Zusammensetzung

Wirkstoffe
Belataceptum.
Hilfsstoffe
Saccharum (hergestellt aus gentechnisch veränderten Zuckerrüben), Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii chloridum, Acidum hydrochloridum (zur pH-Einstellung), Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung).
Jede Durchstechflasche enthält 0,55 mmol (13 mg) Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Prophylaxe einer Transplantatabstossung bei erwachsenen Empfängern eines Nierentransplantats in Kombination mit Mycophenolsäure und Kortikosteroiden.
Eine Umstellung von einer Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten Erhaltungstherapie auf NULOJIX ist nur bei Patienten mit einer Calcineurin-Inhibitor-Intoleranz in Erwägung zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte von einem spezialisierten Arzt mit Erfahrung im Bereich der immunsuppressiven Therapie und in der Behandlung von Nierentransplantationspatienten verordnet und überwacht werden. NULOJIX ist nur für den intravenösen Gebrauch bestimmt.
Jede Durchstechflasche NULOJIX muss mit 10,5 ml einer geeigneten Flüssigkeit rekonstituiert werden. Dabei muss eine silikonfreie Spritze benutzt werden. Geeignete Flüssigkeiten für die Rekonstitution sind steriles Wasser für Injektionszwecke, Natriumchloridlösung 0,9% zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion. Vor der intravenösen Verabreichung muss die rekonstituierte Lösung entweder mit Natriumchloridlösung 0,9% zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion weiter verdünnt werden, um eine Belatacept-Konzentration zwischen 2 mg/ml und 10 mg/ml zu erhalten (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
Die verdünnte rekonstituierte Lösung muss als intravenöse (i.v.) Infusion über 30 Minuten bei relativ konstanter Geschwindigkeit verabreicht werden. Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor Verabreichung finden Sie im Abschnitt «Sonstige Hinweise».
Empfohlene Dosierung:
Erwachsene
Die empfohlene Dosierung sollte nicht überschritten werden. Vor der Verabreichung von NULOJIX ist keine Prämedikation erforderlich. Die Therapie mit NULOJIX erfordert kein therapeutisches Drug Monitoring.
Die Verabreichung soll als 30-minütige intravenöse Infusion erfolgen. Die empfohlene Dosis basiert auf dem Körpergewicht des Patienten (in kg).
Initiierung zum Zeitpunkt der Transplantation:
Für Transplantatempfänger, die ab dem Zeitpunkt der Transplantation mit NULOJIX behandelt werden («neu transplantierte Patienten»), sollte das NULOJIX-Behandlungsschema mit einer Induktionstherapie mit einem Interleukin-2 (IL-2)-Rezeptorantagonisten ergänzt werden.
Die Verabreichung der ersten Dosis sollte unmittelbar vor oder während der Operation, jedoch vor Abschluss der Gefässanastomosen zum Transplantat erfolgen.
Die Dosis und Häufigkeit der Behandlung werden in der folgenden Tabelle angegeben.
Einleitungsphase:

Erhaltungsphase/Dosierung ab Woche 16:
Alle 4 Wochen (+/- 3 Tage) gemäss der folgenden Tabelle:
Bitte beachten Sie Farbe der Faltschachtel und Etikette der Durchstechflasche, Packungscode und die der Packung beigelegte Fachinformation, Abschnitt «Dosierung/Anwendung» für die korrekte Erhaltungsdosis:

Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten Erhaltungstherapieschema
Eine Umstellung der immunsuppressiven Erhaltungstherapie von einem CNI-basierten auf ein NULOJIX-basiertes Therapieschema erhöht das Risiko einer akuten Abstossung des Nierentransplantates und von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und ist nur angezeigt, wenn der Patient eine CNI-Intoleranz hat.
Für die Umstellung von einem CNI-basierten auf ein NULOJIX-basiertes Erhaltungstherapieschema bei Patienten mindestens 6 Monate nach der Transplantation wird eine Dosis entsprechend der Erhaltungsdosis in der Tabelle oben alle 2 Wochen für die ersten 8 Wochen empfohlen, danach eine Dosis entsprechend der Erhaltungsdosis in der Tabelle oben alle 4 Wochen. Nach Beginn der Therapie mit NULOJIX sollte der CNI in abnehmender Dosierung während mindestens 4 Wochen nach der Infusion der initialen Dosis von NULOJIX fortgesetzt werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen - Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Belatacept-basiertes Regime»). Für die Umstellung innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation und für Patienten mit einem höheren immunologischen Risiko liegen nur begrenzte Daten vor. Eine häufige Überwachung auf akute Abstossung wird für mindestens 6 Monate nach der Umstellung auf NULOJIX empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Umstellung von einem CNI-basierten Erhaltungstherapieschema»).
