AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Filgrastim (G-CSF). Aus E. coli Bakterien biotechnologisch hergestellt.
G-CSF steht für: rekombinierter unglykosylierter humaner Methionin-Granulozyten-Kolonien stimulierender Faktor.
Hilfsstoffe: Natriumacetat-Puffer pH 4,2, Sorbitol, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in Fertigspritzen.
TevaGrastim 30: 1 Fertigspritze (0,5 ml Injektionslösung) enthält 30 Millionen Einheiten (entsprechend 300 µg) Filgrastim.
TevaGrastim 48: 1 Fertigspritze (0,8 ml Injektionslösung) enthält 48 Millionen Einheiten (entsprechend 480 µg) Filgrastim.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Verkürzung der Dauer und Reduktion der Schwere von Neutropenien bei Patienten (Erwachsene und Kinder), die wegen einer malignen Erkrankung mit einer stark myelosuppressiven, zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden (ausgenommen sind die chronische myeloische Leukämie und das myelodysplastische Syndrom).
Bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie sind keine randomisierten Studien durchgeführt worden, aber es gibt sequentielle unkontrollierte oder nicht randomisierte Studien.
Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei hochdosierter zytotoxischer Chemotherapie mit anschliessender autologer oder allogener Knochenmarktransplantation.
Langzeitanwendung zur Erhöhung der neutrophilen Granulozytenzahl und Reduktion der Infektionen bei Kindern und Erwachsenen mit klinisch signifikanten Infektionen während der vergangenen 12 Monate und dreimalig dokumentierter Neutropenie <0,5× 10 9 ANC/l bei schwerer kongenitaler Neutropenie, zyklischer Neutropenie und idiopathischer Neutropenie.
TevaGrastim ist indiziert für die Mobilisierung von Vorläuferzellen des peripheren Blutes (PBPC).
TevaGrastim ist ebenfalls indiziert für die Behandlung persistierender Neutropenie (ANC ≤1,0× 10 9 /l) bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion, um das Risiko einer bakteriellen Infektion zu reduzieren, wenn andere Möglichkeiten zur Behandlung der Neutropenie nicht angebracht sind.

Dosierung/Anwendung

Nach Chemotherapie maligner Erkrankungen
Die empfohlene Dosis von TevaGrastim beträgt 0,5 Mio E. (5 µg) pro kg Köpergewicht (entsprechend 8,3 µl für die Fertigspritzen 30 Mio E. und 48 Mio E.) einmal täglich. Der Inhalt einer Fertigspritze TevaGrastim 30 entspricht damit der für einen Patienten mit 60 kg Körpergewicht benötigten Tagesdosis.
Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten sind identisch mit denjenigen für Erwachsene, die eine myelosuppressive zytotoxische Chemotherapie erhalten.
Nach hochdosierter Chemotherapie und autologer oder allogener Knochenmarktransplantation
Die empfohlene Anfangsdosis von TevaGrastim beträgt 1,0 Mio E. (10 µg) pro kg Körpergewicht täglich als intravenöse Infusion über 30 Minuten oder 24 Stunden beziehungsweise 1,0 Mio E. (10 µg) pro kg Körpergewicht täglich als subkutane Dauertropfinfusion über 24 Stunden. TevaGrastim sollte mit 20 ml 5%iger Glukoselösung verdünnt werden (siehe «Hinweise zur Verdünnung» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).
Die erste Dosis TevaGrastim sollte frühestens 24 Stunden nach Verabreichung der zytotoxischen Chemotherapie sowie innerhalb von 24 Stunden nach einer Knochenmarkinfusion gegeben werden.
Nach der Beobachtung des tiefsten Absinkens (Nadir) der neutrophilen Granulozyten sollte die Tagesgabe von Filgrastim den Veränderungen im Blutbild wie folgt angepasst werden:

Anzahl neutrophiler           Filgrastim/TevaGrastim
Granulozyten                  Dosisanpassung        
>1,0 Mia./l an 3 auf-         Dosis reduzieren auf  
einanderfolgenden Tagen       0,5 Mio E. (5 µg)/kg  
                              täglich               
Falls ANC für weitere         TevaGrastim absetzen  
3 Tage noch >1,0 Mia./l                             
----------------------------------------------------
Falls die ANC im Verlauf der Behandlung unter       
1,0 Mia./l abfällt, sollte die Dosis von TevaGrastim
gemäss den oben genannten Schritten wieder erhöht   
werden.                                             

