Zusammensetzung

Wirkstoff
Ezetimibe.
Hilfsstoffe
55.0 mg Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Povidone (K29-32), Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearate.
Jede Tablette enthält 1.02 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Primäre Hypercholesterinämie
Ezetrol in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statin) oder alleine senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeriden und nicht-HDL-Cholesterin und erhöht HDL-Cholesterin bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie.
Ezetrol in Kombination mit Fenofibrat senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B und nicht-HDL-Cholesterin bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Ezetrol, mit einem Statin angewendet, senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie LDL-Apherese) erhalten.
Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)
Ezetrol senkt erhöhte Werte von Sitosterin und Campesterin bei Patienten mit homozygoter Sitosterinämie.
Eine positive Wirkung von Ezetrol auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde noch nicht nachgewiesen.

Dosierung/Anwendung

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Ezetrol fortgesetzt werden sollte.
Übliche Dosierung
Die für Ezetrol empfohlene Dosierung beträgt 10 mg Ezetimibe einmal täglich, entweder alleine oder mit einem Statin oder mit Fenofibrat angewendet. Ezetrol kann zu einem beliebigen Zeitpunkt unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetrol mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten. Eine Kombination von Ezetimibe mit einem Statin und Fenofibrat ist nicht zulässig.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.
Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberinsuffizienz wird die Behandlung mit Ezetimibe nicht empfohlen (siehe aber auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich (siehe aber auch «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe aber auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche ab 10 Jahre: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder unter 10 Jahren: Die Behandlung mit Ezetimibe wird nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetrol mit einem Statin oder mit Fenofibrat ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten.
In der Schwangerschaft und Stillzeit ist eine Therapie mit Ezetrol zusammen mit einem Statin kontraindiziert.
Bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärter persistierender Erhöhung der Serum-Transaminasen ist Ezetrol zusammen mit einem Statin kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn Ezetimibe mit einem Statin oder mit Fenofibrat verordnet werden soll, informieren Sie sich bitte in der Fachinformation des betreffenden Arzneimittels.
Leberenzyme
In kontrollierten Studien wurden nach Kombination mit Ezetimibe mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) beobachtet. Wenn Ezetrol zusammen mit einem Statin verabreicht wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie gemäss den Anweisungen der Fachinformation des betreffenden Statins überprüft werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetrol 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3 x obere Normbereichsgrenze) unter Ezetrol in Kombination mit Simvastatin bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.
Leberinsuffizienz
Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetrol für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Muskelskelettsystem
In Postmarketing Berichten mit Ezetrol wurde über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse ungeachtet der Kausalität berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, waren vor Beginn der Behandlung mit Ezetrol bereits auf einer Statintherapie. Es gibt sehr seltene Berichte über Rhabdomyolyse unter Monotherapie mit Ezetrol und sehr selten Berichte über Fälle bei denen Ezetrol zusätzlich zu Arzneimitteln, die ein bekannter Risikofaktor für Rhabdomyolyse sind, gegeben wurde. Alle Patienten sollten zu Beginn der Behandlung mit Ezetrol auf das Myopathierisiko hingewiesen werden. Sie sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Ezetrol und ein gleichzeitig eingenommenes Statin sollten sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert wird oder ein solcher Verdacht besteht. Hinweis auf eine Myopathie ist das Vorhandensein der genannten Symptome und ein Kreatininphosphokinase (CPK)-Wert >10xULN.
In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetrol 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetrol in Kombination mit Simvastatin bei 0,2% und unter Placebo bei 0,1%.
Fibrate
Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Fibraten ausser Fenofibrat wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Ezetrol mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Fenofibrate
Wird bei einem Patienten, der Ezetrol und Fenofibrat erhält, eine Cholelithiasis vermutet, sind entsprechende Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und eine alternative lipid-senkende Therapie sollte in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und die Packungsbeilage von Fenofibrat).
Eine Kombination von Ezetimibe mit einem Statin und Fenofibrat wird nicht empfohlen, so lange bis diese Anwendung nicht untersucht wurde.
Ciclosporin
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimibe mit Ciclosporin ist Vorsicht geboten. Bei Patienten die gleichzeitig Ezetrol und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporinkonzentrationen monitoriert werden. (siehe «Interaktionen»).
Antikoagulantien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Interaktionen»).
Hilfsstoffe
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimibe die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. In pharmakokinetischen klinischen Studien beeinflusste Ezetimibe weder die metabolische Aktivität von Cytochrom-P450-1A2, -2D6, -2C8/9 und -3A4 noch die Aktivität der N-Acetyltransferase.