Dosisanpassung/Titration
Während der klinischen Studien wurde bei Veränderungen des Körpergewichts von weniger als 10% keine Dosisanpassung vorgenommen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Für Patienten mit Leberinsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Für Patienten mit Niereninsuffizienz oder für Dialysepatienten wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Ältere Patienten
Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von NULOJIX bei Kindern und Jugendlichen zwischen 0 und 18 Jahren wurden nicht untersucht. Die Anwendung in dieser Altersgruppe wird nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Epstein-Barr Virus (EBV)-seronegative Transplantatempfänger oder Empfänger mit unbekanntem Serostatus.
Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation (PTLD)
In den Studien der Phasen 2 und 3 (3 Studien) bei neu transplantierten Patienten war die PTLD-Häufigkeit bei mit NULOJIX behandelten Patienten höher als bei den mit Ciclosporin behandelten Patienten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Epstein-Barr Virus (EBV)-seronegativen Transplantatempfängern, die mit NULOJIX behandelt werden, ist das PTLD-Risiko im Vergleich zu EBV-positiven Patienten erhöht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Vor der Verabreichung von NULOJIX sollte eine EBV-Serologie durchgeführt werden. EBV-seronegative Transplantatempfänger oder Empfänger mit unbekanntem Serostatus sollten nicht mit NULOJIX behandelt werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Weitere bekannte PTLD-Risikofaktoren neben dem negativen EBV-Serostatus sind Cytomegalievirus (CMV)-Infektionen und Therapien zur T-Zellen-Reduzierung, die in Phase-3-Studien zur Behandlung akuter Abstossungen bei mit Belatacept behandelten Patienten häufiger eingesetzt wurden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
PTLD trat bei den mit NULOJIX behandelten Patienten am häufigsten im zentralen Nervensystem (ZNS) auf. Ärzte sollten PTLD bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen oder kognitiven Symptomen oder Verhaltenssymptomen in der Differentialdiagnose in Betracht ziehen.
Infektionen
Die Verwendung von Immunsuppressiva, einschliesslich NULOJIX, kann das Risiko von Infektionen, auch von tödlich verlaufenden Infektionen, von opportunistischen Infektionen, von Tuberkulose und Herpes erhöhen (siehe Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)-Warnung unten und Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Eine Cytomegalievirus (CMV)-Prophylaxe, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer CMV-Infektion, empfiehlt sich für mindestens 3 Monate nach der Transplantation. Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis-Pneumonie empfiehlt sich für mindestens 6 Monate nach der Transplantation.
Bei mit NULOJIX behandelten Patienten wurden auch Fälle von Tuberkulose beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor Einleitung der Therapie mit NULOJIX auf Tuberkulose untersucht und hinsichtlich einer latenten Infektion getestet werden. Die Behandlung einer latenten Tuberkulose-Infektion sollte vor der Anwendung von NULOJIX eingeleitet werden.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine seltene, oft rasch progressive und oft tödlich verlaufende opportunistische Infektion des ZNS, welche durch das John Cunningham (JC)-Virus verursacht wird. In klinischen Studien mit NULOJIX wurden 2 Fälle von PML bei Patienten gemeldet, die NULOJIX in höheren als der empfohlenen Dosierung (LI-Dosierungsschema [geringere Dosierung]) zusammen mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Kortikosteroiden erhalten hatten; der eine Fall trat beim Empfänger eines Nierentransplantats auf, der andere Fall beim Empfänger eines Lebertransplantats (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Da PML mit einer starken Immunsuppression in Zusammenhang gebracht wird, sollten die empfohlenen Dosierungen von NULOJIX und koadministrierte Immunsuppressiva, einschliesslich MMF oder Mycophenolsäure (MPA), nicht überschritten werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Eine frühe Diagnose und Behandlung kann die Auswirkungen der PML abschwächen. Ärzte sollten PML bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen oder kognitiven Symptomen oder Verhaltenssymptomen in der Differentialdiagnose in Betracht ziehen. PML wird in der Regel mittels Brain-Imaging, wie Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) und mittels Liquoruntersuchung auf JC-Virus-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) diagnostiziert. Wenn ein starker klinischer Verdacht auf PML besteht und die Diagnose einer PML nicht durch eine Liquor-PCR und bildgebende Verfahren gestellt werden kann, sollte beim Patienten eine Biopsie des Gehirns in Betracht gezogen werden. Bei allen Verdachtsfällen oder bestätigten Fällen von PML empfiehlt sich die Konsultation eines Spezialisten (Neurologe und/oder Infektiologe).