ANC = Absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten.
Dosierungen bis zu 7,0 Mio E. (70 µg) pro kg Körpergewicht haben sich für diesen Anwendungsbereich als wirksam und verträglich erwiesen.
Weiterer Hinweis
Da zurzeit erst wenige Erfahrungen in der Behandlung älterer Patienten vorliegen, können spezielle Dosisempfehlungen für diese Patientengruppe noch nicht gegeben werden.
Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie
Initialdosierung
Kongenitale Neutropenie: 1,2 Mio E. (12 µg) pro kg Körpergewicht/Tag als Monodosis oder aufgeteilt.
Idiopathische oder zyklische Neutropenie: 0,5 Mio E. (5 µg) pro kg Körpergewicht/Tag als Monodosis oder aufgeteilt.
Dosisanpassung
Bei jedem Patienten soll die Dosis individuell so gewählt werden, dass ein Minimalwert von 1,5× 10 9 ANC/l gehalten wird.
Eine tägliche Langzeitanwendung ist angezeigt, um eine adäquate Neutrophilenzahl aufrechtzuerhalten. Die Dosis soll verdoppelt werden, wenn nach 1–2 Wochen der Zielwert von 1,5× 10 9 ANC/l nicht erreicht wurde und die Dosis soll halbiert werden, wenn ein Granulozytenwert von >10,0× 10 9 /l überschritten wird. Eine schnellere Erhöhung der Dosis ist bei Patienten mit schweren Infektionen angezeigt. Dosen von mehr als 14,5 Mio E. (145 µg pro kg Körpergewicht/Tag) sind sicher und gut vertragen worden.
Art und Dauer der Anwendung
Nach Chemotherapie maligner Erkrankungen
Die Applikation von TevaGrastim kann als subkutane Injektion oder als intravenöse Kurzinfusion (nach Verdünnen mit 5%iger Glukoselösung für Injektionszwecke, siehe «Hinweise zur Verdünnung» im Kapitel «Sonstige Hinweise») über 30 Minuten erfolgen.
In den meisten Fällen wird die subkutane Verabreichung vorgezogen. Es liegen Hinweise aus einer Studie mit Einzeldosisverabreichung vor, wonach eine intravenöse Verabreichung die Wirkungsdauer verkürzen kann. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung hinsichtlich der Mehrdosenverabreichung ist nicht geklärt. Die Wahl der Applikationsart sollte von den individuellen klinischen Gegebenheiten abhängig gemacht werden.
Die Behandlung mit TevaGrastim sollte frühestens 24 Stunden nach Verabreichung der zytotoxischen Chemotherapie begonnen werden.
Die Behandlung mit TevaGrastim sollte fortgesetzt werden, bis die Anzahl der neutrophilen Granulozyten nach dem tiefsten Absinken (Nadir) wieder 1,0× 10 9 /l erreicht hat, und dann abgebrochen werden. Im Anschluss an eine bewährte Standard-Chemotherapie solider Tumoren ist mit einer Behandlungsdauer von bis zu 14 Tagen zu rechnen. Im Anschluss an die Induktions- und Konsolidierungstherapie einer akuten myeloischen Leukämie kann die Behandlungsdauer wesentlich länger sein (bis zu 38 Tagen), je nach Art, Dosis und Dosierungsschema der verwendeten zytotoxischen Chemotherapie.
Eine vorübergehende Steigerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten wird typischerweise nach einer Behandlungsdauer von 1 bis 2 Tagen beobachtet. Zur Erzielung eines anhaltenden Therapieerfolges sollte TevaGrastim jedoch nicht abgesetzt werden, bevor der nach einer Chemotherapie zu erwartende Zeitpunkt des tiefsten Absinkens der Werte (Nadir) erreicht ist und die Anzahl der neutrophilen Granulozyten wieder im normalen Bereich liegt. Eine vorzeitige Beendigung der Behandlung mit TevaGrastim, d.h. noch vor Erreichen des Nadirs, wird nicht empfohlen. Wenn die Anzahl neutrophiler Granulozyten nach Durchlaufen des Nadirs 1,0× 10 9 /l erreicht hat, sollte dieTherapie gestoppt werden.
Nach hochdosierter Chemotherapie und autologer oder allogener Knochenmarktransplantation
TevaGrastim wird als subkutane oder intravenöse Infusion in 20 ml 5%iger Glukoselösung gegeben (siehe «Hinweise zur Verdünnung» im Kapitel «Sonstige Hinweise», vgl. auch Abschnitt «Anwendung/Dosierung»). Die erste Behandlung mit TevaGrastim sollte frühestens 24 Stunden nach Verabreichung der Chemotherapie und innerhalb von 24 Stunden nach Knochenmarktransplantation erfolgen. Für eine Anwendung von mehr als 28 Tagen in dieser Indikation sind die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von TevaGrastim nicht belegt.
Mobilisierung von PBPC bei Patienten, die sich einer myelosuppressiven Therapie, welcher sich eine autologe PBPC-Transfusion mit oder ohne Knochenmarktransfusion anschliesst, oder bei Patienten, die sich einer aplasierenden Therapie mit nachfolgender Infusion von PBPC unterziehen
Die empfohlene Dosierung von TevaGrastim als Monotherapie für die Mobilisierung von PBPC lautet: 1,0 Mio E. (10 µg)/kg/Tag als subkutane Dauerinfusion über 24 Stunden oder als subkutane Einzelinjektion an sechs aufeinanderfolgenden Tagen. Für die Infusion muss TevaGrastim in 20 ml einer 5%igen Glukoselösung verdünnt werden (für Anweisungen bezüglich Verdünnungen siehe Kapitel «Sonstige Hinweise»). Zeitplan für die Leukapherese: es werden insgesamt drei aufeinanderfolgende Entnahmen am 5., 6. und 7. Tag empfohlen.
Mobilisierung von PBPC nach einer myelosuppressiven Chemotherapie
0,5 Mio E. (5 µg)/kg/Tag als subkutane Injektion vom ersten Tag nach der Beendigung der Chemotherapie an, bis der zu erwartende Neutrophilen-Tiefstwert überschritten und die Neutrophilenzahl wieder zu Normalwerten zurückgekehrt ist. Die Leukapherese sollte während des Zeitraums durchgeführt werden, in dem die absolute Neutrophilenzahl (ANC) von <0,5× 10 9 /l bis >5,0× 10 9 /l steigt. Für Patienten, die sich vorher keiner umfangreichen Chemotherapie unterzogen haben, reicht oft schon eine Leukapherese aus. Anderenfalls werden zusätzliche Leukapheresen empfohlen.
Patienten, die sich vorher einer sehr umfangreichen myelosuppressiven Therapie unterzogen haben und denen TevaGrastim zur Mobilisierung von PBPC verabreicht wird, können ungenügende PBPC aufweisen, um den empfohlenen Minimalertrag zu bekommen (minimaler Gesamtertrag aus den Leukapheresegewinnungen: ≥10 bis 30× 10 4 GM-CFC/kg oder ≥1 bis 2,5× 10 6 CD34+ Zellen/kg) oder um eine Wiederherstellung der Thrombozyten zu erreichen, die zur Erlangung der Werte vorher unbehandelter oder weniger umfangreich behandelter Patienten notwendig sind.
Mobilisierung von PBPC bei gesunden Spendern für die allogene Transplantation
In einer randomisierten Studie mit gesunden PBPC Spendern erlaubte die subkutane Verabreichung einer Dosis von 10 µg/kg/Tag während 4 bis 5 Tagen das Sammeln von ≥4× 10 6 CD 34+ Zellen pro kg Körpergewicht, wobei dieser Wert bei den meisten Spendern nach 2 oder weniger Leukapheresen erreicht wurde.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von TevaGrastim bei gesunden Spendern <16 Jahren oder >60 Jahren wurde nicht untersucht.
Patienten mit HIV-Infektion
Zur Behebung der Neutropenie
Die empfohlene Initialdosis von TevaGrastim beträgt 1 µg/kg/Tag bis 4 µg/kg/Tag, täglich verabreicht als subkutane Injektion, bis sich die Neutrophilenzahl normalisiert hat und auf diesem Niveau gehalten werden kann (ANC >2,0× 10 9 /l). In klinischen Studien sprachen >90% der Patienten auf diese Höhe der Dosierung an, und ihre Neutropenie wurde innerhalb von 2 Tagen (Median) behoben.
Bei einer geringen Anzahl Patienten (<10%) waren Dosen von bis zu 10 µg/kg/Tag notwendig, um die Neutropenie zu beheben.
Zur Aufrechterhaltung einer normalen Neutrophilenzahl
Sobald die Neutropenie behoben worden ist, sollte die wirksame Mindestdosis ermittelt werden, mit der sich eine normale Neutrophilenzahl aufrechterhalten lässt. Eine anfängliche Dosisanpassung, die auf die Verabreichung von 300 µg/Tag alle zwei Tage durch subkutane Injektion ausgerichtet ist, wird empfohlen. Eine weitere Dosisanpassung kann je nach ANC des Patienten erforderlich sein, damit sich die Neutrophilenzahl auf >2,0× 10 9 /l halten lässt. In klinischen Studien war es nötig, an 1 bis 7 Tagen pro Woche 300 µg/Tag zu verabreichen, damit eine ANC von >2,0× 10 9 /l aufrechterhalten werden konnte; im Median war die Dosierung 3 Tage pro Woche.
Eine Langzeitmedikation kann erforderlich sein, um eine ANC von 2,0× 10 9 /l aufrechtzuerhalten.