Ezetimibe hatte bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glipizid oder Midazolam I.V. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimibe keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.
Antazida
Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimibe, beeinflusste aber die Bioverfügbarkeit von Ezetimibe nicht. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
Colestyramin
Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die Fläche unter der Plasmakonzentration vs. Zeit Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimibe (Ezetimibe und glukuronisiertes Ezetimibe) um ca. 55%. Die Einnahme von Ezetrol sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.
Ciclosporin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Ezetimibe wurden bei nierentransplantierten Patienten sowohl erhöhte Ezetimibe-Spiegel (im Durchschnitt 3,4-fach, bei einem Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis 12-fach) als auch erhöhte Ciclosporinspiegel bei gesunden Probanden (+15%, nach Mehrfachdosis mit 20 mg Ezetimibe) beobachtet.
Fibrate
Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat wurden in einer klinischen Studie untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften / Wirkungen»). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Die Kombination von Ezetimibe mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) wird nicht empfohlen.
Fenofibrat
In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe um das ca. 1,5-fache.
Gemfibrozil
In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe um das ca. 1,7-fache.
Statine
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimibe mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.
Warfarin
Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe (10 mg täglich) hatte in einer Studie mit 12 männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es postmarketing Berichte bei Patienten, die Ezetrol zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten, sollten die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung während einer Schwangerschaft vor. Tierstudien zur Monotherapie mit Ezetimibe lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung erkennen (siehe «Präklinische Daten»). Jedoch ist Vorsicht angebracht, wenn Ezetimibe schwangeren Frauen verordnet wird.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe mit Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Atorvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe und Fenofibrat wurde keine teratogene Wirkung bei Ratten und Kaninchen beobachtet.
Wenn Ezetimibe mit einem Statin verordnet werden soll, beachten Sie bitte die entsprechenden Ausführungen in der Fachinformation des betreffenden Statins.
Stillzeit
Studien bei Ratten haben gezeigt, dass Ezetimibe in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimibe in die menschliche Muttermilch übertritt. Daher wird die Anwendung von Ezetimibe für stillende Frauen nicht empfohlen, es sei denn der potentielle Vorteil überwiegt das potentielle Risiko für das Kind.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien von bis zu 112 Wochen Dauer, in denen 10 mg Ezetimibe alleine (N=2396) oder in Kombination mit einem Statin (N=11'308) oder mit Fenofibrat (N=185) verabreicht wurde, konnte gezeigt werden: Ezetrol wurde im Allgemeinen gut vertragen; bei 1691 Patienten, die in den Monotherapiestudien behandelt wurden, war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Effekten von Ezetimibe vs. Placebo 13,9% bzw. 15,5% und die Therapieabbruchrate aufgrund von medikamentenbedingten unerwünschten Wirkungen war 2,3% für Ezetimibe bzw. 2,1% für Placebo.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimibe (n = 2396) und mit grösserer Inzidenz als Placebo (N=1159), oder unter Kombinationstherapie mit einem Statin (n=11'308) und mit grösserer Inzidenz als Statin alleine (N=9361) berichtet.
Monotherapie mit Ezetimibe
Erkrankungen des Immunsystems
Allergien (1,7% Ezetimibe vs. 0,8% unter Placebo) wurden in klinischen Studien beobachtet.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Appetitmangel
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hitzewallung, Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz
Gelegentlich: Dyspesie, gastroösophagaler Refluxkrankheit, Nausea
Muskelskelettsystem (Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
Gelegentlich: Arthralgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit
Gelegentlich: Brustschmerzen, Schmerzen
Untersuchungen
Gelegentlich: erhöhte ALT- und/oder AST-, Blut-CK-, GGT- Werte oder Leberfunktionstests
Zusätzlich bei Kombinationstherapie von Ezetimibe mit einem Statin
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Parästhesie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Mundtrockenheit, Gastritis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie
Gelegentlich: Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Asthenie, peripheres Oedem
Untersuchungen
Häufig: erhöhte ALT- und/oder AST-Werte
Kombinationstherapie von Ezetimibe mit Fenofibrat:
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen
In einer multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, klinischen Studie bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie wurden 625 Patienten bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Häufigkeit (95% Konfidenzintervall) von klinisch wichtigen Erhöhungen (>3x ULN, aufeinanderfolgend) der Serum-Transaminasen war 4,5% (1,9, 8,8) für Fenofibrat Monotherapie und 2,7% (1,2, 5,4) für Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat, angepasst an die Behandlungsdauer. Entsprechende Häufigkeiten für Cholezystektomie waren 0,6% (0,0, 3,1) für Fenofibrat Monotherapie und 1,7% (0,6, 4,0) für Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Laborwerte
