Zusammensetzung

Wirkstoffe
Valsartan.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Hochdisperses Siliciumdioxid, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Crospovidon, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Magnesiumstearat.
Tablettenfilm: Hypromellose, Macrogol 8000, Titandioxid (E171), Talkum, Eisenoxid gelb (E172) (für die Dosisstärken 40 mg, 160 mg), Eisenoxid rot (E172) (für die Dosisstärken 80 mg, 160 mg).
Valtan-Mepha 40 mg Filmtabletten enthalten maximal 0.30 mg Natrium.
Valtan-Mepha 80 mg Filmtabletten enthalten maximal 0.60 mg Natrium.
Valtan-Mepha 160 mg Filmtabletten enthalten maximal 1.21 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Essenzielle Hypertonie
Behandlung der essenziellen Hypertonie leichten und mässigen Grades bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen von 6 bis 18 Jahren.
Herzinsuffizienz
Milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz (NYHA II und III) bei Erwachsenen, normalerweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis, wenn eine Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund von ACE-Hemmer-spezifischen Nebenwirkungen (Husten) ungeeignet ist oder bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Betablockern als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht angewendet werden können. Nebenwirkungen infolge ACE-Hemmer-Therapie, die durch allgemeine Einflussnahme auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entstehen (z.B. progrediente Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie), stellen keine Indikation für Valtan-Mepha dar.
Status nach akutem Myokardinfarkt
Langzeitprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit stabilem Status nach Myokardinfarkt verbunden mit einer linksventrikulären Dysfunktion mit einer Auswurffraktion ≤40%.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Essenzielle Hypertonie
Die empfohlene Dosierung von Valtan-Mepha beträgt 1x täglich 80 mg oder 160 mg unabhängig von Rasse, Alter oder Geschlecht.
Eine wesentliche blutdrucksenkende Wirkung wird innerhalb von 2 Wochen und die maximale blutdrucksenkende Wirkung 4 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die Tagesdosis auf 160 mg als Filmtablette täglich erhöht oder zusätzlich ein Diuretikum verabreicht werden.
Valtan-Mepha kann zusammen mit anderen Antihypertonika verabreicht werden.
Herzinsuffizienz
Die empfohlene Startdosis beträgt 2x täglich als Filmtablette 40 mg Valsartan. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit sollte die Dosis schrittweise zunächst auf 2x täglich 80 mg Valsartan und dann auf 2x täglich 160 mg Valsartan als Filmtablette erhöht werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika sollte eine Dosisreduktion des Diuretikums in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien betrug die maximale tägliche Dosis 320 mg Valsartan (2x 160 mg Valsartan).
Bei der Überwachung von Herzinsuffizienzpatienten sollte immer auch die Nierenfunktion überprüft werden.
Status nach akutem Myokardinfarkt
Die Therapie mit Valtan-Mepha kann bereits 12 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt begonnen werden. Nach einer Anfangsdosierung von 2x täglich 20 mg sollte die Dosis schrittweise, in der Regel innerhalb weniger Wochen, auf 2x täglich 40 mg, 80 mg bzw. 160 mg Filmtabletten erhöht werden. Die Anfangsdosis wird durch die teilbare 40 mg-Filmtablette ermöglicht.
Die maximale Zieldosierung beträgt 2x täglich 160 mg. Im Allgemeinen wird empfohlen, dass Patienten, abhängig von der individuellen Verträglichkeit während der Dosiserhöhung, 2 Wochen nach Therapiebeginn die Dosierung von 2x täglich 80 mg und nach 3 Monaten die maximale Zieldosierung erreichen.
Beim Auftreten einer symptomatischen Hypotonie oder einer Nierenfunktionsstörung sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
Valtan-Mepha kann gleichzeitig mit anderen nach akutem Myokardinfarkt eingesetzten Präparaten, z.B. Thrombolytika, Acetylsalicylsäure, Betablockern oder Statinen, angewendet werden.
Bei der Überwachung von Patienten nach akutem Myokardinfarkt sollte immer auch die Nierenfunktion überprüft werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Dosis sollte bei Patienten mit Leberinsuffizienz 80 mg/d Valsartan nicht übersteigen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Hinweis für alle Indikationen: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz.