Kontraindikationen

TevaGrastim darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
TevaGrastim darf nicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie (Kostman’s syndrome) mit abnormer Zytogenetik.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wachstum von malignen Zellen: Granulozyten-Kolonien stimulierende Faktoren können in vitro neben dem Wachstum von Zellen myeloischen Ursprungs in ähnlicher Weise auch das Wachstum von Zellen nicht-myeloischen Ursprungs fördern. Da auch Zellen von nicht-myeloischen Tumoren G-CSF-Rezeptoren exprimieren können, ist bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf die Chemotherapie ein Abbruch der G-CSF-Behandlung zu erwägen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von TevaGrastim an Patienten mit myelodysplastischem Syndrom oder chronischer myeloischer Leukämie sind nicht ermittelt worden. TevaGrastim ist für die Anwendung bei diesen Erkrankungen nicht indiziert. Besondere Vorsicht ist bei der diagnostischen Unterscheidung der Blastentransformation einer chronischen myeloischen Leukämie von einer akuten myeloischen Leukämie geboten.
Die Wirksamkeit von Filgrastim bei Chemotherapie mit verzögerter Myelosuppression, z.B. Nitroseharnstoffe oder mit Mitomycin C oder mit myelosuppressiven Dosen von Antimetaboliten wie 5-FU oder Cytosinarabinosid ist noch nicht genügend dokumentiert.
Leukozytose: Während der Behandlung mit Filgrastim in Dosen von mehr als 0,3 Mio E. (3 µg) pro kg und Tag wurden gelegentlich Leukozytosen von 100× 10 9 /l und mehr beobachtet. Direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende Nebenwirkungen sind nicht berichtet worden. Wegen der mit einer Leukozytose verbundenen möglichen Risiken sollten regelmässige Kontrollen des weissen Blutbildes erfolgen. Bei Leukozytenzahlen von mehr als 10× 10 9 /l nach Passieren des zu erwartenden niedrigsten Wertes der Leukozytenzahl (Nadir) sollte TevaGrastim sofort abgesetzt werden. Wenn während der Verabreichung von TevaGrastim zur Mobilisierung von PBPC die Leukozytenzahl auf über 100× 10 9 /l ansteigt, ist das Absetzen von TevaGrastim angesagt.
Das Auftreten einer Chemotherapie-bedingten Thrombozytopenie und/oder Anämie kann durch Behandlung mit TevaGrastim nicht verhindert werden. Es besteht die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient eine Thrombozytopenie bzw. Anämie entwickelt.
Daher wird eine regelmässige Überwachung der Thrombozytenwerte und des Hämatokrits empfohlen. Mit besonderer Sorgfalt sollte hier bei der Verabreichung solcher Chemotherapeutika vorgegangen werden (Einzelsubstanzen bzw. Kombinationen), die bekanntermassen schwere Thrombozytopenien hervorrufen können.
Es wurde nachgewiesen, dass die Verwendung von PBPC, die durch Filgrastim mobilisiert wurden, das Ausmass und die Dauer der Thrombozytopenie nach einer myelosuppressiven oder myeloablativen Chemotherapie herabsetzt.
Andere spezielle Vorsichtsmassnahmen
Bei Patienten mit vorbestehender Osteoporose wird eine Überwachung der Knochendichte empfohlen, wenn länger als sechs Monate ununterbrochen mit Filgrastim behandelt wird, da unter Langzeittherapie Fälle von Osteoporose beobachtet wurden.
Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehend positiven Befunden in den Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.
In seltenen Fällen (>0,01% und <0,1%) wurde über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle Pneumonie nach GCSF Verabreichung, berichtet. Für Patienten mit einer kürzlichen Vorgeschichte von pulmonalen Infiltraten oder Pneumonie kann ein höheres Risiko bestehen.
Die Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung sind beschränkt (siehe «Pharmakokinetik»).
Die Wirkung von TevaGrastim bei Patienten mit wesentlich verminderter Anzahl myeloischer Stammzellen ist noch nicht untersucht worden. Da Filgrastim hauptsächlich auf die Reifung der neutrophilen Vorläuferzellen wirkt, mit entsprechender Erhöhung der Neutrophilenwerte im Blut, kann die Wirkung bei Patienten mit geringer Menge an Vorläuferzellen vermindert sein (in ähnlicher Weise wie nach vorausgegangener extensiver Radio- und Chemotherapie).
Die Frage nach der Wirksamkeit von TevaGrastim auf Abstossungsreaktionen (Graft versus Host Disease, GvHD) ist nicht geklärt. GvHD tritt bei PBPC-Empfängern häufiger auf als bei BMT-Empfängern.
Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei gesunden Spendern, die sich einer PBPC Mobilisierung unterziehen
Die Stammzellmobilisierung sollte nur unter Aufsicht von Zentren vorgenommen werden, die Erfahrung haben in der Sammlung von Stammzellen von gesunden Spendern.
Die PBPC Mobilisierung soll nur bei Spendern vorgesehen werden, die die Auswahlkriterien für eine Stammzellspende in Bezug auf normale Laborparameter unter spezieller Berücksichtigung der hämatologischen Werte erfüllen.
Vorübergehende Leukozytose (WBC >50× 10 9 /l) wurde bei 41% der untersuchten gesunden Spender beobachtet. WBC Zahlen von >75× 10 9 /l wurden bei 2% der gesunden Spender beobachtet.
Über vorübergehende Thrombozytopenie (Plättchenzahl <100× 10 9 /l) nach Verabreichung von Filgrastim und Leukapherese wurde bei 35% der untersuchten Spender berichtet. Unter diesen wurde über 2 Fälle mit Werten <50× 10 9 /l berichtet und der Apherese zugeschrieben.
Falls mehr als eine Leukapherese angezeigt ist, soll vor der Apherese den Spendern mit einer Plättchenzahl von <100× 10 9 /l spezielle Beachtung geschenkt werden.
Bei gesunden Spendern wurden nach G-CSF Gabe vorübergehende zytogenetische Änderungen beobachtet. Die klinischen Konsequenzen dieses Befundes sind unbestimmt und weitere Abklärungen sind im Gange.
Nach Gabe von Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktoren (G-CSFs) wurden bei gesunden Spendern (und bei Patienten) häufig Milzvergrösserungen, die aber im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, sowie in sehr seltenen Fällen Milzrupturen beschrieben. Einige Fälle der Milzrupturen verliefen letal. Deshalb sollte die Grösse der Milz klinisch, ultrasonographisch überwacht werden. Die Diagnose einer Milzruptur sollte bei Spendern und/oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregion berichten.
Bei gesunden Spendern sind die Daten zum Langzeitverlauf beschränkt.
Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie
Speziell während den ersten Wochen der Therapie mit TevaGrastim sollte die Thrombozytenzahl überwacht werden.
