Zusammensetzung

Wirkstoffe
Methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta (gentechnologisch hergestellt in CHO-Zellen).
Hilfsstoffe
Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, natrii sulfas anhydricus, mannitolum, L-methioninum, poloxamera 188, acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0,3 ml. corresp. natrium 0,62 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei chronischer Nierenerkrankung bei dialysierten und nicht dialysierten erwachsenen Patienten.
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Mircera Therapie wurde bei anderen Indikationen nicht belegt.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Mircera muss unter Aufsicht eines/einer, in der Behandlung von Patienten mit beeinträchtiger Nierenfunktion, erfahrenen Arztes oder Ärztin eingeleitet werden.
Behandlung der symptomatischen Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene wirksame Dosis von Mircera angewandt wird um die Symptome der Anämie adäquat zu kontrollieren und dabei einen Hämoglobinwert unter oder gleich 12 g/ dl (7,5 mmol/l) einzuhalten. Mircera-Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen des Hämoglobinwerts auf Mircera sollten verschiedene Ursachen für das schlechte Ansprechen abgeklärt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Anämiesymptome und ihre Folgeerscheinungen können sich abhängig von Alter, Geschlecht und allgemeinem Schweregrad der Erkrankung unterscheiden; daher ist eine Beurteilung des klinischen Verlaufs und des Zustandes des jeweiligen Patienten durch einen Arzt erforderlich. Mircera sollte entweder subkutan oder intravenös verabreicht werden, um das Hämoglobin auf einen Wert von maximal 12 g/dl (7,45 mmol/l) anzuheben. Bei nicht hämodialysierten Patienten ist die subkutane Anwendung zu bevorzugen, um eine Punktion peripherer Venen zu vermeiden. Mircera kann subkutan in das Abdomen, in den Arm oder Schenkel injiziert werden. Alle drei Injektionsstellen eignen sich gleichermassen für die subkutane Injektion von Mircera.
Aufgrund intraindividueller Schwankungen bei den Patienten können gelegentlich einzelne Hämoglobinwerte beobachtet werden, die über oder unter dem erwünschten Hämoglobinspiegel liegen. Derartige Hämoglobin-Schwankungen sollten mittels Anpassung der Dosis ausgeglichen werden, wobei der Hämoglobin-Zielbereich von 10 g/dl (6,21 mmol/l) bis 12 g/dl (7,45 mmol/l) zu berücksichtigen ist. Ein anhaltender Hämoglobinspiegel über 12 g/dl (7,45 mmol/l) sollte vermieden werden; Leitlinien für die richtige Anpassung der Dosis bei Auftreten von Hämoglobinwerten über 12 g/dl (7,45 mmol/l) werden weiter unten beschrieben.
Ein Hämoglobin-Anstieg um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) innerhalb eines Zeitraums von vier Wochen ist zu vermeiden. Falls es dazu kommt, ist wie vorgesehen eine geeignete Dosisanpassung vorzunehmen.
Die Patienten sind engmaschig zu überwachen, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene Dosis von Mircera verwendet wird, bei der eine ausreichende Kontrolle der Anämie-Symptome erreicht wird.
Es wird empfohlen, den Hämoglobinspiegel bis zur Stabilisierung alle 2 Wochen und danach in regelmässigen Abständen zu kontrollieren.
Den Empfehlungen in den aktuellen Leitlinien nach, sollten die Rate des Anstiegs des Hb-Werts und der Hb-Zielwert für jeden Patienten individuell bestimmt werden. Bei chronisch nierenkranken Patienten besteht das Behandlungsziel darin, einen Hb-Zielwert von 10-12 g/dl zu erreichen. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste wirksame Dosis von Mircera angewendet wird, um eine angemessene Kontrolle der Anämie-Symptome zu gewährleisten.
Therapieeinleitung
Patienten, die derzeit nicht mit einem ESA (erythropoiesis stimulating agent) behandelt werden
Nicht-Dialysepatienten
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,2 µg/kg Körpergewicht, verabreicht einmal monatlich als subkutane Einzelinjektion. Alternativ kann eine Anfangsdosis von 0,6 µg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als i.v. oder s.c. Einzelinjektion verabreicht werden.