Wenn PML diagnostiziert wird, empfiehlt sich eine Reduzierung oder das Absetzen der Immunsuppression. Dabei sollten die jeweiligen Risiken für das Transplantat berücksichtigt werden. Eine Plasmapherese kann die Elimination von Belatacept aus dem Körper beschleunigen.
Malignome
Zusätzlich zu PTLD erhöht sich für Patienten, die mit Immunsuppressiva (einschliesslich NULOJIX) behandelt werden, das Risiko von Malignomen inklusive Hautkrebs (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Sonnenlicht- und UV-Strahlen-Exposition sollte durch geeignete Kleidung und Sonnencreme mit einem hohen Schutzfaktor minimiert werden.
Umstellung von einem Calcineurin Inhibitor (CNI)-basierten Erhaltungstherapieschema
Die Umstellung von stabilen Nierentransplantat-Empfängern von einer CNI-basierten Erhaltungstherapie auf eine Belatacept-basierte Erhaltungstherapie ist nur angezeigt, wenn der Patient eine CNI-Unverträglichkeit hat. Für Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Studienteilnahme wegen einer durch eine Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung (BPAR) behandelt wurden, eine rezidivierende BPAR, eine zelluläre Abstossung vom Banff-Grad IIA oder höher oder eine Antikörper-vermittelte Abstossung mit dem aktuellen Allotransplantat hatten, den Verlust eines früheren Allotransplantats aufgrund einer BPAR oder eine positive T-Zell-Lymphozytotoxizitäts-Kreuzprobe zum Zeitpunkt des aktuellen Transplantats hatten, liegen keine Daten vor.
Die Umstellung von klinisch stabilen Patienten, die ein CNI-basiertes Erhaltungsschema erhalten, auf ein NULOJIX-basiertes Schema erhöht das Risiko einer akuten Abstossung und das Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen - Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Belatacept-basiertes Regime»). In allen Fällen wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich einer akuten Abstossung für mindestens 6 Monate nach der Umstellung auf NULOJIX empfohlen.
Koadministration mit Immunsuppressiva
Da die Immunsuppression insgesamt ein Risiko für Malignome und opportunistische Infektionen ist, sollten höhere als die empfohlenen Dosierungen für koadministrierte Immunsuppressiva vermieden werden. Therapien zur Senkung der Lymphozytenzahl zur Behandlung akuter Abstossungsreaktionen sollten mit Vorsicht angewandt werden.
Belatacept wurde in klinischen Studien zusammen mit den folgenden Immunsuppressiva verabreicht: Basiliximab, Mycophenolsäure und Kortikosteroide.
Allergische Reaktionen
In klinischen Studien, in denen keine Vorbehandlung der Patienten zur Vermeidung allergischer Reaktionen vorgeschrieben war, kam es bei der Verabreichung von Belatacept gelegentlich zu infusionsbedingten Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Besondere Vorsicht ist bei Patienten angebracht, bei denen bereits in der Vergangenheit allergische Reaktionen gegen Belatacept oder einen der Hilfsstoffe aufgetreten sind. In klinischen Studien sind keine Fälle von Anaphylaxie oder Medikamentenüberempfindlichkeit berichtet worden. Spontane Meldungen nach der Markteinführung beinhalteten einen Fall von Anaphylaxie, welcher bei einem Patienten beobachtet wurde, bei welchem die Therapie mit Belatacept während einer systemischen Varicella-Infektion unterbrochen worden war. 15 Minuten nach dem Beginn der zweiten Belatacept-Infusion, welche nach der Genesung des Patienten verabreicht wurde, erlitt der Patient eine Anaphylaxie. Der Patient sprach auf die Anaphylaxie-Behandlung an und erholte sich wieder (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Behandlung mit NULOJIX sofort abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Impfungen
Die Immunsuppressionstherapie kann die Impfantwort beeinträchtigen. Daher können Impfungen während der Behandlung mit NULOJIX weniger wirksam sein, auch wenn dies in klinischen Studien nicht untersucht wurde. Die Verwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Autoimmunprozess
Theoretisch könnte eine Behandlung mit NULOJIX das Risiko von Autoimmunprozessen erhöhen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Pädiatrische Patienten
Sicherheit und Wirksamkeit von NULOJIX bei pädiatrischen Patienten zwischen 0 und 18 Jahren wurden nicht untersucht.