Bei Thrombozytopenien (Thrombozytenzahlen <100× 10 9 /l) sollte TevaGrastim vorübergehend abgesetzt oder die Dosis reduziert werden. Anämie und vorübergehende Erhöhung myeloischer Stammzellen sind weitere Veränderungen des Blutbildes, die ebenfalls einer engen Überwachung bedürfen.
Bei Langzeitbeobachtung (>5 Jahre) von Patienten mit SCN wurden zytogenetische Abnormitäten, das Auftreten von Leukämien sowie von Osteoporose (9,1%) festgestellt. Ob diese Erkrankungen mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, ist unklar.
Transformation zu Leukämie oder Prä-Leukämien
Besondere Aufmerksamkeit ist der Differentialdiagnose der schweren chronischen Neutropenie mit anderen hämatologischen Störungen wie aplastische Anämie, myeloische Dysplasie und der myeloischen Leukämie zu widmen.
Vor der Therapie ist ein kompletter Blutstatus, ein Differentialblutbild, eine Zählung der Thrombozyten, eine Erhebung der Morphologie des Knochenmarkes und eine Karyotypisierung durchzuführen.
Bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie sind unter Langzeitbehandlung mit Filgrastim (12,1% über 5 Jahre) myeloische Dysplasien oder Leukämien aufgetreten. Diese Beobachtungen wurden nur bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie beobachtet. Sie sind normale Komplikationen der Krankheit und stehen in ungewisser Beziehung zur Therapie mit TevaGrastim. Bei einer Untergruppe von ca. 12% der Patienten, die bei Erhebung der Ausgangswerte zytogenetisch ohne Befund waren, wurden in der Folge bei wiederholten Routinekontrollen abnorme Veränderungen festgestellt, zu denen auch eine Monosomie 7 gehörte. In Fällen von Leukämien oder Prä-Leukämien (Erhöhung der Leukoblasten im peripheren Blut) sollte die Therapie mit TevaGrastim abgesetzt werden. Es ist zur Zeit unklar, ob die Weiterführung der Therapie bei Patienten mit gestörter Zytogenese diese zu zytogenetischen Anormalitäten, myeloischen Dysplasien oder einer leukämischen Transformation prädisponiert. Es wird empfohlen, ca. alle 12 Monate morphologische und zytogenetische Knochenmarkuntersuchungen durchzuführen.
Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie oder mit malignen Erkrankungen
65% der im Rahmen von klinischen Studien zu schwerer chronischer Neutropenie behandelten Patienten waren jünger als 18 Jahre. Die Wirksamkeit für diese Altersgruppe, die meist Patienten mit kongentialer Neutropenie umfasste, war gegeben. Für pädiatrische Patienten, die wegen schwerer chronischer Neutropenie behandelt wurden, ergaben sich im Vergleich zu Erwachsenen keine Unterschiede im Sicherheitsprofil des Präparates.
Daten aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten zeigen, dass die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Filgrastim bei Erwachsenen und bei Kindern, die eine myelosuppressive Chemotherapie erhalten, vergleichbar sind.
Besondere Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit HIV-Infektion
Blutbild
Die Absolute Neutrophilenzahl (ANC) sollte – insbesondere in den ersten Behandlungswochen mit TevaGrastim – engmaschig überwacht werden. Gewisse Patienten sprechen unter Umständen sehr rasch und mit einem beträchtlichen Anstieg der Neutrophilenzahl auf die ersten Gaben von TevaGrastim an. Es wird empfohlen, die ANC in den ersten Tagen der Verabreichung von TevaGrastim täglich zu bestimmen. Für die ersten 2 Wochen gilt die Empfehlung, die ANC mindestens zweimal wöchentlich zu messen, anschliessend einmal pro Woche oder einmal alle zwei Wochen während der Erhaltungstherapie. Während der intermittierenden Verabreichung von 300 µg/Tag Filgrastim kann die ANC der Patienten im zeitlichen Verlauf beträchtlich schwanken. Zur Bestimmung der Minimalwerte der ANC eines Patienten wird empfohlen, die für die ANC-Messung vorgesehenen Blutproben unmittelbar vor einer festgelegten Verabreichung von TevaGrastim zu entnehmen.
Risiken im Zusammenhang mit höheren Dosen myelosuppressiver Arzneimittel
Die Behandlung mit TevaGrastim allein verhindert nicht, dass es unter myelosuppressiven Arzneimitteln zu einer Thrombozytopenie und Anämie kommt. Da dem Patienten unter der Behandlung mit TevaGrastim solche Arzneimittelgrundsätzlich in höheren Dosen oder grösserer Zahl verabreicht werden können, erhöht sich unter Umständen auch das Risiko einer Thrombozytopenie und Anämie. Eine regelmässige Überwachung des Blutbilds wird empfohlen (siehe oben).
Infektionen, die eine Myelosuppression verursachen
Die Ursache einer Neutropenie kann eine opportunistische Infektion sein, zum Beispiel durch den Mycobacterium-avium-Komplex hervorgerufen, die das Knochenmark infiltriert, oder eine maligne Erkrankung wie ein Lymphom. Bei Patienten, die bekanntermassen an einer knochenmarkinfiltrierenden Infektion oder einem Malignom leiden, sollte zusätzlich zur Behandlung der Neutropenie mit TevaGrastim eine zweckmässige Therapie der zugrundeliegenden Krankheit erwogen werden. Die Wirkungsweise von TevaGrastim auf die Neutropenie im Zusammenhang mit eben erwähnten Krankheitsbildern ist nicht hinreichend bekannt.
Andere spezielle Vorsichtsmassnahmen
Splenomegalie ist eine direkte Wirkung der Filgrastimtherapie. Die Milzgrösse sollte regelmässig palpatorisch bestimmt werden. Hämaturie/Proteinurie treten bei wenigen Patienten auf. Regelmässige Harnanalysen sind deshalb angezeigt. Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von TevaGrastim bei Neugeborenen und bei Neutropenien autoimmuner Genese ist nicht gesichert.
Publikationen zufolge ist bei Patienten mit Sichelzellanämie eine hohe Leukozytenzahl nachteilig. Aus diesem Grund sollte der Arzt bei diesen Patienten TevaGrastim nur unter Vorsicht anwenden und die entsprechenden Laborwerte engmaschig überwachen. Er sollte den möglichen Zusammenhang zu Splenomegalie und vaso-occlusiven Krisen berücksichtigen.
Bei Patienten mit Sichelzellanämie, die Filgrastim erhielten, wurde über Sichelzellkrisen berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen. Aus diesem Grund ist eine Behandlung dieser Patienten mit TevaGrastim nur unter Vorsicht und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses angezeigt.
Immunogenität
Daten zur potentiellen Immunogenität von 677 Patienten stehen aus den Studien zum Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von TevaGrastim zur Verfügung. Nach Elimination von vorbestehenden positiven Antikörpertestes in der Analyse wurden nur noch vereinzelt bindende Antikörper identifiziert.