Kinder und Jugendliche
Filmtabletten
Die Initialdosis beträgt bei Kindern unter 35 kg Körpergewicht eine 40-mg-Filmtablette einmal täglich und bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr 80 mg einmal täglich. Die Dosis sollte gemäss dem Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Bezüglich der Höchstdosen, die in klinischen Studien getestet wurden, wird auf nachstehende Tabelle verwiesen. Höhere als die aufgelisteten Dosierungen wurden nicht geprüft und werden daher nicht empfohlen.

Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren
Die vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und/oder «Pharmakokinetik» aufgeführt. Allerdings wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Valsartan bei Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren nicht nachgewiesen.
Patienten mit anderen Grunderkrankungen
Wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit wird Valtan-Mepha nicht zur Behandlung der Herzinsuffizienz oder eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.
Art der Anwendung
Filmtabletten: Valtan-Mepha kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden und sollte mit Wasser verabreicht werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Valsartan oder einem der Hilfsstoffe von Valtan-Mepha.
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft,Stillzeit»).
Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.
Valtan-Mepha ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat.
Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Valtan-Mepha – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<60 ml/min) (siehe Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Natrium- und/oder Volumenmangel
Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oder Hypovolämie (z.B. bei hoch dosiertem Diuretikum) kann in seltenen Fällen bei Beginn der Behandlung mit Valtan-Mepha eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein Natrium- und/oder Volumendefizit sollte vor Beginn der Behandlung mit Valtan-Mepha ausgeglichen bzw. eine bestehende Diuretikatherapie reduziert werden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert werden und gegebenenfalls eine intravenöse Infusion von physiologischer Kochsalzlösung erhalten. Sobald sich der Blutdruck normalisiert hat, kann die Behandlung mit Valtan-Mepha wieder aufgenommen werden.
Nierenarterienstenose
Die Kurzzeitverabreichung (4 d) von Valsartan bei 12 Patienten, die an renovaskulärer Hypertonie bei einseitiger Nierenarterienstenose litten, ergab keine signifikanten Veränderungen von Nierenhämodynamik, Serumkreatinin oder Harnstoff-Stickstoff im Blut. Da andere Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als Sicherheitsmassnahme eine Überwachung dieser beiden Parameter empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Bei leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Valtan-Mepha – oder ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (siehe Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen waren in der VALIANT-Studie häufiger unter Valsartan als unter Captopril. Bei Post-Myokardinfarktpatienten wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4.2% der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4.8% der mit der Kombination Valsartan und Captopril behandelten Patienten und bei 3.4% der mit Captopril behandelten Patienten gesehen.
Leberfunktionsstörung
Die Dosis sollte bei Patienten mit Leberinsuffizienz 80 mg/d Valsartan nicht übersteigen.
Valsartan wird überwiegend in unveränderter Form über die Galle ausgeschieden. Bei Patienten mit obstruktiven Gallenwegserkrankungen war die Elimination von Valsartan erniedrigt (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Verabreichung von Valsartan an Patienten mit obstruktiven Gallenwegserkrankungen ist besondere Vorsicht angezeigt.
Herzinsuffizienz/Status nach akutem Myokardinfarkt
Die Gabe von Valtan-Mepha bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder nach akutem Myokardinfarkt, kann im Allgemeinen zu einer Senkung des Blutdrucks führen. Das Absetzen von Valtan-Mepha aufgrund einer anhaltenden symptomatischen Hypotonie ist in der Regel nicht notwendig, sofern die Dosierungsanweisungen befolgt werden. Insbesondere zu Beginn der Therapie ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder nach akutem Myokardinfarkt Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems muss bei prädisponierten Patienten mit Änderungen der Nierenfunktion gerechnet werden. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, sind unter der Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Oligurie und/oder progressive Azotämie und selten akutes Nierenversagen und/oder Todesfälle aufgetreten. Bei der Überwachung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder nach akutem Myokardinfarkt sollte immer auch die Nierenfunktion überprüft werden.
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde für die Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Betablocker und Valsartan kein klinischer Nutzen nachgewiesen. Diese Kombination erhöht offensichtlich das Risiko für unerwünschte Ereignisse und wird daher nicht empfohlen. Eine Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Valsartan wird ebenfalls nicht empfohlen.
Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden.
Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Valsartan in der Behandlung von Kindern wurden nicht überprüft.
