Zusammensetzung

Wirkstoffe
Busulfanum.
Hilfsstoffe
N,N-Dimethylacetamidum, Macrogolum 400.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Dosierung/Anwendung

Die Verabreichung von Busilvex soll unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der mit der Konditionierungsbehandlung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation Erfahrung hat.
Übliche Dosierung
Empfohlenes Dosierungsschema beim Erwachsenen: 0,8 mg/kg KG Busulfan als zweistündige intravenöse Infusion in Abständen von 6 Stunden über einen Zeitraum von 4 Tagen, insgesamt 16 Dosen; anschliessend 60 mg/kg KG pro Tag Cyclophosphamid i.v. über 2 Tage vor der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (BuCy2 Schema).
Es wird empfohlen, mit der Gabe von Cyclophosphamid mindestens bis 24 Stunden nach der 16. Verabreichung von Busilvex zu warten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Busilvex muss nach Verdünnung als zweistündige intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden. Es darf nicht als schnelle intravenöse Bolusinjektion oder peripher gegeben werden.
Zubereitung der Infusionslösung: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Spezielle Dosierungsanweisungen
Übergewichtige Patienten
Bei übergewichtigen Patienten soll eine Dosierung gemäss angepasstem Idealkörpergewicht (AIKG) erfolgen.
Das Idealkörpergewicht (IKG) wird wie folgt berechnet:
IKG Männer (kg) = 50 + 0,91 x (Größe in cm - 152);
IKG Frauen (kg) = 45 + 0,91 x (Größe in cm - 152).
Das angepasste Idealkörpergewicht (AIKG) wird wie folgt berechnet:
AIKG = IKG + 0,25 x (aktuelles Körpergewicht - IKG).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Da Busulfan im Urin nur in geringen Mengen als unveränderte Substanz ausgeschieden wird, ist eine Dosisanpassung für diese Patienten nicht nötig. Es empfiehlt sich besondere Vorsicht bei der Behandlung dieser Patienten.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Insbesondere bei schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht angezeigt.
Ältere Patienten
Patienten älter als 50 Jahre (n=23) wurden erfolgreich ohne Dosisanpassung mit Busilvex behandelt. Gleichwohl stehen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Busilvex bei Patienten älter als 60 Jahre zur Verfügung. Eine Dosisanpassung bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Pädiatrie 0 – 18 Jahre