In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimibe (0,5%) und Placebo (0,3%) ähnlich. In kontrollierten klinischen Kombinations-Studien betrug diese Inzidenz 1,3% bei Patienten, die Ezetimibe gleichzeitig mit einem Statin erhielten, und 0,4% bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinisch bedeutende Erhöhungen der CPK (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) waren bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimibe oder unter Kombinationstherapie mit Ezetimibe und einem Statin ähnlich den Erhöhungen, die unter Placebo oder unter Monotherapie mit einem Statin beobachtet wurden.
Postmarketing Erfahrungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen stammen aus postmarketing Berichten. Da diese unerwünschten Wirkungen aus Spontanmeldungen stammen, sind die Häufigkeiten unbekannt und können nicht geschätzt werden.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt: Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag und Urtikaria
Psychiatrische Erkrankungen
Nicht bekannt: Depression
Erkrankungen des Nervensystems
Nicht bekannt: Schwindel, vor allem in Kombination mit einem Statin, Parästhesie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Nicht bekannt: Pankreatitis, Konstipation
Leber und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt: Hepatitis, Ikterus, Cholelithiasis, Cholezystitis, Arzneimittel-induzierte Leberschäden
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Nicht bekannt: Schwere kutane Nebenwirkungen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit eosinophilen und systemischen Symptomen (DRESS) und Erythema multiforme.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt: Myalgie, Myositis, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Nicht bekannt: Astenie
Untersuchungen
Nicht bekannt: Transaminasenerhöhung, erhöhte CPK-Werte
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien wurde die Anwendung von 50 mg/Tag Ezetimibe bei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang, 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage und 40 mg/Tag bei 27 Patienten mit homozygoter Sitosterolämie über 26 Wochen im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimibe an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg/kg Ezetimibe an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
Es wurde über wenige Fälle von Überdosierung mit Ezetimibe berichtet, die meisten wurden nicht in den Zusammenhang mit einer unerwünschten Wirkung gebracht. Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren nicht schwerwiegend. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetrol mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10AX09
Wirkungsmechanismus
Ezetrol gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetrol die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetrol ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von der anderer Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimibe bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
In präklinischen Studien lagerte sich Ezetimibe am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. So wird weniger Cholesterin in der Leber gespeichert und die Cholesterinclearance aus dem Blut wird erhöht. Ezetimibe erhöht weder die Ausscheidung über die Galle (wie Anionenaustauscher), noch hemmt es die Cholesterinsynthese in der Leber (wie Statine).
Pharmakodynamik
In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimibe im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54%. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimibe die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimibe nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus. In Kombination mit Fenofibrat verbessert Ezetimibe die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeride, HDL-Cholesterin und nicht-HDL-Cholesterin bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie.
Klinische Studien zeigen, dass erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Apo-Lipoprotein B, dem Hauptproteinbestandteil von LDL-Cholesterin, die Entwicklung der Atherosklerose beim Menschen fördern. Zusätzlich sind niedrige Werte von HDL-Cholesterin an der Entwicklung einer Atherosklerose beteiligt. Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbiditäts- und Mortalitätsrate und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert. Wie LDL-Cholesterin können auch Lipoproteine, die reich an Cholesterin und Triglyzeriden sind, darunter auch VLDL (very low density lipoproteins) und IDL (intermediate density lipoproteins), und Remnants eine Atherosklerose fördern. Daten von klinischen Langzeitstudien, welche die Wirksamkeit von Ezetimibe auf die Mortalität oder Morbidität untersuchen, liegen bisher nicht vor.
Zur Untersuchung der Selektivität von Ezetimibe zur Hemmung der Cholesterinabsorption wurde eine Reihe präklinischer Studien durchgeführt. Ezetimibe hemmt die Absorption von [14C-]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Absorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder die fettlöslichen Vitamine A und D.
Klinische Wirksamkeit
Primäre Hypercholesterinämie
Monotherapie
In zwei multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, zwölfwöchigen Studien wurde Ezetimibe an 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Im Vergleich zu Placebo senkte Ezetimibe 10 mg dabei signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte den Wert von HDL-Cholesterin (siehe Tabelle 1). Die Senkung von LDL-Cholesterin war unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Ausgangswert für LDL-Cholesterin. Ausserdem hatte Ezetimibe weder Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, noch auf die Prothrombin-Zeit, und hemmte die Synthese von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde nicht.
Tabelle 1:
Mittlere Änderung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie durch Ezetimibe

a Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert
Kombinationstherapie mit einem Statin
Gleichzeitiger Start der Therapie mit Ezetimibe und einem Statin
In 4 multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1187 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimibe 10 mg wurde entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Lovastatin in verschiedenen Dosierungen angewendet. Die Senkung des LDL-Cholesterins durch Kombination von Ezetimibe mit der jeweilig niedrigsten Dosis (10 mg) aller Statine war ähnlich oder grösser als die Senkung des LDL-Cholesterins durch die jeweilig höchste getestete Dosis des Statins in Monotherapie (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2:
Mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert der Plasmakonzentration des berechneten LDL-Cholesterins unter Zugabe von Ezetimibe zu Statinen

In einer gepoolten Analyse aller Dosierungen der Ezetimibe-Statin-Kombination hatte Ezetimibe eine positive Wirkung auf die Werte von Gesamtcholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin, Triglyzeride und HDL-Cholesterin (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3:
Gepoolte Analyse der mittleren prozentualen Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin, Triglyzeride und HDL-Cholesterin

a Medianwert prozentuale Veränderung
Ezetimibe als Zusatztherapie zu einer bereits bestehenden Statin-Therapie
In einer multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (100-160 mg/dl je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimibe oder Placebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie.
Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statin-Therapie nicht erreicht hatte (etwa 82%), erreichte bei Studienende ein Anteil von 72% den LDL-Cholesterin-Zielwert unter Ezetimibe und ein Anteil von 19% unter Placebo.
Ezetimibe senkte als Zugabe zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte (siehe Tabelle 4). Die Senkung der LDL-Cholesterinwerte war bei allen Statinen vergleichbar.
Tabelle 4:
Mittlere Änderung durch Ezetimibe als Zugabe zu einer laufenden Statin Therapiea bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert)