Dialysepatienten
Die empfohlene Anfangsdosis von 0,6 µg/kg Körpergewicht kann einmal alle zwei Wochen in Form einer i.v. oder s.c. Einzelinjektion verabreicht werden.
Dosisanpassung
Falls der Anstieg des Hämoglobinwertes weniger als 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) innerhalb 1 Monat beträgt, kann die Dosis von Mircera um etwa 25% der vorigen Dosis erhöht werden. Weitere Dosiserhöhungen um etwa 25% sind in Abständen von 4 Wochen möglich, bis der individuelle Hämoglobin-Zielwert erreicht ist.
Falls der Anstieg des Hämoglobinwerts über 2 g/dl (1,24 mmol/l) innerhalb 1 Monat beträgt oder der Hämoglobinwert steigt und sich 12 g/dl nähert, ist die Dosis um etwa 25% zu reduzieren.
Wenn der Hämoglobinspiegel nach einer Dosisreduktion weiter ansteigt, ist die Therapie zu unterbrechen, bis der Hämoglobinspiegel beginnt abzufallen. An diesem Punkt sollte die Therapie mit einer Dosis, die ca. 25 % der zuletzt angewendeten Dosis entspricht, fortgesetzt werden. Nach der Unterbrechung der Anwendung ist ein Hämoglobinabfall von etwa 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) in der Woche zu erwarten. Eine Dosisanpassung sollte nicht häufiger als einmal im Monat vorgenommen werden.
Patienten, die einmal alle zwei Wochen behandelt werden und deren Hämoglobinkonzentration mehr als im Zielbereich beträgt, können Mircera einmal monatlich erhalten, wobei die Dosis das Zweifache der bisher einmal alle zwei Wochen verabreichten Dosis beträgt.
Umstellung von einer ESA Behandlung (erythropoiesis stimulating agent) auf Mircera
Bisher mit einem ESA behandelte erwachsene Patienten können auf Mircera umgestellt werden, das 1x pro Monat als einmalige intravenöse oder subkutane Injektion verabreicht wird. Die Anfangsdosis Mircera wird auf der Grundlage der vorherigen wöchentlichen Dosis von ESA zum Zeitpunkt der Therapieumstellung berechnet, wie dies in Tabelle 1 beschrieben wird. Die erste Injektion von Mircera sollte zum Zeitpunkt der nächsten planmässigen Dosis des bisher verabreichten Darbepoetin alfa oder Epoetin stattfinden.
Tabelle 1: Anfangsdosen von Mircera

Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, um den Hämoglobin-Zielwert über 10 g/dl (6,21 mmol/l) zu halten, kann die Dosis um etwa 25% erhöht werden.
Falls der Anstieg des Hämoglobinwerts über 2 g/dl (1,24 mmol/l) innerhalb 1 Monat beträgt oder der Hämoglobinwert steigt und sich 12 g/dl nähert, ist die Dosis um etwa 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinspiegel nach einer Dosisreduktion weiter ansteigt, ist die Therapie zu unterbrechen, bis der Hämoglobinspiegel beginnt abzufallen. An diesem Punkt sollte die Therapie mit einer Dosis, die ca. 25 % der zuletzt angewendeten Dosis entspricht, fortgesetzt werden. Nach der Unterbrechung der Anwendung ist ein Hämoglobinabfall von etwa 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) in der Woche zu erwarten. Eine Dosisanpassung sollte nicht häufiger als einmal im Monat vorgenommen werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen jeglichen Schweregrads erfordern weder eine Anpassung der Anfangsdosis noch Regeln zur Dosismodifikation (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Ältere Patienten
In klinischen Studien waren 24% der mit Mircera behandelten Patienten 65 bis 74 Jahre alt und 20% waren 75 Jahre alt oder älter. Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung notwendig.
Kinder und Jugendliche
Aufgrund begrenzter Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit können keine Dosierungsempfehlungen für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren gegeben werden.
Verspätete Dosisgabe
Falls eine Dosis von Mircera vergessen wurde, ist die vergessene Dosis so bald wie möglich zu verabreichen und die Behandlung mit Mircera in der verordneten Dosisfrequenz fortzusetzen.