Angioödem
Bei mit Valsartan behandelten Patienten wurden Angioödeme einschliesslich von Schwellungen der Larynx und der Glottis, die zu Behinderungen des Luftstroms und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge führten, festgestellt. Bei einigen dieser Patienten waren bereits zu einem früheren Zeitpunkt Angioödeme bei der Einnahme von anderen Medikamenten einschliesslich von ACE-Hemmern aufgetreten. Die Verabreichung von Valtan-Mepha muss bei Patienten, bei denen ein Angioödem auftritt, sofort unterbrochen werden und Valtan-Mepha darf ihnen nicht wieder verabreicht werden.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
(siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
Fertilität
Es liegen keine Angaben zur Wirkung von Valsartan auf die menschliche Fertilität vor. Bei Untersuchungen an Ratten wurden keine Auswirkungen von Valsartan auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
Pädiatrische Population
Nierenfunktionsstörung
Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate <30 ml/min/1.73 m2 sowie bei pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate >30 ml/min/1.73 m2 ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»). Während der Behandlung mit Valsartan sollten die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel engmaschig überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Valsartan bei Vorliegen anderer Zustände (Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, verabreicht wird.
Leberfunktionsstörung
Wie bei Erwachsenen ist bei der Verabreichung von Valsartan an pädiatrische Patienten mit obstruktiver Cholestase besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»). Es besteht nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung.

Interaktionen

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ARB, ACEI oder Aliskiren:
Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Valtan-Mepha, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Valtan-Mepha – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und Typ 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Valtan-Mepha – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
ACE-Hemmer – einschliesslich Valtan-Mepha - und Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Lithium: Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten inklusive Valtan-Mepha beobachtet. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika und Valtan-Mepha kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.
Kalium: Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) kann zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und bei Herzinsuffizienzpatienten zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration führen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung angezeigt.
Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2 Inhibitoren): Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARBs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem ARB das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
Pädiatrische Patienten
Bei Hypertonien von Kindern und Jugendlichen von 6-18 Jahren, denen häufig renale Auffälligkeiten zugrunde liegen, ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Valsartan und anderen Wirkstoffen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen und den Kaliumspiegel erhöhen können. Bei diesen Patienten sollten die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel engmaschig überwacht werden.
Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (z.B. Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (z.B. Ritonavir) erhöhen.
Mit folgenden Substanzen wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Valsartan wirkt direkt auf die RAAS, deshalb darf Valtan-Mepha während der Schwangerschaft oder von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»).
Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kann ein Risiko für den Embryo und Fötus nicht ausgeschlossen werden. Anhand retrospektiver Daten wurde die Anwendung von ACE-Hemmern im 1. Trimenon mit einem potentiellen Risiko von Geburtsschäden assoziiert. Für Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, sind zudem Schädigung und Tod der Föten nach Gabe während des 2. und des 3. Trimenons beschrieben worden. Beim Menschen beginnt die fötale Nierenperfusion, welche von der Entwicklung des RAAS abhängig ist, im 2. Trimenon. Demzufolge nimmt das Risiko einer Behandlung mit Valsartan während der Schwangerschaft im 2. und im 3. Trimenon zu. Es wurde über Spontanaborte, Oligohydramnion und neonatale Nierenfunktionsstörungen berichtet, wenn schwangere Frauen versehentlich Valsartan eingenommen haben.
Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Medikament aus dem Kreislauf zu entfernen.
Wird im Verlauf der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt, ist Valtan-Mepha abzusetzen.
Stillzeit
Im Tierversuch (Ratten) trat Valsartan in die Milch über. Untersuchungen bei Frauen während der Stillzeit liegen nicht vor; weshalb während der Stillzeit nicht mit Valtan-Mepha behandelt werden sollte.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Valtan-Mepha hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Ereignisse, die während klinischer Studien häufiger mit Valsartan als mit Placebo beobachtet worden sind und aus individuellen Berichten stammen, sind gemäss Organklassen aufgelistet.
Für die sehr selten, selten und gelegentlich auftretenden unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien mit Erwachsenen nicht feststellbar sind, wurde eine kumulative Suche in der Sicherheitsdatenbank durchgeführt.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10)
«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
«sehr selten» (<1/10'000)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: virale Infektionen.
Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis.
Sehr selten: Rhinitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie.