* Bei Kindern < 9 kg ist ein therapeutisches Drug-Monitoring im Einzelfall gerechtfertigt, insbesondere bei sehr jungen Kindern und Neugeborenen (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).
Das Verabreichungsschema entspricht demjenigen für Erwachsene. Anschliessend wird 50 mg/kg KG pro Tag Cyclophosphamid i.v. über 4 Tage (BuCy4) oder 140 mg/m2 Melphalan i.v. einmalig (BuMe1) gegeben, frühestens 24 Stunden nach der letzten Busilvexdosis.
Bei übergewichtigen Kindern und Jugendlichen liegen keine Erfahrungen vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Blutwerte einschliesslich Differentialblutbild und Thrombozytenzahl sollten bis zur Normalisierung der Blutwerte häufig kontrolliert werden.
Erwachsene: Absolute Neutrophilenwerte von <0,5x109/l fanden sich im Median 4 Tage nach Transplantation bei 100 % aller Patienten und normalisierten sich im Median an Tag 10 nach autologer und an Tag 13 nach allogener Transplantation (mediane Neutropeniedauer 6 bzw. 9 Tage). Eine Thrombozytopenie (<25x109/l oder erforderliche Thrombozytentransfusion) trat im Median nach 5-6 Tagen nach der Transplantation bei 98 % der Patienten auf. Eine Anämie (Hämoglobin < 8,0 g/dl) trat bei 69 % der Patienten auf.
Kinder und Jugendliche: Absolutwerte der neutrophilen Granulozyten von < 0,5x109/l fanden sich bei 100 % aller Patienten im Median 3 Tage nach Durchführung der Transplantation und normalisierten sich nach 5 bzw. 18,5 Tagen bei autolog bzw. allogen transplantierten Patienten. Eine Thrombozytopenie (<25x109/l oder erforderliche Thrombozytentransfusion) trat bei 100 % der Patienten auf. Eine Anämie (Hämoglobin <8,0 g/dl) trat bei 100 % der Patienten auf.
Die Fanconi-Anämie-Zellen sind gegenüber Alkylanzien überempfindlich. Bei der Anwendung von Busulfan als Bestandteil der Konditionierung vor einer Stammzelltransplantation bei Kindern und Jugendlichen mit einer Fanconi-Anämie gibt es wenig klinische Erfahrung. Deshalb sollte Busilvex bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Die Verwendung von Antiinfektiva (antibakteriell, fungizid, antiviral, siehe auch «Interaktionen») sollte zur Prävention und Behandlung von Infektionen unter Neutropenie erwogen werden. Thrombozyten- und Bluttransfusionen sowie Wachstumsfaktoren wie G-CSF sollten, wenn medizinisch indiziert, zum Einsatz kommen.
Für Busulfan liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Da Busulfan hauptsächlich durch die Leber metabolisiert wird, könnte entsprechend den Erfahrungen mit oraler Behandlung eine erhöhte Toxizität resultieren.
Um eine Hepatotoxizität frühzeitig erkennen zu können, ist eine regelmässige Überprüfung der Transaminasen, alkalischen Phosphatase sowie des Bilirubins während mindestens 28 Tagen nach der Transplantation erforderlich.
Als schwere Komplikation während der Behandlung mit Busilvex kann eine Lebervenenverschlusskrankheit auftreten. Ein erhöhtes Risiko besteht für Patienten, bei denen bereits eine Strahlentherapie, 3 oder mehr Zyklen Chemotherapie oder eine Stammzelltransplantation vorgenommen wurde. Zur Reduktion des Risikos soll die erste Cyclophosphamid-Dosis frühestens 24 Stunden nach der letzten Busulfan-Dosis verabreicht werden.
Die kardialen Funktionen sollen regelmässig überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Busulfan kann eine pulmonale Toxizität verursachen und die Lungentoxizität anderer zytotoxischer Arzneimittel verstärken. Daher sollte bei Patienten mit mediastinaler oder pulmonaler Bestrahlung in der Vorgeschichte diese pulmonale Auswirkung berücksichtigt werden.
Die renale Funktion soll während der Therapie mit Busilvex regelmässig überwacht werden.
Bei Behandlung mit hochdosiertem Busulfan ist die Krampfschwelle erniedrigt. Die Patienten sollen eine antiepileptische Prophylaxe erhalten. Es wird empfohlen, ab 12 Stunden vor der Gabe von Busilvex bis 24 Stunden nach der letzten Busilvex-Gabe Antikonvulsiva zu verabreichen, wobei Benzodiazepinen gegenüber Phenytoin der Vorrang gegeben werden sollte (siehe «Interaktionen»).
Antiemetika sollen vor der ersten Behandlung mit Busilvex verabreicht und während der gesamten Behandlungsdauer nach einem festgelegten Schema und gemäss der üblichen klinischen Vorgehensweise gegeben werden (siehe auch «Interaktionen»).