Art der Anwendung
Intravenöse und subkutane Anwendung.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Mircera darf bei unbehandelter oder schwer kontrollierbarer Hypertonie nicht eingesetzt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hämoglobinzielspiegel über 12 g/dl können mit einem gesteigerten Risiko kardiovaskulärer Ereignisse einschliesslich Tod einhergehen. Kontrollierte klinische Studien zeigten keinen auf eine Anwendung von Epoetinen zurückzuführenden signifikanten Nutzen, wenn die Hämoglobinkonzentration höher ist als das Niveau, welches zur Kontrolle der Anämiesymptome und zur Vermeidung der Bluttransfusion notwendig ist.
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Mircera-Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht erfolgen, da hohe kumulative Epoetin-Dosen mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko, schweren kardiovaskulären und cerebrovaskulären Ereignissen assoziiert sein können. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen des Hämoglobinwerts auf Epoetine sollten verschiedene Ursachen für das schlechte Ansprechen abgeklärt werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Eisen-Substitution
Zur Sicherstellung einer effektiven Erythropoiese sollte bei allen Patienten vor und während der Behandlung der Eisenstatus bestimmt werden. Grundsätzlich soll eine ergänzende Eisentherapie in Einklang mit aktuellen Behandlungsleitlinien durchgeführt werden.
Bei fehlendem Ansprechen auf die Mircera Therapie sollte sofort eine Suche nach den Ursachen erfolgen.
Ein Mangel an Eisen, Folsäure oder Vitamin B12 vermindert die Wirkung von Erythropoese-stimulierenden Substanzen und sollte deshalb korrigiert werden. Interkurrente Infektionen, entzündliche oder traumatische Episoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse, schwere Aluminiumtoxizität, grundlegende hämatologische Erkrankungen oder Knochenmarkfibrose können auch das erythropoetische Ansprechen beeinträchtigen. Eine Retikulozytenzählung sollte als Teil der Evaluierung in Betracht gezogen werden.
Wenn alle genannten Umstände ausgeschlossen werden können und bei dem Patienten ein plötzlicher Abfall des Hämoglobins in Verbindung mit einer Retikulozytopenie und Antikörpern gegen Erythropoetin auftritt, sollte eine Untersuchung des Knochenmarks zur Feststellung einer Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in Betracht gezogen werden. Wird eine PRCA diagnostiziert, muss die Therapie mit Mircera abgebrochen werden, und die Patienten dürfen nicht auf ein anderes EPO-Präparat umgestellt werden.
Erythroblastopenie (PRCA)
Bei Behandlung mit ESAs, einschliesslich Mircera, wurde eine Erythroblastopenie (PRCA) aufgrund von Anti-Erythropoietin-Antikörpern angegeben. Diese Antikörper zeigen eine Kreuzreaktion mit allen Epoetin-Präparaten. Patienten mit vermuteten oder nachgewiesenen Antikörpern gegen Erythropoetin dürfen nicht auf Mircera umgestellt werden.
Blutdrucküberwachung
Wie bei anderen ESAs kann es auch während einer Behandlung mit Mircera zu einem Blutdruckanstieg kommen. Der Blutdruck sollte bei allen Patienten vor, bei Einleitung der Therapie und während der Behandlung mit Mircera ausreichend überwacht werden. Bei medikamentös oder diätetisch schwer kontrollierbarem Bluthochdruck muss die Mircera-Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden (siehe «Kontraindikationen»).
SCAR
Es wurde über schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs; severe cutaneous adverse reactions) einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und Toxischer Epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, im Zusammenhang mit Epoetin-Behandlungen, berichtet. Schwerere Fälle wurden im Zusammenhang mit langwirksamen Epoetinen beobachtet.
Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig im Hinblick auf Hautreaktionen überwacht werden. Typische Anzeichen sind Fieber, ein sich ausbreitender schmerzhafter Hautausschlag, dem oft Fieber und grippale Symptome vorangehen, Blasenbildung sowie Entzündung von Augen und Schleimhäuten. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf solche Überempfindlichkeitsreaktionen hinweisen, sollte die Behandlung mit Mircera unverzüglich beendet werden.