Sehr selten: Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Serumkrankheit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hyperkaliämie*#.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Schlaflosigkeit, verminderte Libido.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: posturale Benommenheit#.
Gelegentlich: Synkope*.
Selten: Benommenheit##.
Sehr selten: Kopfschmerzen##.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Drehschwindel.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Herzinsuffizienz*.
Sehr selten: Herzrhythmusstörungen.
Gefässerkrankungen
Häufig: orthostatische Hypotonie#.
Gelegentlich: Hypotonie*##.
Sehr selten: Vaskulitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Diarrhoe, abdominale Schmerzen.
Sehr selten: Nausea##, Erbrechen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr selten: Angioödem**, Exanthem, Pruritus, Rash.
Nicht bekannt: Dermatitis bullous.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Rückenschmerzen.
Sehr selten: Arthralgien, Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr selten: Nierenfunktionsstörung**##, akutes Nierenversagen**, Niereninsuffizienz**.
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Sehr selten: fötale Komplikationen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Müdigkeit, Asthenie, Ödeme.
Laborwerte
Häufig: Kreatinin- und Harnstoffwerte im Blut erhöht.
Sehr selten: Bilirubinwerte erhöht, Hämoglobin-/Hämatokritwerte im Blut vermindert; Leberwerte abnorm.
* bei Status nach Myokardinfarkt berichtet.
# bei Herzinsuffizienz berichtet.
** gelegentlich bei Status nach Myokardinfarkt berichtet.
## häufiger bei Herzinsuffizienz berichtet (häufig: Benommenheit, Niereninsuffizienz, Hypotonie; gelegentlich: Kopfschmerzen, Übelkeit).
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Laborbefunde
In seltenen Fällen kann die Behandlung mit Valsartan mit einem Abfall des Hämoglobins und des Hämatokrits einhergehen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine signifikante Abnahme (>20%) des Hämatokrits bei 0.8% und des Hämoglobins bei 0.4% der Patienten unter Valsartan beobachtet. Demgegenüber nahmen unter Placebo die Werte des Hämatokrits oder des Hämoglobins bei 0.1% der Patienten ab.
Neutropenie wurde in kontrollierten klinischen Prüfungen bei 1.9% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten festgestellt.
In kontrollierten klinischen Studien an Patienten mit essenzieller Hypertonie wurden signifikante Erhöhungen der Serumkonzentrationen von Kreatinin, Kalium und Gesamtbilirubin beobachtet bei 0.8%, 4.4% bzw. 6% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6%, 6.4% bzw. 12.9% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten.
Gelegentlich wurde unter Valsartan eine Erhöhung der Leberfunktionswerte festgestellt.
Bei essenzieller Hypertonie ist unter der Behandlung mit Valsartan keine spezielle Überwachung der Laborwerte erforderlich.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine Erhöhung des Serumkreatinins um mehr als 50% bei 3.9% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 0.9% unter Placebo beobachtet. Eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels um mehr als 20% wurde bei 10% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 5.1% unter Placebo beobachtet.
In Studien zur Herzinsuffizienz wurde eine Zunahme des Harnstoffs um mehr als 50% bei 16.6% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 6.3% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, beobachtet.
Bei Post-Myokardinfarktpatienten wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4.2% der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4.8% der mit der Kombination Valsartan und Captopril behandelten Patienten und bei 3.4% der mit Captopril behandelten Patienten gesehen.
Studienabbrüche wegen unerwünschter Wirkungen waren mit 5.8% in der mit Valsartan behandelten Gruppe niedriger als bei den mit Captopril behandelten Patienten (7.7%).
Pädiatrische Population
Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in zwei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien bei 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren beurteilt. Im Hinblick auf Art, Häufigkeit und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen wurden keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten von 6 bis 18 Jahren und dem bislang bei erwachsenen Patienten berichteten Sicherheitsprofil identifiziert.
Die neurokognitive Beurteilung sowie die Beurteilung der Entwicklung von pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren ergaben insgesamt keinen klinisch relevanten unerwünschten Einfluss nach der Behandlung mit Valsartan während bis zu einem Jahr.