Interaktionen

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Gabe von TevaGrastim und myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapeutika am selben Tage sind nicht eindeutig belegt. Wegen der Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellgruppen gegenüber einer myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapie, sollte TevaGrastim innerhalb eines Zeitraumes von 24 Stunden vor oder nach einer entsprechenden Chemotherapie nicht verabreicht werden. Es gibt Hinweise, dass bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Filgrastim und 5-Fluorouracil der Schweregrad der Neutropenie unter Umständen akut verschlimmert werden kann.
Möglicherweise auftretende Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen sind im Rahmen klinischer Prüfungen bisher nicht untersucht worden (vgl. auch Abschnitt «Inkompatibilitäten» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).
Bleomycin (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Erfahrungen über die Unbedenklichkeit einer Anwendung von TevaGrastim während der Schwangerschaft vor. Es gibt Berichte in der Literatur, die aufzeigen, dass Filgrastim bei schwangeren Frauen durch die Plazentaschranke tritt.
Filgrastim hat im Tierversuch (Ratte, Kaninchen) keine teratogenen Eigenschaften gezeigt. Beim Kaninchen wurde aber eine erhöhte Abortrate, nicht jedoch das Auftreten von Missbildungen beobachtet. TevaGrastim soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Da nicht bekannt ist, inwieweit TevaGrastim in die Muttermilch übertritt, sollte TevaGrastim während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie
Die häufigsten klinischen unerwünschten Wirkungen sind Knochenschmerzen und allgemeine Muskelschmerzen. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkung tendiert mit der Dauer der Therapie abzunehmen.
Weitere unerwünschte Wirkungen sind Splenomegalie, die im Allgemeinen nicht progressiv ist und Thrombozytopenie. Besonders zu Therapiebeginn wurde bei weniger als 10% der Patienten über Kopfschmerzen und Diarrhoe berichtet. Nur bei Langzeitapplikation wurde mit ähnlicher Häufigkeit über Anämie und Epistaxis berichtet.
Vorübergehende Erhöhung der Serum-Harnsäure, der Lactat-Dehydrogenase und der alkalischen Phosphatase, die ohne klinische Symptome einhergehen, sind beobachtet worden. Eine vorübergehende, leichte Erniedrigung des Blutzuckerspiegels ist ebenfalls berichtet worden.
Unerwünschte Wirkungen mit möglichem Bezug zu Filgrastim, die bei weniger als 2% der SCN-Patienten auftraten, sind Reaktionen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Hepatomegalie, Arthralgie, Alopezie und Hautausschlag.
Während Langzeitanwendung wurde bei 2% der SCN-Patienten über kutane Vaskulitiden berichtet. Es gab einige wenige Fälle von Proteinurie/Hämaturie.
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Anämie, Milzvergrösserung.
Häufig: Thrombozytopenie.
Gelegentlich: Milzerkrankung.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: erniedrigter Glukosespiegel, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Laktatdehydrogenase, Hyperurikämie.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen.
Atmungsorgane
Sehr häufig: Epistaxis.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Diarrhoe.
Leber und Galle
Häufig: Hepatomegalie.
Haut
Häufig: Haarausfall, kutane Vaskulitis, Schmerzen an der Injektionsstelle, Hautausschlag.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Schmerzen des Bewegungsapparates (54,2% akute Behandlungsphase bzw. 24,3% Langzeiterhaltungsphase).
Häufig: Osteoporose.
Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Hämaturie, Proteinurie.
Patienten nach Chemotherapie
In klinischen Studien waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die Filgrastim in den empfohlenen Dosen zugeschrieben werden konnten, leichte bis mässige Schmerzen des Bewegungsapparats bei 10% der Patienten bzw. starke Schmerzen des Bewegungsapparats bei 3% der Patienten. Schmerzen des Bewegungsapparates lassen sich im Allgemeinen mit Standardanalgetika lindern. Unerwünschte Wirkungen, die weniger häufig auftraten, waren Miktionsstörungen; hierbei handelte es sich hauptsächlich um leichte bis mässige Dysurie.
Nach den Ergebnissen kontrollierter klinischer Studien erhöht Filgrastim nicht die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die durch die zugrunde liegende Chemotherapie bedingt sind. Nebenwirkungen, die während einer Chemotherapie sowohl mit als auch ohne Zusatzbehandlung mit Filgrastim beobachtet wurden, waren: Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall, Diarrhoe, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Schleimhautentzündungen, Kopfschmerzen, Husten, Exanthem, Brustschmerzen, allgemeines Schwächegefühl, Halsschmerzen, Obstipation und ein unbestimmtes Schmerzgefühl.
Reversible, dosisabhängige und in der Regel leichte bis mässige Erhöhungen der Spiegel der Laktatdehydrogenase, der alkalischen Phosphatase, der Serum-Harnsäure sowie der γ-Glutamyl-Transpeptidase traten bei ca. 60%, 50%, 30% bzw. 10% der Patienten auf, die mit den empfohlenen Dosierungen von Filgrastim behandelt wurden.
Über vorübergehenden Blutdruckabfall, ohne Notwendigkeit klinischer Behandlung, wurde berichtet.
Gefässerkrankungen (z.B. venöse Verschlusskrankheit, Flüssigkeitsverschiebungen) wurden bei Patienten nach hochdosierter Chemotherapie mit anschliessender autologer Knochenmarktransplantation gelegentlich beobachtet. Ein Zusammenhang mit der Behandlung mit Filgrastim konnte nicht hergestellt werden.
Symptome wie bei allergischen Reaktionen wurden in seltenen Fällen beobachtet; in etwa der Hälfte dieser Fälle waren diese bei der ersten Dosis aufgetreten. Insgesamt waren die Berichte häufiger nach i.v. Applikation. In einigen Fällen führte eine Re-Exposition zu einem Wiederauftreten der Symptome.
Allergische Reaktionen, darunter Anaphylaxie, Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie wurden bei Erst- und Folgebehandlung von Patienten, die Filgrastim erhielten, berichtet. In einigen Fällen wiederholten sich die Symptome bei einer Reexposition, was auf einen kausalen Zusammenhang schliessen lässt. TevaGrastim sollte dauerhaft abgesetzt werden, falls eine schwerwiegende allergische Reaktion auftritt.
