fondaparinux 7,82 ml/min und die mittlere renale Clearance 5,51 ml/min.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Wegen der veränderten Nierenfunktion im Alter kann die Ausscheidung von Fondaparinux verringert sein. Bei Patienten über 75 Jahre, bei denen ein grösserer orthopädischer Eingriff erfolgte, war die geschätzte Plasmaclearance um den Faktor 1,2-1,4 niedriger als bei solchen unter 65 Jahren.
Niereninsuffizienz
Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >80 ml/min) ist die Plasmaclearance bei leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) 1,2-1,4-mal und bei mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) durchschnittlich 2-mal geringer. Bei hochgradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Plasmaclearance etwa 5-mal geringer als bei normaler Nierenfunktion. Die terminale Eliminiationshalbwertszeit beträgt bei Patienten mit mässiger bzw. hochgradiger Niereninsuffizienz 29 bzw. 72 Stunden.
In der Populations-Kinetik zeigte sich, dass die zu erwartende Exposition gegenüber Fondaparinux bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20-30 ml/min, die 1,5 mg einmal täglich erhielten, denjenigen von Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) und einer Dosierung von 2,5 mg einmal täglich, ähnlich ist.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Kategorie B) waren Cmax und AUC im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion um 22% resp. 39% vermindert.
Die Pharmakokinetik von Fondaparinux wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.
Körpergewicht
Die Plasmaclearance von Fondaparinux nimmt mit dem Körpergewicht zu (9% je 10 kg KG). Bei den Patienten, die wegen tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie mit einer an ihr Körpergewicht angepassten Dosierung behandelt werden, sind die Plasmaspiegel ähnlich und unabhängig von der Gewichtskategorie.
Geschlecht
Bei Berücksichtigung des Körpergewichts ergab sich kein Unterschied zwischen Frauen und Männern.
Kinder und Jugendliche
In der Studie FDPX-IJS-7001, einer retrospektiven Studie, wurden pharmakokinetische Parameter von einmal täglich subkutan verabreichtem Fondaparinux, gemessen als Anti-Faktor-Xa-Aktivität, charakterisiert. Bei insgesamt 336 pädiatrischen Patienten wurden die Fondaparinux-Anti-Xa-Werte gemessen, um die Fondaparinux-Konzentrationen im Plasma zu bestimmen. Von diesen Patienten erreichten die meisten (311/336, 92,6%) im Laufe ihrer Behandlung eine therapeutische Blutkonzentration von Fondaparinux (0,5 bis 1,0 mg/l), nachdem sie die empfohlenen Dosisanpassungen bei Bedarf vorgenommen hatten. Basierend auf den Medianwerten wurden die therapeutischen Konzentrationen in allen Altersgruppen nach etwa 3 Tagen erreicht. Weniger als 3% der Patienten blieben während der Behandlung in einem subtherapeutischen Bereich und 5% der Patienten in einem supratherapeutischen Bereich. Bei etwa 60% der Patienten war während der Behandlung keine Dosisanpassung erforderlich, um eine therapeutische Blutkonzentration von Fondaparinux zu erreichen; bei fast 20% war eine Dosisanpassung erforderlich, bei 11% waren zwei Dosisanpassungen erforderlich und bei etwa 10% waren mehr als zwei Dosisanpassungen während der Behandlung erforderlich, um therapeutische Konzentrationen von Fondaparinux zu erreichen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus klassischen Studien zur allgemeinen Pharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe und Genotoxizität ergaben kein besonderes Risiko beim Menschen. Da in den durchgeführten reproduktionstoxikologischen Studien die Muttertiere nicht ausreichend exponiert wurden, sind die Studienergebnisse nicht aussagekräftig.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Arixtra darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Routinemässige Gerinnungstests wie der Thrombotest nach Owren (aPTT), die partielle Thromboplastinzeit (PTT), Prothrombinzeit (PT) oder International Normalised Ratio (INR) werden von Fondaparinux in der Regel bei einer Dosis von 2,5 mg nicht beeinflusst. Es wurden seltene Fälle einer erhöhten aPTT unter der 2,5 mg Dosierung berichtet. Bei höheren Dosierungen kann es zu mässigen Änderungen der aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) kommen.