In einer doppelblinden, randomisierten Studie bei 90 Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren mit anschliessender einjähriger offener Extension wurden zwei Todesfälle und isolierte Fälle mit deutlichen Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet. In einer zweiten Studie, in der 75 Kinder im Alter von 1 bis 6 Jahren randomisiert wurden, traten während der einjährigen offenen Extension keine Todesfälle und ein Fall einer deutlichen Erhöhung der Lebertransaminasen auf. Diese Fälle traten in einer Patientengruppe mit signifikanten Komorbiditäten auf. Ein kausaler Zusammenhang mit Valsartan wurde nicht festgestellt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Eine Überdosierung mit Valtan-Mepha kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu einem verringerten Bewusstseinszustand, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte.
Behandlung
Ist die Einnahme erst kurz zuvor erfolgt, sollte der Patient zum Erbrechen gebracht werden. Ansonsten besteht die übliche Behandlung in der intravenösen Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung.
Es ist unwahrscheinlich, dass Valsartan durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09CA03
Wirkungsmechanismus
Das aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) ist Angiotensin II, das durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) aus Angiotensin I gebildet wird. Angiotensin II bindet an spezifische Rezeptoren, die sich in den Zellmembranen verschiedener Gewebe befinden. Es besitzt eine Vielzahl physiologischer Wirkungen, insbesondere beeinflusst es direkt und indirekt die Regulierung des Blutdrucks. Angiotensin II ist ein starker Vasokonstriktor und hat eine direkte pressorische Wirkung. Ausserdem fördert es die Natriumretention und stimuliert die Aldosteronsekretion.
Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren. Dies scheint der Wirkung des AT1-Rezeptors zusätzlich entgegenzuwirken. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität zum AT1-Rezeptor ist ungefähr 20'000-fach stärker als die für den AT2-Rezeptor. Valsartan hemmt das ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut, nicht. Es ist unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Hustenreiz verursachen, da sie weder auf das ACE wirken, noch Bradykinin oder Substanz P verstärken. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p <0.05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% vs. 7.9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19.5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19.0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68.5% der Patienten zu Husten (p <0.05). Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Hypertonie
Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.
Bei den meisten Patienten setzt die antihypertone Wirkung innerhalb von 2 h nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird nach 4–6 h erreicht. Die antihypertone Wirkung hält nach Einnahme über 24 h an. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 2–4 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid bewirkt eine signifikant stärkere Senkung des Blutdrucks.
Absetzen von Valsartan führt zu keinem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten Ereignissen.
Valsartan verändert die Nüchternwerte von Gesamtcholesterin, Triglyzeriden, Serumglukose oder Harnsäurespiegel bei Hypertonikern nicht.
Herzinsuffizienz
Hämodynamik und Neurohormone: In eine hämodynamische Studie mit insgesamt 116 Patienten, davon 36.3% im Stadium NYHA II, 46% im Stadium NYHA III und 17.7% im Stadium NYHA IV, wurden nur Patienten aufgenommen, die während mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn nicht mit ACE-Hemmern behandelt worden waren. In dieser Studie senkte Valsartan nach Behandlung während 28 Tagen signifikant den pulmonar-kapillären Verschlussdruck, den systemischen Gefässwiderstand und den systolischen Blutdruck und steigerte das Herzminutenvolumen. In der Val-HeFT-Langzeitstudie wurden das Plasma-Noradrenalin und das natriuretische Peptid BNP (brain natriuretic peptide) durch Valsartan im Vergleich zu Placebo gegenüber dem Ausgangswert signifikant gesenkt.
Klinische Studie: Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial, Herzinsuffizienzstudie) war eine multinationale, doppelblinde Studie mit 5'010 herzinsuffizienten Patienten im Stadium NYHA II (62%) bis IV (2%) und einer linksventrikulären Auswurffraktion <40%. Die Basistherapie war vom behandelnden Arzt gewählt, und die Patienten erhielten randomisiert Placebo oder Valsartan, das von 40 mg zweimal täglich bis zur höchsten tolerierten Dosis oder 160 mg zweimal täglich auftitriert wurde. Ohne begleitende ACE-Hemmer Therapie waren 181 Patienten unter Placebo und 185 Patienten unter Valsartan. Die Beobachtungsdauer betrug durchschnittlich etwa 2 Jahre. Es gab zwei primäre Endpunkte, die beide als Zeit bis zum ersten Ereignis erfasst wurden: Gesamtmortalität und herzinsuffizienzbedingte Morbidität, letztere definiert als Gesamtmortalität, plötzlicher Tod mit Reanimation, Hospitalisierung infolge Herzinsuffizienz oder Notwendigkeit intravenöser inotroper oder vasodilatierender Arzneimittel während mindestens 4 h.