Während Langzeitanwendungen wurden sehr seltene Fälle von Vaskulitiden der äusseren Haut berichtet. Es gab einige wenige Fälle von Proteinurie/Hämaturie. Ungefähr ein Drittel der Patienten entwickelt unter einer Langzeittherapie eine meist subklinische Splenomegalie.
Gelegentlich wird über das Auftreten eines Sweet-Syndroms (akute febrile Dermatose) berichtet. Da der Grossteil der betroffenen Patienten an Leukämie litt – bei der das Sweet-Syndrom bekanntermassen als Begleiterscheinung auftreten kann – konnte kein kausaler Zusammenhang zu Filgrastim hergeleitet werden.
In Einzelfällen wurde eine Verschlechterung einer bestehenden rheumatoiden Arthritis beobachtet.
Seltene Fälle von interstitiellen Pneumonien zum Teil mit tödlichem Ausgang sind beschrieben worden unter der Anwendung von Filgrastim nach Chemotherapien, speziell mit Bleomycin-haltigen Regimes, ohne dass der Kausalzusammenhang gesichert ist (s. Fachinformation Bleomycin).
In seltenen Fällen wurde über pulmonale Nebenwirkungen wie interstitielle Pneumonie, Lungenödem, Lungeninfiltraten und Lungenfibrose berichtet. Einige dieser Berichtsfälle führten zu respiratorischem Versagen oder Atemnotsyndrom (Adult Respiratory Distress Syndrome), die tödlich verlaufen können.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: erhöhte alkalische Phosphatase (50%), erhöhte Laktatdehydrogenase (60%), Hyperurikämie (30%).
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen.
Gefässe
Selten: vaskuläre Funktionsstörungen.
Atmungsorgane
Häufig: Husten, Halsschmerzen.
Sehr selten: pulmonale Infiltrate.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (14%)/Erbrechen (9%).
Häufig: Obstipation, Appetitlosigkeit, Diarrhoe, Schleimhautentzündung.
Leber und Galle
Sehr häufig: erhöhte γ-Glutamyl-Transpeptidase (10%).
Haut
Häufig: Haarausfall, Hautausschlag.
Sehr selten: Sweet-Syndrom, kutane Vaskulitis.
Muskelskelettsystem
Häufig: Brustschmerzen, Schmerzen des Bewegungsapparates.
Sehr selten: Verschlechterung einer rheumatoiden Arthritis.
Nieren- und Harnwege
Sehr selten: Urinabnormalitäten.
Allgemeine Störungen
Häufig: Müdigkeit, allgemeines Schwächegefühl.
Gelegentlich: unbestimmte Schmerzen.
Sehr selten: allergische Reaktion.
PBPC Mobilisierung bei gesunden Spendern
Bei gesunden Spendern sind die Daten zum Langzeitverlauf beschränkt.
Die am häufigsten üblicherweise berichtete unerwünschte Wirkung war vorübergehender milder bis mässig starker Muskel- und Knochenschmerz.
Vereinzelt können diese Schmerzen sehr stark sein.
Leukozytose (WBC >50× 10 9 /l) wurde bei 41% der Spender und vorübergehende Thrombozytopenie (Plättchenzahl <100× 10 9 /l) nach Verabreichung von Filgrastim und Leukapherese wurde bei 35% der Spender beobachtet. Über einen vorübergehenden, geringen Anstieg der alkalischen Phosphatase, LDH, AST und Harnsäure nach Verabreichung von Filgrastim bei gesunden Spendern wurde berichtet; diese waren in der Regel ohne klinische Folgeerscheinung.
Gelegentlich wurde eine Verschlechterung von arthritischen Symptomen beobachtet.
Vereinzelt kann es zu einem akuten Gichtanfall kommen. Vereinzelt wurden Veränderungen des Gerinnungssystems beobachtet. Selten kam es im Anschluss an die Mobilisierung zu Gefässverschlüssen. Ob diese in direktem Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehen, ist nicht bekannt.
Nach der Gabe von Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktoren (G-CSFs) wurden bei gesunden Spendern und Patienten häufig Milzvergrösserungen, die aber im allgemeinen asymptomatisch verliefen, sowie in sehr seltenen Fällen Milzrupturen beschrieben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einige Fälle der Milzrupturen verliefen tödlich.
Gelegentlich wurde über schwere allergische Reaktionen berichtet.
Es wurden einige Fälle von pulmonalen Infiltraten beobachtet, die gefolgt sein können von einem Atemstillstand oder einem ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome), das schwerwiegend sein kann.
In Studien mit Spendern von peripheren Blutstammzellen wurde über Kopfschmerzen berichtet, die möglicherweise durch Filgrastim verursacht werden.
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Leukozytose (41%), Thrombozytopenie (35%).
Gelegentlich: Milzerkrankung.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Laktatdehydrogenase.
Gelegentlich: erhöhte AST, Hyperurikämie.
Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (13%).
Muskelskelettystem
Sehr häufig: Schmerzen des Bewegungsapparates (26%).
Gelegentlich: Verschlechterung einer rheumatioden Arthritis.
Allgemeine Störungen
Gelegentlich: schwere allergische Reaktionen.
Patienten mit HIV-Infektion
Die einzigen unerwünschten Nebenerscheinungen, bei denen in klinischen Studien durchwegs ein Zusammenhang zur Verabreichung von Filgrastim angenommen wurde, sind Schmerzen des Bewegungsapparates, vorwiegend leichte bis mässige Knochenschmerzen sowie Muskelschmerzen: Diese Nebenwirkungen traten mit einer ähnlichen Häufigkeit auf wie bei Krebspatienten.
Über eine mit der Therapie mit Filgrastim in Zusammenhang stehende Milzvergrösserung wurde bei weniger als 3% der Patienten berichtet. In allen Fällen wurde die Milzvergrösserung bei körperlichen Untersuchungen als leicht oder mässig beurteilt, und sie war im klinischen Verlauf unbedeutend; bei keinem der Patienten wurde ein Hypersplenismus diagnostiziert, und kein Patient musste sich einer Splenektomie unterziehen. Da eine Milzvergrösserung bei Patienten mit HIV-Infektion häufig auftritt und in unterschiedlichen Schweregraden bei den meisten AIDS-Patienten vorhanden ist, ist ein Zusammenhang mit der Behandlung mit Filgrastim nicht geklärt.
Blut- und Lymphsystem
Häufig: Milzerkrankung.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Schmerzen des Bewegungsapparates (25%).
In klinischen Studien wurde TevaGrastim an 541 an Krebs erkrankte Patienten und 188 gesunde Freiwillige verabreicht. Die in diesen Studien beobachteten Sicherheitsprofile von TevaGrastim und dem in den Studien eingesetzten Referenzarzneimittel waren einheitlich.