Wenn ein Patient aufgrund der Anwendung von Mircera eine schwere Hautreaktion wie SJS oder TEN entwickelt hat, darf bei diesem Patienten die Behandlung mit Mircera zu keinem Zeitpunkt erneut begonnen werden.
Auswirkung auf das Tumorwachstum
Mircera ist wie andere Erythropoiese-stimulierende Arzneimittel (ESA) ein Wachstumsfaktor, welcher in erster Linie die Bildung von Erythrozyten stimuliert. Erythropoietin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden. Wie bei allen Wachstumsfaktoren bestehen Bedenken, ob ESA das Wachstum gewisser Malignomtypen stimulieren könnte.
Mircera ist nicht zugelassen für die Behandlung einer Anämie bei Krebspatienten.
Anderes
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Mircera wurden bei Patienten mit Hämoglobinopathien, Anfallsleiden, Blutungen oder kürzlich aufgetretenen Blutungen, die Transfusion erfordern, oder Thrombozytenwerten über 500x 109/l nicht untersucht. Bei diesen Patienten ist daher Vorsicht geboten.
Missbrauch
Der Missbrauch durch nicht-anämische Personen (z.B. für Dopingzwecke) kann zu einem übermässigen Anstieg des Hämoglobinwertes führen. Dies ist mit dem Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems (Thromboserisiko durch Hämokonzentration bei Polyglobulie) verbunden.
Hämoglobinkonzentration
Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sollte die Erhaltungs-Hämoglobinkonzentration die im Kapitel Dosierung/Anwendung empfohlene obere Grenze der Hämoglobin-Zielkonzentration über einen längeren Zeitraum nicht überschreiten. In klinischen Studien wurde bei der Anwendung von Erythropoese stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) zur Erzielung eines Hämoglobin-Zielwerts über 12 g/dl (7,5 mmol/l) ein erhöhtes Risiko für Todesfälle und schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet.
Kontrollierte klinische Studien zeigten keine signifikanten Vorteile, der auf die Verabreichung von Epoetinen zurückzuführen war, wenn die Hämoglobin-Konzentration über das für die Beherrschung der Anämiesymptome und zur Vermeidung einer Bluttransfusion erforderliche Mass hinaus erhöht wurde.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Klinische Studien erbrachten keine Hinweise auf eine Interaktion von Mircera mit anderen Arzneimitteln. Der Effekt anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Mircera wurde in einer Populationsanalyse untersucht. Es fanden sich keine Hinweise auf eine Auswirkung auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Mircera.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.
Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung der Föten, Geburtsverlauf (siehe «Präklinische Daten») und/oder die postnatale Entwicklung.
Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Eine Tierstudie zeigte, dass methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta in die Muttermilch übertritt. Bei der Entscheidung, ob das Stillen unter einer Therapie mit Mircera abgesetzt oder fortgeführt werden sollte oder die Therapie mit Mircera abgesetzt werden sollte, ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Mircera-Therapie für die Frau abzuwägen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Mircera hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheitsdaten für Mircera aus klinischen Studien stammen von 3042 erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, darunter 1939 mit Mircera und 1103 mit einem anderen ESA behandelten erwachsenen Patienten. Bei etwa 6% der mit Mircera behandelten erwachsenen Patienten ist das Auftreten unerwünschter Wirkungen zu erwarten. Die am häufigsten angegebene unerwünschte Wirkung war eine Hypertonie (häufig).
Tabelle 2: Auf die Behandlung mit Mircera zurückgeführte unerwünschte Wirkungen in kontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Alle anderen auf Mircera zurückgeführten Reaktionen waren selten und in der Mehrzahl von leichter bis mässiger Intensität. Diese Reaktionen liessen sich durch die in der Population bekannten Begleiterkrankungen erklären.
In klinischen Studien wurde während der Behandlung mit Mircera eine geringfügige Abnahme der Thrombozytenzahl beobachtet, die jedoch im Normbereich blieb.
Bei 7,5% der mit Mircera und 4,4% der mit ESAs behandelten Patienten wurden Thrombozytenzahlen unter 100x 109/l festgestellt.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit von Mircera zur Behandlung von Anämie bei pädiatrischen Patienten, deren Hämoglobinwert zuvor nicht durch eine Behandlung mit einem ESA stabilisiert wurde, ist nicht erwiesen.