Das erhöhte Risiko einer sekundären malignen Tumorerkrankung sollte dem Patienten erklärt werden (siehe «Präklinische Daten»).
Fertilität: Busulfan und N,N-Dimethylacetamid können die Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit Busilvex behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Bei männlichen Patienten wurde über Impotenz, Sterilität, Azoospermie und Hodenatrophie berichtet. Es wird empfohlen, sich über die Möglichkeit der Kryokonservierung von Spermien vor der Behandlung beraten zu lassen, da es durch die Behandlung mit Busilvex zu einer irreversiblen Infertilität kommen kann.
Bei Patientinnen im Präklimakterium kommt es häufig zur Ovulationshemmung und Amenorrhö mit klimakterischen Symptomen. Das Einsetzen der Pubertät kann verhindert werden.
Bei hochdosierten Konditionierungsbehandlungen, in denen Busulfan in Kombination mit einer anderen Konditionierungsbehandlung verabreicht wurde, kam es nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation zu Fällen thrombotischer Mikroangiopathie, zum Teil mit fatalem Ausgang.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
In-vivo-Daten
Es wurden keine klinischen Studien zur Bewertung der Wechselwirkung zwischen Busulfan i.v. und Itraconazol durchgeführt. In den veröffentlichten Studien wird beschrieben, dass die Anwendung von Itraconazol bei Patienten, die Busulfan hochdosiert erhalten, zu einer Verringerung der Busulfan-Clearance führen kann. Patienten, die Itraconazol zusammen mit Busulfan i.v. erhalten, sollen auf Anzeichen einer Busulfan-Toxizität überwacht werden.
Bei der Kombination von Busulfan mit Fluconazol oder 5-HT3-Antagonisten wie Ondansetron und Granisetron wurde keine Wechselwirkung beobachtet.
Paracetamol vermindert die Glutathion-Spiegel in Blut und Gewebe; bei Kombination mit Busulfan kann deshalb die Busulfan-Clearance vermindert sein. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Paracetamol, wenn dieses innerhalb 72 Stunden vor oder gleichzeitig mit Busilvex verabreicht wird.
Es wurde bei der Anwendung von Benzodiazepinen wie Diazepam, Clonazepam oder Lorazepam zur Vermeidung von Krampfanfällen zusammen mit hochdosiertem Busulfan über keine Wechselwirkung berichtet. Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Busulfan wurde in einer Studie über eine 19 %ige Reduktion der AUC von Busulfan ohne Beeinträchtigung der Clearance berichtet. In einer zweiten Studie wurde keine Interaktion beobachtet.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Deferasirox wurde eine verminderte Clearance von Busulfan beobachtet. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht vollständig aufgeklärt. Eisenchelatbildner sollten bereits deutlich vor der Verabreichung von Busulfan abgesetzt werden, um eine erhöhte Exposition gegenüber Busulfan zu vermeiden.
Pharmakodynamische Interaktionen
In Kombination mit Metronidazol wurde eine erhöhte Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Busulfan und Metronidazol wird daher nicht empfohlen.
Das Zeitintervall zwischen der letzten Busulfan- und der ersten Cyclophosphamid-Dosis kann die Entstehung einer Toxizität beeinflussen. Eine Verringerung der Häufigkeit der Lebervenenverschlusskrankheit und anderer behandlungsbedingter Toxizität wurde bei Patienten beobachtet, wenn zwischen der letzten Busulfan- und der ersten Cyclophosphamid-Dosis ein Abstand von mindestens 24 Stunden lag. Das gleiche wurde für Melphalan berichtet.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Die hämatopoetische Stammzelltransplantation ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert; folglich ist Busilvex während der Schwangerschaft kontraindiziert. In präklinischen Studien verursachte Busulfan embryofetale Letalität und Missbildungen (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Busulfan und N,N-Dimethylacetamid in die Muttermilch übergehen. Vor Beginn einer Therapie mit Busilvex muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Patienten unter Behandlung mit hochdosiertem Busulfan sind zu diesen Aktivitäten nicht in der Lage.