Lebertransplantation
Die Sicherheit und Wirksamkeit von NULOJIX bei Lebertransplantatempfängern ist nicht nachgewiesen, deswegen wird eine solche Anwendung nicht empfohlen. In einer klinischen Phase 2 Studie mit de novo Lebertransplantatempfängern wurde eine erhöhte Anzahl Todesfälle bei 2 der 3 Belatacept-Behandlungsregimes beobachtet. Diese Behandlungsregimes unterschieden sich von denen, welche bei Nierentransplantatempfängern untersucht wurden.
Reduktion der Kortikosteroid-Dosis
Die Reduktion der Kortikosteroid-Dosis bei Patienten unter NULOJIX sollte vorsichtig durchgeführt werden. Nach Markteinführung fanden sich Hinweise auf eine hohe Rate von akuten Abstossungen, einschliesslich Grad-III-Abstossungen, insbesondere bei Patienten mit einer Nichtübereinstimmung von 4 bis 6 humanen Leukozytenantigenen (HLA mismatches) und weiteren immunologischen Risikofaktoren unter einer Einleitungstherapie mit NULOJIX / Basiliximab / Mycophenolatmofetil / Kortikosteroiden und einer raschen Kortikosteroid-Dosisreduktion auf 5 mg/Tag bis 6 Wochen nach der Transplantation, jedoch ohne dass dies vermehrt zu Transplantatverlusten führte. In den pivotalen Studien wurde die Kortikosteroid-Dosis vorsichtiger über 6 Monate bis auf 10 mg/Tag reduziert (siehe auch Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Erhöhtes Risiko einer Venenthrombose des Nierentransplantats bei gleichzeitiger oder fast gleichzeitiger Koadministration mit Antithymozytenglobulin
Marktüberwachungsdaten weisen darauf hin, dass die Verabreichung von Antithymozytenglobulin als immunsuppressive Induktion, gleichzeitig oder fast gleichzeitig mit der Verabreichung der Belatacept-Initialdosis, das Risiko für eine Venenthrombose des Nierentransplantats erhöhen kann. Diese Postmarketing-Fälle wurden bei Patienten mit anderen prädisponierenden Risikofaktoren für eine Venenthrombose des Nierentransplantats beobachtet.
Patienten unter kontrollierter Natriumdiät
NULOJIX 250 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält pro Durchstechflasche ca. 13 mg Natrium entsprechend ca. 0,64% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Belatacept ist ein Fusionsprotein, dessen Metabolisierung nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme (CYPs) und UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) erfolgt. Es wird nicht erwartet, dass Belatacept einen Effekt auf die CYPs und UGTs hinsichtlich Inhibition und Induktion hat.
Das Potential von Belatacept zur Veränderung der systemischen Konzentrationen von Arzneimitteln, welche CYP450-Substrate sind, wurde in einer klinischen Studie untersucht. Die Verabreichung von NULOJIX mit einem Cocktail (Coffein-CYP1A2, Losartan-CYP2C9, Dextromethorphan-CYP2D6, Midazolam-CYP3A und Omeprazol-CYP2C19) zeigte, dass NULOJIX die Pharmakokinetik dieser Substanzen nicht in einer klinisch relevanten Weise veränderte. Folglich ist für Arzneimittel, welche via CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A bzw. CYP2C19 metabolisiert werden, keine Dosisanpassung nötig, wenn diese zusammen mit NULOJIX verabreicht werden.
Zudem sollten Veränderungen im Hinblick auf CYPs und UGTs infolge der Verabreichung von Begleitmedikationen zusammen mit NULOJIX keine Auswirkungen auf die Metabolisierung und Elimination von Belatacept haben. Aus diesem Grund sind für Belatacept keine Interaktionen zu erwarten.