Der Plasmaspiegel von Fondaparinux (in mg) kann nur durch einen anti-Faktor Xa-Test ermittelt werden, welcher Fondaparinux als Standardreferenz für die Analyse verwendet. Die verschiedenen internationalen Standards für niedermolekulares Heparin stellen keine geeignete Referenz für die Analyse dar und ihre in IE gemessene anti-Xa-Aktivität ist mit der in mg angegebenen Aktivität von Fondaparinux nicht vergleichbar.
Haltbarkeit
Nach dem auf dem Behälter mit «EXP» angegebenen Datum darf das Präparat nicht mehr verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
Hinweise für die Handhabung
Zur Anwendung der Arixtra-Spritzen muss durch Drehen und Ziehen der starre Nadelschutz von der Nadel entfernt werden.
Um die vollständige Entnahme des Arzneimittels aus der Fertigspritze zu gewährleisten, soll die Luftblase in der Spritze vor der Injektion nicht entfernt werden.
Die zum einmaligen Gebrauch bestimmten Arixtra-Fertigspritzen bestehen aus einem Typ I-Glaskolben (1 ml) mit einer 12,7 mm langen Nadel (Kaliber 27).
Das Sicherheitssystem der Arixtra-Fertigspritzen soll Stichverletzungen nach erfolgter Injektion beim medizinischen Personal verhindern.
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Applikation visuell auf Farbveränderungen und Partikel geprüft werden. Das nicht verwendete Produkt und Abfall sind entsprechend den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
Subkutane Anwendung
Die Injektion erfolgt ins subkutane Fettgewebe des Unterbauchs an verschiedenen Stellen (abwechselnd an der linken und rechten antero- und posterolateralen Bauchwand).
Die Nadel wird in ihrer ganzen Länge senkrecht in eine zwischen Daumen und Zeigefinger gehaltene Hautfalte gestochen. Die Hautfalte muss während der ganzen Injektion festgehalten und der Spritzenstempel vollständig hinuntergedrückt werden.
Nach der Injektion wird der Stempel losgelassen. Er zieht sich automatisch zurück, die Nadel wird aus der Haut gezogen und verschwindet in der Schutzkappe.
Intravenöse Anwendung (erste Dosis ausschliesslich bei STEMI-Patienten)
Die intravenöse Verabreichung sollte über einen bereits liegenden intravenösen Zugang entweder direkt oder durch Zusatz zu einem kleinvolumigen (25 oder 50 ml) Minibag mit 0,9%iger Kochsalzlösung erfolgen. Die Katheter sollten nach der Injektion ausreichend mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis verabreicht wird.
Falls Fondaparinux-Natrium einem Minibag mit 0,9% Kochsalzlösung zugegeben wird, sollte anschliessend idealerweise sofort über 1-2 Minuten infundiert werden.
Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 15-25 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden.

Zulassungsnummer

55937 (Swissmedic).

Packungen

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml ist in Packungen zu 2 und 10 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem in blau erhältlich. (B)
Arixtra 5 mg/0,4 ml ist in Packungen zu 2 und 10 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem in orange erhältlich. (B)
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml ist in Packungen zu 2 und 10 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem in pink erhältlich. (B)
Arixtra 10 mg/0,8 ml ist in Packungen zu 2 und 10 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem in violett erhältlich. (B)
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml ist in Packungen zu 10 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem in gelb erhältlich. (B)
Zurzeit nicht im Handel: Packungen mit 2 Fertigspritzen zu 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml und 10 mg/0,8 ml.

Zulassungsinhaberin

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stand der Information

Januar 2025.
[Version 104 D]