Unerwünschte Wirkungen

Als erwartete Folge der Konditionierung und des Verlaufs der hämatopoetischen Stammzelltransplantation muss mit einer schweren Toxizität bezüglich der Myelogenese, Leber und Lunge gerechnet werden. Diese schliesst Infektionen und Graft-versus-Host-Erkrankung ein, die bei allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation die Hauptursache von Morbidität und Mortalität sind.
Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien bei Erwachsenen (n = 103) und bei Kindern und Jugendlichen (n = 55) beobachtet. Die Häufigkeiten werden wie folgt angegeben: sehr häufig (> 10 %), häufig (> 1 % ≤10 %), gelegentlich (> 0,1 % ≤1 %), selten (> 0,01 % ≤0,1 %), sehr selten (≤0,01 %).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Fieber (87 %), eine oder mehrere infektiöse Episoden (39 %).
Häufig: Pneumonie, davon 1 tödlicher Fall.
Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems
Die Myelosuppression ist die angestrebte und erwartete Wirkung der Behandlung.
Sehr häufig: Leukopenie (96 %), Thrombozytopenie (94 %) und Anämie (88 %).
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: allergische Reaktionen (32 %), Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) (18 %).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Gewichtszunahme (71 %), Hypomagnesiämie (64 %), Hyperglykämie (62 %), Hypokaliämie (58 %), Hypokalzämie (43 %), Hypophosphatämie (21 %).
Häufig: Hyponatriämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Angst (65 %), Depressionen (20 %).
Häufig: Verwirrtheit.
Gelegentlich: Halluzinationen, Agitation, Nervosität.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (81 %), Kopfschmerz (69 %), Schwindel (26 %).
Gelegentlich: Delirium, Enzephalopathie, Hirnblutung, epileptische Anfälle.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Tachykardie (50 %),
Häufig: Arrhythmie, Vorhofflimmern, Kardiomegalie, Perikarderguss, Perikarditis, Verminderung der Auswurffraktion.
Gelegentlich: ventrikuläre Extrasystolen, Bradykardie.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Thrombose (28 %), Hypertonie (26 %), Vasodilatation (23 %), Hypotonie (19 %).
Gelegentlich: Thrombose der Arteria femoralis, Capillary-leak-Syndrom.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Rhinitis (44 %) und Husten (36 %), Atemgeräuschsanomalien (34 %), Epistaxis (23 %), Pharyngitis (27 %), Dyspnoe (23 %), Schluckauf (17 %), Asthma (17 %).
Häufig: Hyperventilation, alveoläre Blutung, Atelektase, Pleuraerguss.
Gelegentlich: Hypoxie.
Einzelfälle: Interstitielle Lungenerkrankung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Nausea (97 %), Erbrechen (91 %), Stomatitis (96 %), Diarrhöe (81 %), Anorexie (80 %), Dyspepsie (40 %), Obstipation (31 %), Anusbeschwerden (24 %).
Häufig: Oesophagitis, Ileus, Hämatemesis.
Gelegentlich: Gastrointestinale Blutung.
Affektionen der Leber und der Gallenblase
Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (37 %), beträchtlicher Anstieg der SGPT (25 %), der alkalischen Phosphatase (12 %), Gelbsucht (12 %), Erhöhung der SGOT (10 %).
Häufig: Hepatomegalie, Lebervenenverschlusskrankheit.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Rash (65 %), Pruritus (29 %), Alopezie (15 %).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Brustschmerzen (23 %), Rückenschmerzen (18 %), Myalgien (17 %), Arthralgien (13 %).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Erhöhung des Kreatininspiegels (17 %), Dysurie (13 %), Oligurie (11 %).