Es wird nicht erwartet, dass NULOJIX den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure (MPA) unterbricht. Bei einer bestimmten Dosis Mycophenolat-Mofetil (MMF) ist die MPA-Exposition bei NULOJIX als Begleitmedikation rund 40% höher als bei Ciclosporin als Begleitmedikation.
Die gleichzeitige oder fast gleichzeitige, kombinierte Gabe von Antithymozytenglobulin und Belatacept kann das Risiko für eine Venenthrombose des Nierentransplantats bei Patienten mit weiteren dafür prädisponierenden Risikofaktoren erhöhen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen
Nach der Transplantation sollte entsprechend den lokalen Anforderungen verhütet werden.
Schwangerschaft
Für den Einsatz von Belatacept bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. In Tierversuchen gab es keine direkten oder indirekten Hinweise auf schädliche Auswirkungen im Hinblick auf die embryonale/fötale Entwicklung bei Dosierungen bis zum 16-fachen und 19-fachen der Humandosis von 10 mg/kg auf AUC-Basis (area under the curve).
Bei einer täglichen Verabreichung an weibliche Ratten während der Gestation und Laktationsphase war Belatacept bei Dosierungen von ≥20 mg/kg (entsprechend einer ≥3-fachen maximalen empfohlenen humanen Dosis (MRHD) auf AUC-Basis) mit Infektionen bei einem kleinen Prozentsatz von Muttertieren assoziiert und verursachte keine unerwünschten Wirkungen bei den Nachkommen bei Dosen von bis zu 200 mg/kg (entsprechend einer 19-fachen MRHD Exposition).
Abatacept, ein Fusionsprotein, welches sich zu Belatacept bezüglich zwei Aminosäuren in den CD80/86-Bindungsdomänen unterscheidet, hat bei Nagern eine höhere Aktivität. Demzufolge sind präklinische Studien, welche mit Abatacept durchgeführt wurden, auch relevant für die Beurteilung der Sicherheit von Belatacept. Bei einer Verabreichung von bis zu 45 mg/kg Abatacept (entsprechend der 3-fachen MRHD-Exposition von Belatacept) an weibliche Ratten alle drei Tage während der frühen Trächtigkeit und während der Laktationsphase wurden keine unerwünschten Wirkungen bei den Nachkommen verursacht. Bei 200 mg/kg (entsprechend der 11-fachen MRHD Exposition) wurde jedoch ein 9-facher Anstieg der T-Zell-abhängigen Antikörperantwort bei weiblichen Jungtieren und eine Schilddrüsenentzündung bei einem einzigen weiblichen Jungtier beobachtet.
NULOJIX sollte bei Schwangeren nur eingesetzt werden, wenn absolut notwendig.
Stillzeit
Studien an Ratten haben eine Ausscheidung von Belatacept in die Muttermilch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Belatacept auch in die menschliche Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Während einer Behandlung mit Belatacept sollten Frauen auf das Stillen verzichten.
Fertilität
Zu den Auswirkungen von Belatacept auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Bei Ratten hatte Belatacept keine unerwünschte Wirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva ist aufgrund der klinischen Ereignisse, die mit dem Grundleiden zusammenhängen, und des gleichzeitigen Einsatzes verschiedener anderer Arzneimittel oft schwierig zu bestimmen.
Neu transplantierte Patienten:
Die Sicherheit von NULOJIX bei neu transplantierten Patienten mit Nierentransplantationen wurde in 3 kontrollierten multizentrischen Studien untersucht, eine Phase-2-Studie und zwei Phase-3-Studien (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»), in denen zwei verschiedene Dosierungen von Belatacept (intensivere Dosierung [MI] und geringere Dosierung [LI]) vs. Ciclosporin, jeweils in Kombination mit Basiliximab, MMF und Kortikosteroiden, geprüft wurden. Die Dosierung von NULOJIX sollte entsprechend dem LI-Dosierungsschema erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Das MI-Dosierungsschema, bei welchem die Verabreichung während der ersten sechs Monate nach der Transplantation häufiger und in einer höheren Dosierung als beim LI-Dosierungsschema erfolgte, führte zwischen dem 2. und 7. Monat nach Transplantation zu einer doppelt so hohen Belatacept-Exposition wie das LI-Dosierungsschema. Beim LI-Dosierungsschema traten weniger Todesfälle sowie weniger schwerwiegende unerwünschte Wirkungen und Infektionen auf als bei Ciclosporin. Im Vergleich zum MI-Dosierungsschema kam es mit dem LI-Dosierungschema auch seltener zu schwerwiegenden Infektionen, malignen Neoplasmen, Lymphoproliferative Erkrankung des zentralen Nervensystems nach Transplantation (ZNS-PTLD), Polyoma-Virus-Infektionen sowie ZNS- und Pilzinfektionen. Die meisten anderen unerwünschten Wirkungen waren für das MI- und LI-Dosierungsschema ähnlich.