Valsartan verbesserte die herzinsuffizienzbedingte Morbidität in der Untergruppe von 7% Patienten, die keinen ACE-Hemmer erhielten, nicht aber in der Gruppe mit gleichzeitiger ACE-Hemmer Therapie. Die folgenden Daten beziehen sich auf die Untergruppe ohne ACE-Hemmer.

Patienten, die Valsartan erhielten, zeigten eine Erhöhung der Ejektionsfraktion und eine Reduktion des linksventrikulären diastolischen Innendurchmessers (LVIDD) im Vergleich zu Placebo.
Die Wirkungen waren im Allgemeinen konstant in den nach Alter und Geschlecht definierten Untergruppen. Die Zahl schwarzer Patienten war zu klein für eine aussagekräftige Beurteilung dieser Untergruppe.
Status nach Myokardinfarkt
Bei der VALIANT-Studie (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, multinationale, doppelblinde klinische Studie mit 14703 Patienten nach akutem Myokardinfarkt mit symptomatischer oder radiologischer Evidenz einer linksventrikulären Insuffizienz und/oder linksventrikulären systolischen Dysfunktion (gemessen als Auswurffraktion ≤40% bei Radionuclid-Ventrikulographie, oder ≤35% bei Echokardiographie oder durch ventrikuläre Kontrastangiographie). Die Patienten wurden 12 Stunden bis 10 Tage nach Auftreten der Symptome eines Myokardinfarkts in eine der folgenden drei Behandlungsgruppen randomisiert: Valsartan (Anfangsdosis 20 mg 2x täglich, schrittweise erhöht auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 160 mg 2x täglich), der ACE-Hemmer Captopril (Anfangsdosis 6.25 mg 3x täglich, erhöht auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 50 mg 3x täglich), oder eine Kombination von Valsartan und Captopril. In der Kombinationsgruppe war die Anfangsdosis von Valsartan 20 mg 2x täglich und wurde bis auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 80 mg 2x täglich erhöht; Captopril wurde gleich dosiert wie bei der Monotherapie. Die Beobachtungsdauer erstreckte sich im Mittel über zwei Jahre. Die mittlere Tagesdosis von Valsartan in der Monotherapie betrug 217 mg. Die Grundtherapie umfasste Acetylsalicylsäure (91%), Betablocker (70%), ACE-Hemmer (40%), Thrombolytika (35%) und Statine (34%). Die Studienpopulation bestand aus 69% Männern und 94% Kaukasiern; 53% waren 65 Jahre alt oder älter. Primärer Studien-Endpunkt war die Gesamtmortalität.
Valsartan war gleich wirksam wie Captopril bei der Reduktion der Gesamtmortalität nach Myokardinfarkt. Die Gesamtmortalität war in allen drei Behandlungsgruppen ähnlich: Valsartan (19.9%), Captopril (19.5%), Valsartan + Captopril (19.3%). Die Kombination von Valsartan und Captopril ergab keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber Captopril als Monotherapie. Bezüglich Alter, Geschlecht, Rassenzugehörigkeit, Grundtherapie und Ko-Morbidität ergaben sich keine Unterschiede. Valsartan war sowohl wirksam hinsichtlich der Reduktion der kardiovaskulären Mortalität, der Hospitalisierung wegen Herzversagens und des Auftretens eines erneuten Myokardinfarkts, der Wiederbelebung nach Herzstillstand und des nicht-tödlichen Herzinfarktes (gemischter sekundärer Endpunkt), als auch hinsichtlich der Verlängerung der Zeit bis zu einem dieser Ereignisse.
Es gab keine Unterschiede bei der Gesamtmortalität, der kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität infolge Verabreichung von Betablockern zusammen mit Valsartan, Captopril oder der Kombinationstherapie. Unabhängig von der Studienmedikation war die Mortalität bei den Patienten ohne Behandlung mit einem Betablocker höher, was darauf hinweist, dass der bekannte Nutzen von Betablockern sich auch in dieser Studie manifestiert hat. Anderseits ist der Nutzen einer Behandlung mit Valsartan, Captopril oder ihrer Kombination bei mit Betablockern behandelten Patienten erhalten geblieben.