Häufig: Hämaturie, Urämie, Niereninsuffizienz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Oedeme (71 %), abdominale Schmerzen (63 %), Asthenie (57 %), Schüttelfrost (47 %), unspezifische Schmerzen (40 %), Schmerzen oder Entzündung an der Einstichstelle (23 %).
Zusätzlich beobachtete unerwünschte Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen:
Sehr häufig: Mukositis (58 %), Erhöhung der Gamma-GT (31 %), febrile Neutropenie (22 %), Aszites (14 %), Müdigkeit (11 %).
Häufig: Febrile Aplasie, Splenomegalie, Hypoalbuminämie, Tachypnoe, Proktitis, Flatulenz, Gastritis, Melaena, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Gastroenteropathie, Leberschmerz, Erythem, Pigmentationsstörungen, Gesichtsödem, Desquamation, Dermatitis exfoliativa, Gesässschmerz, Harnretention, Ohrenschmerz, Petechien.
Aus Post-marketing Berichten wurden Einzelfälle von Zahn-Hypoplasie gemeldet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Der hauptsächliche toxische Effekt ist eine schwere Myeloablation und eine Panzytopenie. Aber Zentralnervensystem, Leber, Lunge und Gastrointestinaltrakt können auch betroffen sein.
Behandlung
Es ist kein Antidot für Busulfan bekannt.
Literaturangaben zufolge ist Busulfan dialysierbar. Daher sollte eine Dialyse im Falle einer Überdosierung erwogen werden.
Es muss beachtet werden, dass eine Überdosierung mit Busilvex auch eine erhöhte N,N-Dimethylacetamid-Exposition zur Folge hat. Es ist kein spezifisches Antidot für eine N,N-Dimethylacetamid-Überdosierung bekannt. Im Fall einer Überdosierung sollen allgemeine symptomatische Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01AB01
Wirkungsmechanismus
Busulfan (1,4-Butandioldimethansulfonat) ist ein bifunktionelles Alkylans.
Pharmakodynamik
In wässrigem Medium entstehen durch die Freisetzung der Methansulfonatgruppen Carbeniumionen, welche die DNA alkylieren. Dieser Mechanismus ist vermutlich hauptsächlich für den zytotoxischen Effekt von Busulfan verantwortlich.
Klinische Wirksamkeit
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Busilvex in Kombination mit Cyclophosphamid als Behandlung vor einer konventionellen allogenen oder autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation wurde in zwei prospektiven, nicht randomisierten, offenen, nicht kontrollierten klinischen Studien gezeigt.
In die Studien wurden Patienten mit folgenden Erkrankungen aufgenommen:Akute Leukämie nach erster Remission, im Rezidiv oder bei Induktionsversagen; chronisch-myeloische Leukämie in der chronischen oder akzelerierten Phase; Hodgkin-Krankheit oder primär refraktäres oder rezidivierendes Non-Hodgkin-Lymphom; myelodysplastisches Syndrom.
Bei allen Patienten trat eine ausgeprägte Myelosuppression auf. Die absolute Neutrophilenzahl (ANZ) von mehr als 0,5 x 109/l wurde bei den allogenen Patienten nach 13 Tagen (Spanne: 9-29 Tage) und bei den autologen Patienten nach 10 Tagen (Spanne: 8-19 Tage) erreicht. Die Gesamtmortalität bzw. die rezidivfreie Mortalität mehr als 100 Tage nach der Transplantation betrug bei den allogenen Patienten 13 % (8/61) bzw. 10 % (6/61). Bei den autologen Patienten gab es innerhalb dieses Zeitraumes keinen Todesfall.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Recovery nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation bei Kindern und Jugendlichen: Ein Absolutwert der neutrophilen Granulozyten von mehr als 0,5 x 109/l wurde bei den allogen transplantierten Patienten nach 21 Tagen (Spannweite 12-47 Tage) und bei den autolog transplantierten Patienten nach 11 Tagen (Spannweite 10-15 Tage) erreicht. 93 % der allogen transplantierten Patienten zeigten einen kompletten Chimerismus.