Die bezüglich Sicherheit untersuchte Population umfasste 949 Belatacept-Patienten (477 mit MI-Dosierungsschema und 472 mit LI-Dosierungsschema) und 476 Ciclosporin-Patienten. Die mediane Behandlungszeit lag über alle 3 Studien bei > 3 Jahren. Die Mehrheit der Patienten in allen Behandlungsgruppen erhielt eine prophylaktische antivirale und antibakterielle Therapie.
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2%) nach 3 Jahren bei der Behandlung mit Belatacept in beiden Dosierungen waren Infektionen des Harntrakts, Cytomegalievirus-Infektion (CMV-Infektionen), Pyrexie, Erhöhung des Kreatininspiegels, Pyelonephritis, Diarrhö, Gastroenteritis, Transplantat-Dysfunktion, Leukopenie, Pneumonie, Basalzellkarzinom, Anämie und Dehydration.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20%) nach 3 Jahren bei Patienten während der Behandlung mit Belatacept waren Diarrhö, Anämie, Infektionen des Harntrakts, periphere Ödeme, Obstipation, Hypertonie, Pyrexie, Übelkeit, Transplantat-Dysfunktion, Husten, Erbrechen, Leukopenie, Hypophosphatämie und Kopfschmerzen.
Unerwünschte Ereignisse, die bis Jahr 3 bei ≥1% der Patienten zum Unterbruch oder zum Abbruch der Behandlung mit Belatacept führten, waren Nierenvenenthrombosen und CMV-Infektionen.
Die unerwünschten Wirkungen (von den Prüfärzten mit dem Arzneimittel in Verbindung gebracht), die bei ≥0,5% der Patienten zusätzlich zu Ereignissen mit klinischer Signifikanz kumulativ bis zu 3 Jahre auftraten, sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien mit neu transplantierten Patienten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen des Harntrakts (35,1%), Infektionen der oberen Atemwege (16,2%), Cytomegalievirus-Infektionen (12,0%), Bronchitis (10,3%)
Häufig: Sepsis, Pneumonie, Influenza, Gastroenteritis, Herpes zoster, Sinusitis, Herpes simplex, orale Candidiasis, Pyelonephritis, Onychomycosis, BK-Virus-Infektionen, Infektionen des Respirationstraktes, Candidiasis, Rhinitis, Zellulitis, Wundinfektionen, lokale Infektionen, Herpesvirus-Infektionen
Gelegentlich: PML (Progressive multifokale Leukenzephalopathie), Pilzinfektionen des Gehirns, Cytomegalievirus (CMV-Colitis), Polyomavirus-assoziierte Nephropathie, Herpes genitalis, Staphylokokken-Infektionen
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom, Hautpapillome
Gelegentlich: PTLD (Epstein-Barr-Virus-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (39,5%), Leukopenie (20,8%)
Häufig: Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukozytose, Polyglobulie, Lymphopenie
Gelegentlich: Monozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Hypogammaglobulinämie (IgG, IgM)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypophosphatämie (19,3%), Hypokaliämie (18,7%), Dyslipidämie (17,0%), Hyperkaliämie (15,7%), Hyperglykämie (14,8%), Hypokalzämie (10,5%)
Häufig: Gewichtszunahme, Diabetes mellitus, Dehydration, Gewichtsverlust, Azidose
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (16,9%)
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (19,6%)
Häufig: Tremor, Parästhesie
Gelegentlich: Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndrom
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, Bradykardie
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (28,9%), Hypotonie (15,5%)
Gelegentlich: Venenthrombose
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (10,6%), Husten (22,6%)
Häufig: Lungenödem, pfeifender Atem, Schmerzen im Mund- und Rachenraum
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (39,5%), Obstipation (30,9%), Übelkeit (25,5%), Erbrechen (19,9%), Bauchschmerzen (15,5%)
Häufig: Dyspepsie, aphthöse Stomatitis
Gelegentlich: gastrointestinale Störungen
Leber und Gallenerkrankungen
Häufig: zytolytische Hepatitis, erhöhte Leberenzymwerte