Diese Sicherheitsdaten stammen aus 2 Dosisfindungsstudien bei der pädiatrischen Population mit einer chronischen Nierenkrankheit (CNK)-bedingten Anämie, die von einem anderen ESA umgestellt wurden, nachdem ihr Hämoglobinwert mit einem ESA stabilisiert worden war. Mircera wurde intravenös bei 64 pädiatrischen hämodialysepflichtigen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren und subkutan bei 40 dialysepflichtigen oder noch nicht dialysepflichtigen pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren verabreicht.
Das Sicherheitsprofil in der pädiatrischen Population entsprach jenem bei Erwachsenen.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Schwere, arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs) einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS), Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN), Exfoliation der Haut und Erythema multiforme wurden nach der Markteinführung von Mircera berichtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”). Häufigkeiten sind nicht bekannt.
In Zusammenhang mit der Behandlung mit Mircera wurde aus der Erfahrung nach Markteinführung über das Auftreten einer durch neutralisierende Anti-Erythropoietin-Antikörper vermittelten Erythroblastopenie (AEAB-PRCA) berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Mircera hat einen breiten therapeutischen Bereich. Bei Einleitung einer Behandlung mit Mircera muss das individuelle Ansprechen berücksichtigt werden.
Anzeichen und Symptome
Eine Überdosis kann zu einer Verstärkung des pharmakodynamischen Effekts führen, z.B. zu einer übermässigen Erythropoese.
Behandlung
Bei zu hohen Hämoglobinspiegeln sollte die Behandlung mit Mircera zeitweilig unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei entsprechender klinischer Indikation kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B03XA03
Wirkungsmechanismus
Mircera stimuliert die Erythropoese durch Interaktion mit dem Erythropoetinrezeptor auf Vorläuferzellen im Knochenmark. Das natürliche Hormon Erythropoetin wird als primärer Wachstumsfaktor für die Entwicklung der roten Blutkörperchen von der Niere gebildet und entsprechend dem Grad der Sauerstoffsättigung der Gewebe in die Blutbahn abgegeben. In Reaktion auf eine Hypoxie kommt es zu einer Interaktion des natürlichen Hormons Erythropoetin mit erythroiden Vorläuferzellen, deren Bildung daraufhin gesteigert wird.
Pharmakodynamik
Methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta, der Wirkstoff von Mircera, ist ein kontinuierlicher Erythropoetinrezeptoraktivator, der im Unterschied zu Erythropoietin auf Rezeptorebene eine andersartige Aktivität zeigt. Diese ist gekennzeichnet durch eine langsamere Assoziation zum und eine schnellere Dissoziation vom Rezeptor, eine verringerte spezifische Aktivität in vitro und eine grössere Aktivität in vivo sowie durch eine verlängerte Halbwertszeit. Das durchschnittliche Molekulargewicht beträgt etwa 60 kDa, wobei der Proteinanteil zusammen mit dem Kohlenhydratanteil etwa 30 kDa ausmacht.
Klinische Wirksamkeit
In zwei randomisierten kontrollierten Studien bei nicht dialysierten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, BA16738 und NH20052 wurde mit Mircera bei 97,5% bzw. 94,1% der Patienten eine Korrektur der Anämie erreicht. Während der ersten 8 Behandlungswochen betrug in der Studie BA16738 der Anteil der Patienten mit einem Hämoglobinwert über 13 g/dl in der Mircera-Gruppe 11,4% und 34% in der Darbepoetin alfa-Gruppe. In der Studie NH20052 betrugen die entsprechenden Anteile der Patienten, die Hämoglobinkonzentrationen über 12 g/dl erreichten, 25,8% in der Mircera-Gruppe und 47,7% in der Darbepoetin alfa-Gruppe. In einer randomisierten kontrollierten Studie bei chronischer Niereninsuffizienz unter Dialyse erzielte man mit Mircera bei 93,3% der Patienten eine Korrektur ihrer Anämie.