Pharmakokinetik

Absorption
Bei intravenöser Verabreichung von Busulfan beim Erwachsenen in Dosen bis zu 1 mg/kg ist der Anstieg der Wirkstoffkonzentrationen dosisproportional.
Distribution
Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 0,62 und 0,85 l/kg. Die Konzentrationen von Busulfan in der Zerebrospinalflüssigkeit sind mit denjenigen im Plasma vergleichbar. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 39 %, davon etwa 7 % reversibel und 32 % irreversibel. 47 % werden irreversibel an Blutzellen gebunden.
Metabolismus
Busulfan wird hauptsächlich durch Konjugation mit Glutathion metabolisiert (spontan und mittels Glutathion-S-Transferase in der Leber). Das Glutathion-Konjugat wird anschliessend durch Oxidation in der Leber weiter zu Tetrahydrothiophen-1-oxid, Sulfolan und 3-Hydroxysulfolan metabolisiert. Vermutlich trägt keiner der Metaboliten in signifikantem Mass zur Wirksamkeit oder Toxizität bei.
Elimination
Die Gesamtplasma-Clearance beträgt 2,25 - 2,74 ml/min/kg, die terminale Halbwertszeit 2,8 - 3,9 Stunden.
Die Elimination erfolgt über die Nieren in Form von Metaboliten und nur zu etwa 1 % als unveränderte Substanz. Etwa 30 % der verabreichten Dosis werden in 48 Stunden über den Urin ausgeschieden. Die Elimination über die Fäzes ist unwesentlich.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Busulfan wurden nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Busulfan wurden nicht untersucht.
Ältere Patienten
Die vorhandenen Daten zur intravenösen Anwendung von Busulfan bei Patienten im Alter von über 60 Jahren liefern keine Belege für altersspezifische Effekte auf die Clearance von Busulfan.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen liegt die Clearance bei 2,52 - 3,97ml/min/kg, die terminale Halbwertszeit beträgt 2,24 - 2,5 Stunden.
Eine pharmakokinetische Kohortenstudie an einem Kollektiv von 205 Kindern wurde durchgeführt. Das Kollektiv zeigte eine adäquate Verteilung bezüglich Körpergewicht (3,5 bis 62,5 kg; 3,5 – 9 kg N=67, 9 – 16 kg N=72, über 16 kg N=66) sowie bezüglich biologischer und krankheitsbezogener Charakteristika (maligne und nicht-maligne) und ist daher repräsentativ für die ausgeprägte Heterogenität HSCT-behandelter Kinder. Diese Studie zeigte, dass das Körpergewicht - vor Körperoberfläche oder Alter - die Hauptkovariable zur Erklärung der pharmakokinetischen Variabilität von Busulfan bei Kindern ist.
Die für Kinder empfohlene Dosis (wie detailliert im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschrieben) ermöglichte es, dass über 70 % und bis zu 90% der Kinder mit einem Körpergewicht ≥9 kg das therapeutische Fenster (900 – 1500 µmol/l*min) erreichten. Eine höhere Variabilität wurde jedoch bei Kindern mit einem Körpergewicht < 9 kg beobachtet, was bei 60 % dieser Kinder zur Erreichung des therapeutischen Fensters (900 – 1500 µmol/l*min) führte. Bei den 40 % der Kinder mit einem Körpergewicht von < 9 kg, die Werte außerhalb des Zielbereiches zeigten, lagen die AUC-Werte gleichmäßig verteilt entweder oberhalb oder unterhalb der Werte des Zielbereiches; das heißt jeweils 20 % lagen nach Anwendung von 1 mg/kg bei Werten < 900 bzw. > 1500 µmol/l*min. Aus diesem Grund ist zu erwarten, dass bei Kindern mit einem Körpergewicht von < 9 kg ein Monitoring des Busulfan-Plasmaspiegels zur Dosisanpassung (therapeutisches Drug-Monitoring) das Erreichen des Zielbereichs verbessern kann, insbesondere bei sehr jungen Kindern und Neugeborenen.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Busulfan ist bei Ratten, Mäusen und Kaninchen teratogen. Missbildungen und Anomalien umfassten signifikante Veränderungen des Muskel-Skelett-Systems und der Körpergrösse sowie eine Gewichtszunahme. Bei trächtigen Ratten führte Busulfan sowohl bei der männlichen als auch bei der weiblichen Nachkommenschaft zu Sterilität, da in Test und Ovarien keine Keimzellen vorhanden waren.
N,N-Dimethylacetamid hat bei Ratten teratogene Wirkungen. Die Verabreichung von N,N-Dimethylacetamid in Dosen von 400 mg/kg/Tag während der Organogenese induzierte signifikante Entwicklungsanomalien. Die Missbildungen umfassten schwerwiegende Herz- und/oder erhebliche Gefässanomalien: Truncus arteriosus communis und kein Ductus arteriosus, Koarktation des Lungenarterienstamms und der Pulmonalarterien, intraventrikuläre Herzfehler. Andere häufig anzutreffende Anomalien bestanden in Gaumenspalten, Anasarka sowie Skelettanomalien der Wirbel und Rippen.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Die wiederholte Verabreichung des Lösungsmittels N,N-Dimethylacetamid führt zu Hepatotoxizität, wobei das erste Zeichen in einem Anstieg der Enzyme im Serum besteht, gefolgt von histopathologischen Veränderungen der Hepatozyten. Höhere Dosen können zu Lebernekrosen führen, und nach einmaliger, hochdosierter Exposition können Leberschäden beobachtet werden.