Pädiatrie
Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen Studien bei 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren und bei 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren beurteilt. Nierenerkrankungen und Erkrankungen der Harnwege sowie Adipositas waren die häufigsten Grunderkrankungen, die möglicherweise zur Hypertonie der in diese Studien eingeschlossenen Kinder beigetragen haben.
Klinische Erfahrung bei Kindern im Alter von 6 Jahren und älter
In einer klinischen Studie bei 261 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Körpergewicht <35 kg 10, 40 oder 80 mg Valsartan Filmtabletten täglich (niedrige, mittlere und hohe Dosen) und Patienten mit einem Körpergewicht ≥35 kg 20, 80 oder 160 mg Valsartan Filmtabletten täglich (niedrige, mittlere und hohen Dosen). Nach 2 Wochen senkte Valsartan dosisabhängig sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck. Insgesamt senkten die drei Valsartan-Dosislevel (niedrig, mittel und hoch) den systolischen Blutdruck signifikant um 8, 10 bzw. 12 mmHg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden erneut randomisiert, wodurch sie entweder weiterhin die gleiche Dosis Valsartan erhielten oder auf Placebo wechselten. Bei den Patienten, die weiterhin die mittleren bzw. die hohen Dosen Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck am Ende des Dosierungsintervalls um 4 bzw. 7 mmHg niedriger als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei den Patienten, die die niedrige Dosis Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck am Ende des Dosierungsintervalls mit dem der Patienten unter Placebo vergleichbar. Insgesamt war die dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Valsartan über alle demografischen Subgruppen konsistent.
In einer weiteren klinischen Studie, in die 300 hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren eingeschlossen wurden, wurden geeignete Patienten einer Behandlung mit Valsartan oder Enalapril Filmtabletten während 12 Wochen randomisiert zugewiesen. Patienten mit einem Körpergewicht ≥18 kg und <35 kg erhielten 80 mg Valsartan bzw. 10 mg Enalapril; Patienten mit einem Körpergewicht ≥35 kg und <80 kg erhielten 160 mg Valsartan bzw. 20 mg Enalapril, und Patienten mit einem Körpergewicht ≥80 kg erhielten 320 mg Valsartan bzw. 40 mg Enalapril. Die Senkungen des systolischen Blutdrucks waren bei den Patienten unter Valsartan (15 mmHg) und unter Enalapril (14 mmHg) vergleichbar (p-Wert für Nicht-Unterlegenheit <0.0001). Konsistente Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen um 9.1 mmHg unter Valsartan bzw. um 8.5 mmHg mit Enalapril beobachtet.
Klinische Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren
Bei Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren wurden zwei klinische Studien mit 90 bzw. 75 Patienten durchgeführt. Kinder unter 1 Jahr wurden in diese Studien nicht eingeschlossen. In der ersten Studie wurde die Wirksamkeit von Valsartan im Vergleich zu Placebo bestätigt, jedoch konnte keine Dosis-Wirkungsbeziehung gezeigt werden. In der zweiten Studie waren höhere Dosen Valsartan mit einer stärkeren Blutdrucksenkung verbunden, aber der Dosis-Wirkungs-Trend erreichte keine statistische Signifikanz und der Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo war nicht signifikant. Aufgrund dieser Inkonsistenzen wird Valsartan für diese Altersgruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Einnahme von Valsartan wird die Peak-Plasmakonzentration (Cmax) innerhalb von 2-4 Stunden erreicht.
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23 ± 7). Im untersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik von Valsartan linear. Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.
Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC und von Cmax bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, sodass die Einnahme von Valtan-Mepha unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.
Distribution
Valsartan wird stark (zu 94–97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Verabreichung ist ungefähr 17 l, ein Hinweis darauf, dass Valsartan nicht extensiv in die Gewebe verteilt wird.
Verglichen mit der Leberdurchblutung (ungefähr 30 l/h), erfolgt die Plasmaclearance relativ langsam (ungefähr 2 l/h).
Metabolismus
Valsartan wird nicht in hohem Ausmass Biotransformiert, und nur rund 20% einer Dosis werden als Metabolite gemessen. Ein Hydroxy Metabolit wurde im Plasma in geringen Konzentrationen identifiziert (weniger als 10% der Valsartan AUC). Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.