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Akne, Pruritus, Alopezie, Hautläsionen, Rash, Nachtschweiss, Hyperhidrose
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (14,9%), Rückenschmerzen (13,9%), Schmerzen in den Extremitäten (12,2%)
Häufig: Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Transplantat-Dysfunktion (23,2%), Proteinurie (14,6%), Erhöhung des Kreatininspiegels (14,5%), Dysurie (10,1%)
Häufig: Nierentubulusnekrose, Nierenvenenthrombose, chronische Transplantatnephropathie (CAN)
Gelegentlich: Nierenarterienthrombose
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: periphere Ödeme (34,6%), Pyrexie (27,7%)
Häufig: Brustschmerzen, Müdigkeit, Unwohlsein
Untersuchungen
Häufig: erhöhtes C-reaktives Protein
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen (neu transplantierte Patienten)
Lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation (PTLD)
PTLD trat in beiden Belatacept-Gruppen im Vergleich zu Ciclosporin häufiger auf.
Die Häufigkeit von PTLD bei den mit Belatacept in der empfohlenen Dosierung behandelten Patienten war höher (1,3%; 6/472) als in der Ciclosporin-Gruppe (0,6%; 3/476). 9/14 PTLD-Fälle bei den mit Belatacept behandelten Patienten betrafen das zentrale Nervensystem (ZNS); Acht dieser 14 Fälle verliefen innerhalb des Beobachtungszeitraums tödlich.
Epstein-Barr-Virus (EBV)-seronegative Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, haben ein speziell erhöhtes PTLD-Risiko. In klinischen Studien war das PTLD-Risiko von Transplantat-Empfängern mit negativem EBV-Serostatus, die mit Belatacept behandelt wurden, höher als bei EBV-positiven Patienten.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Im Rahmen des klinischen Belatacept-Studienprogramms wurde bei 2 Patienten eine PML diagnostiziert. Bei einem Empfänger eines Nierentransplantats, der in einer Phase-3-Studie über 2 Jahre mit Belatacept MI (intensivere Dosierung), einem IL-2-Rezeptor-Antagonisten, Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Kortikosteroiden behandelt wurde, verlief die PML tödlich. Bei dem anderen PML-Fall handelte es sich um den Empfänger eines Lebertransplantats in einer Phase-2-Studie, der 6 Monate lang mit einer erhöhten Belatacept-MI-Dosis, MMF in höherer Dosierung als der empfohlenen und Kortikosteroiden behandelt worden war (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Akute infusionsbedingte Reaktionen
Bis Jahr 3 kam es bei 5,5% der Patienten in der Belatacept MI (intensivere Dosierung) Gruppe und bei 4,4% der Patienten in der Belatacept LI (geringere Dosierung) Gruppe zu akuten infusionsbedingten Reaktionen (die innerhalb 1 Stunde nach Infusion auftraten). Die häufigsten akuten infusionsbedingten Reaktionen bei kombinierten Belatacept-Behandlungen waren Hypotonie, Hypertonie, Flushing und Kopfschmerzen. Die meisten Ereignisse waren nicht schwerwiegend, leicht bis mittel in ihrer Intensität und traten nur einmalig auf. Beim Vergleich von Belatacept mit Plazebo-Infusionen gab es keine Unterschiede in der Häufigkeit der Ereignisse (Plazebo-Infusionen wurden in Woche 6 und 10 der Behandlung mit Belatacept LI verabreicht, um MI und LI zu verblinden).
Spontane Meldungen nach der Markteinführung beinhalteten einen Fall von Anaphylaxie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immunogenität
Insgesamt 45 von 847 Patienten (5,3%) entwickelten während der Behandlung mit Belatacept Antikörper. Die Immunogenitäts-Rate ist 2,0 bis 2,1 pro 100 Patientenjahre. Von 153 Patienten, die mindestens 56 Tage (rund 6 Halbwertszeiten) nach Beendigung der Belatacept-Behandlung erneut untersucht wurden, hatten weitere 10 (6,5%) Patienten Antikörper entwickelt. Im Allgemeinen waren die Antikörpertiter niedrig, in der Regel nicht anhaltend und mit weiterer Behandlung oft nicht mehr nachweisbar.