Mutagenität
Busulfan ist mutagen und clastogen. Bei Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster und bei der Gerste hat Busulfan mutagene Wirkungen gezeigt. Busulfan induzierte sowohl in vitro (Zellen von Nagetieren und Menschen) als auch in vivo (Nagetiere und Menschen) Chromosomenaberrationen. In Zellen von Patienten, denen Busulfan oral verabreicht wurde, konnten verschiedene Chromosomenaberrationen beobachtet werden.
Karzinogenität
Auf Grund von Studien an Menschen wird Busulfan als humankarzinogen eingestuft. Die bei Tieren gesammelten Daten untermauern das karzinogene Potential von Busulfan. Die intravenöse Gabe von Busulfan bei Mäusen erhöhte signifikant die Inzidenz von Thymus- und Ovarialtumoren.
Reproduktionstoxizität
Bei männlichen und weiblichen Nagetieren führt N,N-Dimethylacetamid zu einer verminderten Fertilität. Eine an Tag 4 der Gestation verabreichte subkutane Einmaldosis von 2,2 g/kg an Hamstern führte bei 100 % der Versuchstiere zum Ende der Trächtigkeit. Bei Ratten induzierte die tägliche Verabreichung von N,N-Dimethylacetamid in einer Dosis von 450 mg/kg über einen Zeitraum von 9 Tagen eine inaktive Spermatogenese.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Das im Busilvex-Konzentrat enthaltene N,N-Dimethylacetamid ist mit Kunststoffen inkompatibel (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
Aufgrund der Inkompatibilität mit Busilvex dürfen keine Infusionskomponenten verwendet werden, die Polycarbonat enthalten.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Das Busilvex-Konzentrat enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflasche ist es sofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.
Die physikalische und chemische Stabilität nach Verdünnung (siehe «Hinweise für die Handhabung») in 5%iger Glucoselösung zu Injektionszwecken oder 0,9%iger Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken wurde nachgewiesen für:
·8 Stunden (Infusionszeit eingeschlossen) bei 20 ± 5°C bei einer Konzentration 0,1 – 0,5 mg/ml,
·12 Stunden bei 2-8°C und anschliessend 3 Stunden (Infusionszeit eingeschlossen) bei 20 ± 5°C bei einer Konzentration 0,1 – 0,5 mg/ml.
Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Aus mikrobiologischen Gründen soll die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Verdünnte Lösung nicht einfrieren.
Hinweise für die Handhabung
Zytostatika-Hinweis
Bei der Handhabung von Busilvex, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung
Es sollte eine Spritze mit einer Nadel mit einem Aussendurchmesser von nicht mehr als 0,8 mm verwendet werden.
Für die Verdünnung von Busilvex dürfen grundsätzlich nur Glasspritzen verwendet werden, da das im Konzentrat enthaltene N,N-Dimethylacetamid mit Kunststoffen inkompatibel ist. Falls keine geeigneten Glasspritzen zur Verfügung stehen, können Polypropylenspritzen verwendet werden; die Verweilzeit des Konzentrats in diesen Spritzen soll jedoch 1 Minute nicht überschreiten. Die gebrauchsfertige Infusionslösung greift Plastik- und Infusionsbehälter nicht an.
Verdünntes Busilvex ist eine klare farblose Lösung.
Busilvex muss vor der Anwendung verdünnt werden. Die erforderliche Menge Busilvex-Konzentrat wird einer Natriumchloridlösung 0,9 % oder Glucoselösung 5 % zugesetzt. Die Endkonzentration von Busulfan muss etwa 0,5 mg/ml betragen.
Die Verabreichung erfolgt als zweistündige intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter. Busilvex darf nicht als schnelle Bolusinjektion oder peripher gegeben werden.
Vor und nach jeder Infusion ist der Dauerkatheterschlauch mit ca. 5 ml Natriumchloridlösung 0,9 % oder Glucoselösung 5 % zu spülen.
Geringe Mengen können unter Verwendung von Spritzenpumpen über 2 Stunden verabreicht werden. In diesem Fall sollten Infusionssysteme mit minimalem Totraumvolumen (z.B. 0,3 – 0,6 ml) verwendet werden, die vor Beginn der eigentlichen Busilvex-Infusion mit Arzneimittellösung gefüllt und nach der Infusion mit Natriumchloridlösung 0,9 % oder Glucoselösung 5 % gespült werden.
Es dürfen keine Infusionskomponenten verwendet werden, die Polycarbonat enthalten.
Nur zum einmaligen Gebrauch. Es sollte nur eine klare Lösung ohne Partikel verwendet werden.

Zulassungsnummer

56739 (Swissmedic)

Packungen

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 8 Durchstechflaschen à 10 ml. [A]

Zulassungsinhaberin

Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil

Stand der Information

Februar 2022