Überdosierung

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Filgrastim sind noch nicht bekannt. Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie mit Dosen über 14,5 Mio E (145 µg/kg Körpergewicht/Tag) zeigten keine Krankheitssymptome. Im Falle einer Überdosierung führt Absetzen von Filgrastim in der Regel zu einem Abfall der Neutrophilenzahl auf die Hälfte binnen 1 bis 2 Tagen und zu einer Einstellung auf normale Werte innerhalb von 1 bis 7 Tagen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AA02
Filgrastim ist ein hochgradig gereinigtes unglykosyliertes Protein aus 175 Aminosäuren und wird aus E. coli-Bakterien gewonnen, in deren Genom biotechnologisch das Gen für den humanen Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktor eingefügt wurde.
Wirkungsmechanismus
Der humane Granulozyten-Kolonien stimulierende Faktor ist ein Glykoprotein, das die Entstehung funktionsfähiger neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert.
Pharmakodynamik
G-CSF in TevaGrastim führt innerhalb von 24 Stunden nach Applikation zu einer deutlichen Steigerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im strömenden Blut, begleitet von gering ausgeprägter Erhöhung der Anzahl von Monozyten. Bei einigen Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie kann Filgrastim ebenfalls die Anzahl der zirkulierenden eosinophilen und basophilen Granulozyten geringfügig zum Normwert erhöhen. Einige dieser Patienten zeigen die Eosinophilie oder Basophilie bereits vor der Therapie. Diese Erhöhung der Neutrophilenspiegel im Blut ist im empfohlenen Dosierungsbereich dosisabhängig.
Wie in Versuchen gezeigt werden konnte, verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Filgrastim vom menschlichen Körper produzierten Neutrophilen über eine normale bis erhöhte Phagozytose und Superoxidproduktion.
Die Verwendung von Filgrastim allein oder nach einer Chemotherapie mobilisiert die Freisetzung von hämatopoetischen Vorläuferzellen ins periphere Blut. Diese Vorläuferzellen des peripheren Blutes (Peripheral Blood Progenitor Cells, PBPC) können gewonnen und nach einer aplasierenden zytotoxischen Therapie entweder anstelle von oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation infundiert werden. Ausserdem können PBPCs nach einer (stark) myelosuppressiven zytotoxischen Therapie unterstützend gegeben werden. Die Infusion von PBPC beschleunigt die hämatopoetische Wiederherstellung und verkürzt die Risikodauer für hämorrhagische Komplikationen und setzt die Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen herab.
Nach Beendigung der Behandlung mit Filgrastim fallen die Neutrophilenspiegel im Blut binnen 1 bis 2 Tagen wieder auf ca. die Hälfte ab und erreichen nach ca. 1 bis 7 Tagen normale Werte. Die Therapie mit Filgrastim führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauer einer Neutropenie bzw. eines neutropenischen Fiebers, wie sie nach Durchführung einer zytostatischen Chemotherapie oder einer aplasierenden Chemotherapie und einer anschliessenden Knochenmarktransplantation häufig beobachtet werden. Patienten, die neben einer Chemotherapie auch mit Filgrastim behandelt werden, müssen weniger häufig und weniger lange stationär aufgenommen werden. Ferner benötigen sie weniger Antibiotikagaben verglichen mit Patienten, die sich einer Chemotherapie ohne Zusatzbehandlung unterzogen haben.
Die Behandlung mit Filgrastim verringert die Dauer der febrilen Neutropenie, des Einsatzes von Antibiotika sowie der Hospitalisierung im Anschluss an eine Induktions-Chemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie signifikant. Die Häufigkeit von Fieber sowie von dokumentierten Infekten wurden unter diesen Bedingungen nicht reduziert. Bei Patienten mit bereits vor Therapiebeginn tiefen Leukozytenwerten aufgrund reduzierter Markreserven (z.B. nach ausgedehnter Strahlentherapie und/oder nach wiederholten Chemotherapiezyklen) ist die Wirkung von G-CSF noch nicht bewiesen. Bei diesen Patienten kann eine G-CSF-Therapie die übliche Dosisadaptation der Chemotherapeutika vorläufig nicht ersetzen.
Die Therapie mit Filgrastim bei Kindern oder Erwachsenen mit schwerer chronischer Neutropenie (schwere kongenitale Neutropenie, zyklische Neutropenie, idiopathische Neutropenie) führt zu einer Erhöhung der absoluten Neutrophilenzahl im peripheren Blut und einer Verminderung von Infektionen und damit zusammenhängenden Folgen.
Die Verwendung von Filgrastim bei Patienten mit HIV-Infektion hält die Neutrophilenzahl im Normalbereich, wodurch antivirale Arzneimittel und/oder andere myelosuppressive Präparate in der üblichen Dosierung verabreicht werden können. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass sich bei Patienten mit einer HIV-Infektion, die mit Filgrastim behandelt werden, das HIV stärker vermehrt.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von TevaGrastim wurde in randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien bei Brustkrebs, Lungenkrebs und Non-Hodgkin-Lymphom-Patienten belegt.
In der pivotalen Studie bei 348 Patientinnen/en mit Brustkrebs wurde die Dauer der schweren Neutropenie während des 1. Chemotherapiezyklus als primärer Wirksamkeitsparameter im Vergleich zur Referenz und im Vergleich zu Plazebo untersucht. Während die Dauer der schweren Neutropenie in beiden Verumgruppen durchschnittlich 1,1 Tage betrug, war in der Plazebogruppe mit durchschnittlich 3,8 Tagen die Dauer der schweren Neutropenie signifikant verlängert.
Im ersten Chemotherapiezyklus fiel die Neutrophilenzahl (ANC) unter Plazebo nach dem 2. Tag ab und erreichte den Nadir am Tag 11.
In der TevaGrastim-Gruppe und der Referenzgruppe stiegen die ANC-Werte bis auf ein Maximum am Tag 3 an, erreichten am Tag 7 den Nadir um anschliessend wieder auf ein zweites Maximum am Tag 11 anzusteigen.
Während des 1. Chemotherapiezyklus war der mittlere ANC Nadir in der Plazebo-Gruppe mit 0,16× 10 9 /l tiefer als in den beiden Verumgruppen (0,66× 10 9 /l).
Die Zeit bis zur Wiederherstellung des ANC war während des 1. Chemotherapiezyklus für TevaGrastim und das Referenzpräparat mit ca. 8 Tagen vergleichbar, während in der Plazebogruppe der ANC erst nach 14 Tagen wiederhergestellt war.
In einer weiteren Studie an 240 Patienten mit Lungenkarzinom wurde die Sicherheit und die Verträglichkeit von TevaGrastim im Vergleich zur Referenz über maximal 6 Chemotherapie-Behandlungszyklen untersucht. Ab dem zweiten Zyklus wurden die Patienten der Referenzgruppe auf TevaGrastim umgestellt.
Während des 1. Chemotherapiezyklus betrug die mittlere Dauer der schweren Neutropenie (DSN) in der TevaGrastim-Gruppe 0,5 Tage und in der Referenzgruppe 0,3 Tage. Während des 1. Chemotherapiezyklus erreichte der ANC sowohl unter TevaGrastim als auch unter der Referenz nach 5 Tagen ein erstes Maximum. Der Nadir wurde nach 11 Tagen unter TevaGrastim und nach 12 Tagen unter der Referenz erreicht.
In einer dritten Studie an 90 Patienten mit Non-Hodgkin Lymphomen wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von TevaGrastim im Vergleich zur Referenz über einen Zeitraum von maximal 6 Chemotherapiezyklen untersucht. Ab dem zweiten Zyklus wurden die Patienten der Referenzgruppe auf TevaGrastim umgestellt.
Die mittlere Dauer der schweren Neutropenie während des 1. Chemotherapiezyklus betrug in der TevaGrastim-Gruppe 0,5 Tage und in der Referenzgruppe 0,9 Tage.
Der ANC erreichte während des 1. Chemotherapiezyklus sowohl unter TevaGrastim als auch unter der Referenz nach 4 Tagen ein erstes Maximum und nach 11 Tagen ein zweites Maximum. Der Nadir wurde jeweils nach 9 Tagen in beiden Behandlungsgruppen erreicht.
Der mittlere ANC während des 1. Chemotherapiezyklus betrug in der TevaGrastim-Gruppe 1,7× 10 9 /l und in der Referenzgruppe 1,1× 10 9 /l.
Im Durchschnitt erholte sich der ANC Wert während des 1. Chemotherapiezyklus nach 6 Tagen (TevaGrastim) bzw. nach 6,7 Tagen (Referenz) wieder.