Bei derzeit mit ESA behandelten Dialysepatienten wurden vier randomisierte kontrollierte Studien durchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert einer Fortsetzung ihrer bisherigen Behandlung oder einer Umstellung auf Mircera zugeteilt, um stabile Hämoglobinspiegel zu erreichen. In der Evaluationsphase (Woche 29-36) war der mittlere und mediane Hämoglobinspiegel bei den mit Mircera behandelten Patienten ungefähr mit ihrem Hämoglobinausgangswert identisch.
In einer randomisierten Studie mit Epoetin beta bei Prädialyse-Patienten (CREATE), in der 603 Patienten mit renaler Anämie in einer Gruppe mit hohem (13-15 g/dl) bzw. tiefem (10,5-11,5 g/dl) Hämoglobin-Zielwert zugeteilt wurden, betrug die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse in der Gruppe mit höheren Hämoglobinwerten 19% gegenüber 16% in der Gruppe mit tieferen Hämoglobin-Zielwerten (58 bzw. 47 Fälle; p = 0,20). Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse betrug in dieser Studie 11% in der Gruppe mit hohem Hämoglobin-Zielwert und 7% in derjenigen mit tieferem Hämoglobin-Zielwert als Behandlungsziel (p = 0,06). Wie früher berichtet, war die Häufigkeit von Thrombosen im Gefässzugang bei den zur Dialyse überwiesenen Patienten bei denjenigen mit einem höheren Hämoglobin-Behandlungsziel ebenfalls höher (4% gegenüber 3%) (p = 0,42).
In einer randomisierten Studie mit Epoetin alpha bei Prädialyse-Patienten (CHOIR), in der 1'432 Patienten einem Studienarm mit hohem Hämoglobin-Zielwert von 13,5 g/dl oder einem solchen mit tiefem Hämoglobin-Zielwert von 11,5 g/dl zugeteilt wurden, gab es in der Gruppe mit höheren Hämoglobinwerten signifikant mehr kardiovaskuläre Ereignisse als in derjenigen mit tieferen Hämoglobin-Zielwerten (17% gegenüber 14%; 125 bzw. 97 Fälle; p = 0,03). Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse betrug im Studienarm mit hohem Hämoglobin 18% und in demjenigen mit tiefem Hämoglobin 17% (p = 0,65).
Im Mircera-Entwicklungsprogramm wurde keine Studie zum Vergleich von hohen und tiefen Hämoglobin-Zielwerten in einer ähnlichen Patientenpopulation durchgeführt.
Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Es wurden 2 klinische Studien bei pädiatrischen Patienten durchgeführt. Eine Studie mit intravenöser Verabreichung (NH19707) und eine Studie mit subkutaner Verabreichung (NH19708).
Es wurde eine unverblindete, einarmige, multizentrische Dosisfindungsstudie der Phase II mit wiederholter Dosisgabe bei 64 pädiatrischen Hämodialyse-Patienten (5 bis 17 Jahre alt) mit chronischer Nierenkrankheit (CNK) durchgeführt NH19707 (NCT00717366), um die effektive Anfangsdosis von Mircera i.v. bei der Umstellung von einer Erhaltungstherapie mit einem anderen ESA (Epoetin alfa/beta oder Darbepoetin alfa) zu bestimmen.
Mircera wurde über einen Zeitraum von 20 Wochen einmal alle 4 Wochen intravenös (i.v.) verabreicht. Die Wirksamkeit wurde basierend auf der Veränderung der Hb-Konzentration (g/dl) zwischen Baseline und Woche 17 bis 21 ermittelt. Bei den beiden untersuchten Umrechnungsfaktoren (UF) wurde der empfohlene Umrechnungsfaktor für Mircera basierend auf der Frage bestätigt, ob die Patienten einen Hb-Wert innerhalb der Zielbereiche beibehielten. Unterstützende Wirksamkeitsergebnisse unter Verwendung des empfohlenen Umrechnungsfaktors zeigten, dass 75% der pädiatrischen Patienten während des Evaluationszeitraums Hb-Werte innerhalb von ±1 g/dl gegenüber dem Ausgangswert und 81% Hb-Werte innerhalb von 10 bis 12 g/dl beibehielten.