a Prozentsatz Patienten pro Statin: 40% Atorvastatin, 31% Simvastatin, 29% andere (Pravastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Lovastatin)
b Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert
c Veränderung des LDL-Cholesterins vom Ausgangswert (138 mg/dl bzw. 139 mg/dl für Statin + Ezetimibe bzw. Statin + Placebo)
Ezetimibe als Zugabe zu einer Statintherapie senkte im Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert von C-reaktiven Proteinen um 10%, Placebo um 0%.
In einer multizentrischen, doppelblinden, 14-wöchigen Studie wurden 621 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht, die unter einer Therapie von 10 mg Atorvastatin pro Tag einen LDL-Cholesterinwert grösser 130 mg/dl hatten. Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimibe in Kombination mit 10 mg Atorvastatin oder 20 mg Atorvastatin. Die Dosierung von Atorvastatin konnte in dem Atorvastatin-Arm bis zu 80 mg, in dem Ezetimibe-Kombinations-Arm bis zu 40 mg hoch titriert werden, wenn Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (<100 mg/dl) nicht erreichten. Der mittlere Ausgangswert für LDL-Cholesterin betrug 187 mg/dl; ca. 60% der Patienten litten an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Zum Studienende war der Unterschied zwischen den Studienarmen hinsichtlich des Erreichens des LDL-Cholesterin-Zielwerts signifikant; 22% der Patienten im Ezetimibe-Kombinations-Arm erreichten den LDL-Cholesterin-Zielwert im Vergleich zu 7% der Patienten unter Monotherapie mit Atorvastatin. Nach 4 Wochen war der Unterschied zwischen den Studienarmen hinsichtlich der Senkung des LDL-Cholesterinwerts signifikant; bei den Patienten unter Kombinationstherapie (Ezetimibe + 10 mg Atorvastatin) wurde er um 24% gesenkt, bei den Patienten unter Monotherapie (20 mg Atorvastatin) dagegen um 9%. In der Subgruppe der Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden ähnliche Ergebnisse bei der Erreichung des LDL-Cholesterin-Zielwertes und der Senkung des LDL-Cholesterinwerts erzielt.
In einer Studie mit ähnlichem Design wurden 100 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht, die unter Monotherapie mit 20 mg Simvastatin den LDL-Cholesterinwert nicht erreichten. Die Zusatztherapie mit 10 mg Ezetimibe ergab ähnliche Vorteile gegenüber der Titration der Simvastatindosis allein, wie sie oben für die Atorvastatin-Studie beschrieben sind. So wurden beispielsweise signifikante Unterschiede beim Erreichen des LDL-Cholesterin-Zielwertes (27% für Ezetimibe + Simvastatin vs. 3% für Monotherapie mit Simvastatin) und der Senkung des LDL-Cholesterinwerts (24% für Ezetimibe + Simvastatin vs. 11% für Monotherapie mit Simvastatin) erzielt.
Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat
In einer multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, klinischen Studie wurden 625 Patienten mit gemischter Hyperlipidämie bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo, Ezetimibe allein, 160 mg Fenofibrat allein, oder Ezetimibe in Kombination mit 160 mg Fenofibrat.
Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat reduzierte die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B und nicht-HDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zu Fenofibrat allein. Die prozentuale Senkung der Triglyzeridwerte und die Erhöhung der HDL-Cholesterin-Werte unter Therapie mit Ezetemibe in Kombination mit Fenofibrat waren vergleichbar mit denjenigen Werten unter Therapie mit Fenofibrat allein (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5:
Mittlere Änderungen durch Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrate bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie (mittlerea prozentuale Veränderung vom Ausgangswertb nach 12 Wochen)

a Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert für Triglyceride
b Ausgangswert – ohne Lipid-senkende Therapie
Die Verbesserungen bezüglich der Lipidwerte nach einem Jahr Behandlung waren mit den 12-Wochen Daten konsistent.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Um die Wirksamkeit von Ezetimibe bei der Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie zu untersuchen, wurde eine doppelblinde, randomisierte, zwölfwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 50 Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose der homozygoten familiären Hypercholesterinämie eingeschlossen, die mit oder ohne begleitende LDL-Apherese bereits Atorvastatin oder Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielten. Die Patienten wurden in 3 Behandlungsgruppen randomisiert: Atorvastatin oder Simvastatin (80 mg), 10 mg Ezetimibe mit Atorvastatin oder Simvastatin (40 mg), 10 mg Ezetimibe mit Atorvastatin oder Simvastatin (80 mg). Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Ezetimibe in Kombination mit Atorvastatin (40 oder 80 mg) oder Simvastatin (40 oder 80 mg) senkte die Werte von LDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zur Dosiserhöhung unter Monotherapie mit Simvastatin oder Atorvastatin von 40 mg auf 80 mg.
Tabelle 6:
Mittlere Änderung durch Ezetimibe bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie
(Mittlere prozentuale Veränderung zum Ausgangswert)

Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)
Um die Wirksamkeit von Ezetimibe bei der Behandlung der homozygoten Sitosterinämie zu untersuchen, wurde eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, achtwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterinämie randomisiert und erhielten 10 mg Ezetimibe (n = 30) oder Placebo (n = 7). Ezetimibe senkte im Vergleich zum Ausgangswert signifikant die Werte der beiden wichtigsten Phytosterine, Sitosterin um 21% und Campesterin um 24%. Bei den Patienten unter Placebo dagegen stiegen die Werte im Vergleich zum Ausgangswert an, Sitosterin um 4% und Campesterin um 3%. Die Senkung der Werte der Phytosterine hielt bei den Patienten unter Ezetimibe über den ganzen Studienverlauf an.
Die Senkungen der Sitosterin- und Campesterinwerte der Patienten unter Ezetimibe in Kombination mit Anionenaustauschern (n = 8) glichen denen der Patienten ohne die Zusatztherapie mit Anionenaustauschern (n = 21).

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe wird Ezetimibe rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimibe-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimibe-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimibe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimibe kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimibe, wenn es in der Form von Ezetrol 10 mg Tabletten angewendet wurde. Ezetrol kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Distribution
Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimibe-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Ezetimibe wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimibe ca. 10-20% und Ezetimibe-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma betragen. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma als deutlicher Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
Elimination
Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C-]Ezetimibe an Probanden waren ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Gesamt-Ezetimibe zurückzuführen. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin nachgewiesen. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimibe im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5fache vergrössert.
Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimibe.
Ältere Patienten
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimibe sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimibe behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
Kinder und Jugendliche
Resorption und Metabolismus von Ezetimibe sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibes bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) sind auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie begrenzt.
Geschlecht
Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimibe ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimibe sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
Rasse
Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetrol mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten.

Präklinische Daten

Ezetimibe wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Bei Hunden, die Ezetimibe (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3-fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimibe (0,3-5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
Ezetimibe hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimibe zeigte kein genotoxisches Potential in einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Untersuchungen. In zweijährigen Studien an Mäusen und Ratten erwies sich Ezetimibe nicht als kanzerogen.
Die Unbedenklichkeit der Kombination von Ezetimibe mit Statinen und von Ezetimibe und Fenofibrat wurde an Ratten und Hunden untersucht. Unter der Kombination von Ezetimibe mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat über 3 Monate entsprachen die toxikologischen Daten denen unter Monotherapie mit Statinen oder Fenofibrat. In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimibe in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat kein genotoxisches Potential.
Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimibe (1000 mg/kg; ≥146-fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24h für Gesamt-Ezetimibe) mit Lovastatin (2,5 mg/kg und 25 mg/kg), Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg), Pravastatin (25 mg/kg und 50 mg/kg) oder Atorvastatin (5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg). Die Exposition mit der pharmakologisch aktiven Form der Statine bei Dosierungen von 10 mg/Tag (Simvastatin oder Atorvastatin) oder 20 mg/Tag (Lovastatin und Pravastatin) lag, gemessen an der AUC0-24h - beim 1,4- (Atorvastatin) bis zum 547-fachen (Lovastatin) der humantherapeutischen Exposition.
Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe (1000 mg/kg) und Fenofibrate (150 mg/kg in Ratten oder 100 mg/kg in Kaninchen) war nicht teratogen. Die Gesamtexposition von Ezetimibe entsprach der 5-fachen (Ratten) bzw. 91-fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen entsprechend der Tagesdosis von 10 mg gemessen an der AUC0-24 h. Die Exposition von Fenofibrat entsprach der 38-fachen (Ratten) bzw. 32-fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen gemessen an der AUC0-24 h.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

56195 (Swissmedic)

Packungen

Packungen mit 28 und 98 Tabletten zu 10 mg [B].

Zulassungsinhaberin

Organon GmbH, Luzern

Stand der Information

März 2024
OG-0653-HMV4-full-declaration-RCN100001601-CH