Pharmakokinetik

Absorption
Sowohl nach subkutaner als auch intravenöser Gabe von TevaGrastim wurde ein linearer Zusammenhang zwischen Dosis und Serumkonzentration von Filgrastim festgestellt. Nach einmaliger Applikation von Filgrastim in Dosen zwischen 1,7 und 69,0 µg/kg Körpergewicht (Kurzinfusion i.v. über 30 Minuten) wurden Spitzenkonzentrationen im Serum zwischen 5 und 1840 ng/ml gefunden. Nach s.c. Applikation empfohlener Dosen wurden Serumkonzentrationen bis zu 118 ng/ml gemessen, die während eines Zeitraums von 8 bis 16 Stunden oberhalb von 10 ng/ml lagen. Das Verteilungsvolumen im Blut wurde zu ca. 150 ml/kg ermittelt.
Sowohl nach s.c. als auch nach i.v. Applikation folgte die Clearance von Filgrastim einer Kinetik erster Ordnung. Die Gesamtkörper-Clearance wurde zu 0,6 ml pro Minute und kg bestimmt. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit betrug ca. 3,5 Stunden.
Zwei randomisierte, single-dose, Crossover-Studien mit 196 gesunden Freiwilligen zeigten, dass das pharmakokinetische Profil von TevaGrastim und dem Referenzpräparat nach subkutaner und intravenöser Verabreichung vergleichbar ist. Nach einmaliger i.v. Applikation von 5 bzw. 10 µg/kg Körpergewicht wurden durchschnittliche Maximalkonzentrationen von 130 und 231 ng/ml erreicht (Referenzarzneimittel: 126 und 222 ng/ml). Nach s.c. Applikation von 5 bzw. 10 µg/kg Körpergewicht wurden durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 18 und 46 ng/ml (Referenzarzneimittel: 18 und 43 ng/ml) gemessen. Die Serumkonzentrationen lagen während rund 8–16 Stunden (Referenzarzneimittel: 8–16 Stunden) oberhalb von 10 ng/ml. Die Eliminationshalbwertszeit betrug durchschnittlich rund 3,5 Stunden.
Unter Dauerinfusion mit Filgrastim von bis zu 28 Tagen bei Patienten nach autologer Knochenmarktransplantation ergaben sich vergleichbare Halbwertzeiten ohne Anzeichen einer Kumulation.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Niereninsuffizienz: Bei terminaler Niereninsuffizienz wurden eine Zunahme des von C max und AUC sowie eine Abnahme des Verteilungsvolumens und der Clearance im Vergleich zu gesunden Probanden und Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz festgestellt.

Präklinische Daten

Bei bestimmten malignen Zellen wurde die Expression von Rezeptoren für G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) nachgewiesen. Die Möglichkeit, dass Filgrastim bei manchen Tumortypen als Wachstumsfaktor wirkt, ist nicht auszuschliessen.
Das karzinogene Potenzial von Filgrastim ist nicht untersucht worden. Filgrastim induzierte weder bei Vorliegen noch bei Fehlen eines Arzneimittel-metabolisierenden Enzymsystems Genmutationen in Bakterien. Filgrastim hatte keine beobachtbare Wirkung auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten oder deren Trächtigkeitsverlauf bei Dosierungen bis zu 500 mcg/kg.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
TevaGrastim sollte nicht mit Kochsalzlösung verdünnt werden. Bezüglich der Kompatibilität von TevaGrastim mit Kunststoffen nach Verdünnen zur Infusion siehe «Hinweise für die Handhabung».
Haltbarkeit
TevaGrastim Fertigspritzen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht gebrauchte Restlösung ist zu verwerfen.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Die Injektionslösung im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Sollte TevaGrastim versehentlich Temperaturen unter dem Gefrierpunkt ausgesetzt werden, hat dies keine nachteiligen Auswirkungen auf die Stabilität des Präparates.
Arzneimittel sind ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
Zur Infusion verdünnte Zubereitungen von TevaGrastim sollten nicht mehr als 24 Stunden vor Verabreichung hergestellt werden und in der Zwischenzeit gekühlt zwischen +2 °C und +8 °C aufbewahrt werden.
Hinweise für die Handhabung
Hinweise zur Verdünnung von TevaGrastim zur Infusion
TevaGrastim kann bei Bedarf mit 5%iger Glukoselösung für Injektionszwecke verdünnt werden. Aus der verdünnten Lösung heraus kann Filgrastim an Glas oder Kunststoffe adsorbiert werden. Nach vorschriftsmässiger Verdünnung zur Infusion ist die Lösung jedoch kompatibel zu Polypropylen. Beträgt die Konzentration von Filgrastim nach Verdünnung weniger als 1,5 Mio E. (15 µg) pro ml Infusionslösung, so sollte Humanalbumin (Endkonzentration 2 mg Albumin/ml Infusionslösung) zugesetzt werden.
Verdünnungsbeispiel: Beträgt das angestrebte Volumen der verdünnten Lösung 20 ml, der Gehalt an Filgrastim darin aber weniger als 30 Mio E. (300 µg) so sollten 0,2 ml einer 20%igen Humanalbuminlösung zugesetzt werden.
TevaGrastim sollte jedoch in keinem Fall unter eine Konzentration von 0,2 Mio E. (2 µg) pro ml Infusionslösung verdünnt werden.

Zulassungsnummer

58663 (Swissmedic).

Packungen

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, 4147 Aesch.

Stand der Information

Dezember 2008.