Eine weitere unverblindete, einarmige, multizentrische Phase-II-Studie NH19708 (NCT03552393) wurde durchgeführt, um die optimale Anfangsdosis von subkutan (s.c.) verabreichtem Mircera zur Erhaltungstherapie von Anämie bei 40 dialysepflichtigen oder noch nicht dialysepflichtigen pädiatrischen Patienten (3 Monate bis 17 Jahre alt) mit CNK zu ermitteln, wenn von einer stabilen subkutanen Behandlung mit Epoetin alfa, Epoetin beta oder Darbepoetin alfa umgestellt wurde. Die Anfangsdosis basierte auf den in der i.v. Dosisfindungsstudie ermittelten UF. Mircera wurde über einen Zeitraum von 20 Wochen einmal alle 4 Wochen s.c. verabreicht. In ähnlicher Weise war in dieser Studie der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Veränderung der Hb-Konzentration (g/dl) zwischen dem Baseline- und dem Evaluationszeitraum. Die Studie bestätigte, dass die UF geeignet sind.
In beiden Studien blieben die mittleren Hb-Werte während des gesamten Beurteilungszeitraums und der Sicherheits-Verlängerungsphase innerhalb eines Bereichs von 10–12 g/dl.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen und pharmakologischen Eigenschaften von Mircera erlauben wegen der langen Eliminationshalbwertszeit eine 1x monatliche Behandlung der Patienten. Die Eliminationshalbwertszeit von Mircera nach intravenöser Verabreichung ist 15- bis 20-mal länger als die von rekombinantem humanem Erythropoetin.
Die Pharmakokinetik von Mircera wurde bei gesunden Probanden sowie bei dialysierten und nicht dialysierten Patienten mit renaler Anämie bei chronischer Nierenerkrankung untersucht.
Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung waren die Clearance und das Verteilungsvolumen von Mircera nicht dosisabhängig.
Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung wurde die Pharmakokinetik von Mircera nach der ersten Dosis und nach Verabreichung in Woche 9 und in Woche 19 oder 21 untersucht. Die wiederholte Gabe hatte keine Auswirkungen auf die Clearance, das Verteilungsvolumen und die Bioverfügbarkeit von Mircera. Nach Verabreichung von Mircera alle 4 Wochen an Patienten mit chronischer Nierenerkrankung kam es praktisch zu keiner Kumulation von Mircera, wie der Kumulationsquotient von 1,03 zeigte. Nach Verabreichung alle 2 Wochen betrug der Kumulationsquotient 1,12.
Ein Vergleich der Serumkonzentrationen von Mircera vor und nach einer Hämodialyse bei 41 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zeigte, dass die Hämodialyse keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Mircera hat.
Eine Analyse bei 126 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ergab keinen pharmakokinetischen Unterschied zwischen dialysierten und nicht dialysierten Patienten.
Absorption
Nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit chronischer Nierenerkrankung wurde die Serummaximalkonzentration von methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta bei Dialysepatienten 72 Stunden nach der Injektion erreicht (Medianwert) und bei Patienten, die keine Dialyse erhielten, 95 Stunden nach der Verabreichung festgestellt.
Die absolute Bioverfügbarkeit von methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta nach subkutaner Verabreichung betrug bei dialysierten Patienten 62% und bei nicht dialysierten Patienten 54%.
Distribution
Eine Studie bei 400 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung hat ergeben, dass das Verteilungsvolumen von Mircera zirka 5 l beträgt.
Metabolismus
Keine Angabe.
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung an Patienten mit chronischer Nierenerkrankung betrug die Halbwertszeit von Mircera 134 Stunden (5,6 Tage) und die systemische Gesamtclearance 0,494 ml/h pro kg. Nach subkutaner Verabreichung betrug die terminale Halbwertszeit bei Dialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung 139 Stunden (5,8 Tage) und bei Patienten, die keine Dialyse erhielten, 142 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Mircera ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ähnlich wie bei Gesunden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Nierenfunktionsstörungen
Zusammenfassende Post-hoc-Analysen von klinischen Studien mit Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) wurden bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtigen Patienten, Diabetikern und nicht-Diabetikern) durchgeführt. Mit höheren kumulativen ESA-Dosen wurde, unabhängig vom Diabetes- oder Dialyse-Status, ein Trend zu erhöhten Risikoereigniswahrscheinlichkeiten für Gesamtmortalität, kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Mircera wurde bei 64 hämodialysierten pädiatrischen Patienten mit chronischer Nierenkrankheit (5 bis 17 Jahre alt) untersucht. Im Steady-State (nach der dritten Gabe von Mircera) wurde als maximale beobachtete Exposition eine Cmax von 66,1 ng/ml und eine AUC0-tau von 7170 ng.hr/ml (jeweils geometrische Mittelwerte) gemessen. Danach verringerten sich die Serumkonzentrationen von Mircera mit einer scheinbaren mittleren Halbwertszeit von ungefähr 121 bis 147 Stunden (geometrischer Mittelwert) in ähnlicher Weise wie bei Erwachsenen.