Elimination
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha <1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h).
Etwa 83% des resorbierten Valsartans werden mit den Fäzes und 13% mit dem Harn ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form.
Nach intravenöser Verabreichung ist die Plasma Clearance etwa 2 l/h, und die renale Clearance etwa 0.62 l/h (etwa 30% der Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels und die Eliminationshalbwertszeit von Valsartan ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die AUC- und Cmax-Werte von Valsartan nehmen über den klinischen Dosisbereich (40 mg bis 160 mg 2x täglich) linear und nahezu proportional mit steigender Dosis zu. Der durchschnittliche Akkumulationsfaktor beträgt ca. 1.7. Die apparente Clearance von Valsartan beträgt nach oraler Gabe ca. 4.5 l/h. Das Lebensalter hat keinen Einfluss auf die apparente Clearance bei Patienten mit Herzinsuffizienz.
Leberfunktionsstörungen
Ungefähr 70% der resorbierten Dosis werden, hauptsächlich in unveränderter Form, über die Galle ausgeschieden. Valsartan unterliegt keiner starken Biotransformation, sodass erwartungsgemäss kein Zusammenhang zwischen der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan und dem Grad einer Leberfunktionsstörung besteht. Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht biliären Ursprungs und ohne Cholestase keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit biliärer Zirrhose oder Gallenwegsobstruktion war die AUC von Valsartan ungefähr verdoppelt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30% der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz, siehe «Kontraindikationen»). Mit Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt. Da Valsartan jedoch stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten.
Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (>65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
Kinder und Jugendliche
In einer Studie bei 26 pädiatrischen hypertensiven Patienten (im Alter von 1 bis 16 Jahren), die eine Einzeldosis einer Suspension von Valsartan (durchschnittlich 0.9 bis 2 mg/kg bei einer Höchstdosis von 80 mg) erhalten hatten, war die Clearance (Liter/kg/h) von Valsartan über den Altersbereich von 1 bis 16 Jahren ähnlich sowie mit der Clearance bei Erwachsenen nach Einnahme der gleichen Zubereitung vergleichbar. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für die Anwendung bei «pädiatrischen Population».

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Karzinogenität und Fertilität, und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
Genotoxizität
In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom- Ebene festgestellt werden.
Kanzerogenität
Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
Reproduktionstoxizität
Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.
Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von ≥600 mg/kg/Tag bei Ratten und von ≥10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt.
Die Nachkommen von Ratten, die während des letzten Trimenons und während der Laktation mit 600 mg/kg/Tag behandelt wurden, zeigten eine leicht reduzierte Überlebensrate und einen leichten Entwicklungsrückstand. Die präklinischen Hauptbefunde bezüglich Sicherheit sind auf die pharmakologische Wirkung der Substanz zurückzuführen und haben keine klinische Bedeutung gezeigt.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
Die tägliche orale Verabreichung von Valsartan in niedrigen Dosen von 1 mg/kg/Tag (etwa 10-35% der bei pädiatrischen Patienten empfohlenen Höchstdosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Exposition) bei neonatalen/juvenilen Ratten (vom 7. bis zum 70. postnatalen Tag) führte zu dauerhaften, irreversiblen Nierenschäden. Die genannten Auswirkungen stellen eine erwartete überschiessende pharmakologische Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin II-Typ 1-Blockern dar; solche Wirkungen werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden. Dieser Zeitraum entspricht 36 Schwangerschaftswochen beim Menschen und kann sich beim Menschen gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach der Empfängnis verlängern. Die Ratten wurden in der juvenilen Valsartan-Studie bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die Nierenreifung (4 bis 6 Wochen postnatal) können nicht ausgeschlossen werden. Beim Menschen ist die funktionelle Nierenreifung ein fortdauernder Prozess während des ersten Lebensjahres. Folglich kann eine klinische Relevanz bei Kindern <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf Sicherheitsprobleme bei Kindern über 1 Jahr hindeuten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

59513 (Swissmedic).

Packungen

Valtan-Mepha Filmtabletten à 40 mg (teilbar): 28 [B]
Valtan-Mepha Filmtabletten à 80 mg (teilbar): 28, 98 [B]
Valtan-Mepha Filmtabletten à 160 mg (teilbar): 28, 98 [B]

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Dezember 2022
Interne Versionsnummer: 9.1