Andere Spezialpopulationen
Populationsbasierte pharmakokinetische Analysen ergaben keine Hinweise auf eine relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik durch Alter, Geschlecht oder ethnische Zugehörigkeit. Die populationsbasierte pharmakokinetische Analyse zeigte ausserdem keinen relevanten Unterschied der Pharmakokinetik zwischen Dialysepatienten und Patienten, die keine Dialyse erhalten.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur kardiovaskulären Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Kanzerogenität
Das kanzerogene Potenzial von Mircera wurde nicht in tierexperimentellen Langzeitstudien untersucht. Mircera induzierte in vitro keine proliferative Reaktion in nicht-hämatologischen Tumorzelllinien. In einer 6-monatigen Toxizitätsstudie bei Ratten wurden in nicht-hämatologischen Geweben keine tumorigenen oder mitogenen Reaktionen festgestellt.
Reproduktionstoxizität
Tierstudien erbrachten keinen Hinweis auf schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung und Geburtsverlauf. In peri-postnatalen Untersuchungen wurde eine verminderte Gewichtszunahme in Neugeborenen beobachtet. Nach subkutaner Verabreichung von Mircera an männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarung wurden weder Reproduktionsfähigkeit, Fruchtbarkeit noch die untersuchten Spermienparameter beeinflusst.
Weitere Daten
Es wurde in einem Panel humaner Gewebe nur in Zielzellen (Knochenmarkvorläuferzellen) eine In-vitro-Bindung von Mircera beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf Mircera nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Fertigspritze
Der Patient kann die Fertigspritze einmalig für einen Zeitraum von 1 Monat ausserhalb des Kühlschranks bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) aufbewahren. Ab erstmaliger Entnahme aus dem Kühlschrank muss das Präparat innerhalb von 1 Monat verbraucht werden.
Hinweise für die Handhabung
Die Mircera Injektionslösung in der Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Die sterile Injektionslösung in der Fertigspritze enthält keine Konservierungsmittel und ist nur für eine einmalige Injektion bestimmt. Pro Spritze darf nur eine Dosis verabreicht werden. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar, farblos bis leicht gelblich und frei von sichtbaren Partikeln sind.
Nicht schütteln.
Die Fertigspritze soll vor der Injektion Raumtemperatur erreicht haben.
Alle nicht verbrauchten Präparate oder Abfälle entsprechend den örtlichen Bestimmungen entsorgen.

Zulassungsnummer

57860 (Swissmedic).

Packungen

Mircera 30 µg/0,3 ml, Injektionslösung in der Fertigspritze und Kanüle 27 G½: 1. [A]
Mircera 50 µg/0,3 ml, Injektionslösung in der Fertigspritze und Kanüle 27 G½: 1. [A]
Mircera 75 µg/0,3 ml, Injektionslösung in der Fertigspritze und Kanüle 27 G½: 1. [A]
Mircera 100 µg/0,3 ml, Injektionslösung in der Fertigspritze und Kanüle 27 G½: 1. [A]
Mircera 120 µg/0,3 ml, Injektionslösung in der Fertigspritze und Kanüle 27 G½: 1. [A]
Mircera 150 µg/0,3 ml, Injektionslösung in der Fertigspritze und Kanüle 27 G½: 1. [A]
Mircera 200 µg/0,3 ml, Injektionslösung in der Fertigspritze und Kanüle 27 G½: 1. [A]
Mircera 250 µg/0,3 ml, Injektionslösung in der Fertigspritze und Kanüle 27 G½: 1. [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Juni 2023.