Bei 8 (27,6%) Patienten konnten neutralisierende Antikörper nachgewiesen werden. Die klinische Relevanz der Bildung von neutralisierenden Antikörpern ist nicht bekannt.
Autoimmunität
Die Häufigkeit von Autoimmunereignissen war 1,7% und 1,9% für Belatacept vs.Ciclosporin. Ein Patient, der mit Belatacept MI behandelt wurde, entwickelte ein Guillian-Barré-Syndrom, das zum Abbruch der Behandlung führte und sich daraufhin zurückbildete.
Venenthrombose des Nierentransplantats bei gleichzeitiger oder fast gleichzeitiger Koadministration mit Antithymozytenglobulin
Nach Markteinführung wurden Fälle einer Venenthrombose des Nierentransplantats bei solchen Patienten berichtet, die prädisponierende Risikofaktoren aufwiesen und eine zusätzliche immunsuppressive Behandlung mit Antithymozytenglobulin gleichzeitig oder fast gleichzeitig mit der Initialdosis von Belatacept erhielten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Einzeldosen bis zu 20 mg/kg wurden ohne erkennbare toxische Wirkung verabreicht. Im Fall einer Überdosierung empfiehlt es sich, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen zu beobachten und auftretende Symptome entsprechend zu behandeln.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AA28
Wirkungsmechanismus
Belatacept, ein selektiver Kostimulationshemmer, ist ein lösliches Fusionsprotein, bestehend aus einer modifizierten extrazellulären Domäne des humanen CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) und einem Fragment (hinge-CH2-CH3) der Fc-Domäne eines humanen Immunglobulin-G1-Antikörpers. Belatacept wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in einem Säugerzellen-Expressionssystem (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) produziert. Dabei wurden in der Ligandenbindungsregion des CTLA-4 zwei Aminosäure-Substitutionen vorgenommen (L104 zu E; A29 zu Y).
Belatacept bindet an CD80 und CD86 von antigenpräsentierenden Zellen. Belatacept blockiert daher die CD28-vermittelte Kostimulation der T-Zellen und hemmt deren Aktivierung. Aktivierte T-Zellen sind die wichtigsten Mediatoren für die immunologische Antwort auf die transplantierte Niere. Belatacept, eine modifizierte Form des CTLA4-Ig, bindet CD80 und CD86 stärker als das CTLA4-Ig-Stamm-Molekül, von dem es abgeleitet ist. Diese stärkere Bindung erzeugt einen Grad der Immunsuppression, der erforderlich ist, um ein immunbedingtes Versagen bzw. eine Dysfunktion des Transplantats zu vermeiden. In Primatenmodellen für Nieren- und Inselzelltransplantationen bewirkte Belatacept als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Standardtherapien zur Verhinderung einer Abstossung im Vergleich zu Plazebo ein signifikant längeres Transplantatüberleben und hemmte die Produktion von Anti-Donor-Antikörpern.
In vitro hemmt Belatacept die T-Zellen-Proliferation und die Produktion der Zytokine Interleukin-2, Interferon-γ, Interleukin-4 und TNFα. Die Hemmung der T-Zellen-Antwort auf allogene Antigene ist entscheidend für die Vermeidung einer Abstossung nach Transplantation solider Organe.
Pharmakodynamik
Nach der ersten Verabreichung von Belatacept ist die Sättigung der CD86-Rezeptoren 90%, im ersten Monat nach der Transplantation 85%, in den Monaten 2 und 3 70% und bis Monat 12 65%.
Klinische Wirksamkeit
In den klinischen Studien wurde Belatacept in zwei verschiedenen Dosierungsschemata (geringere Dosierung LI und intensivere Dosierung MI) vs. Ciclosporin verglichen und zwar jeweils mit der Einleitungstherapie Basiliximab und Kombination mit Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden.
Eine Phase-2-Studie diente der Dosisoptimierung von Belatacept. Die Verteilung der akuten Abstossungsepisoden nach Schweregrad (gemessen am histologischen Grad) war in allen 3 Behandlungsgruppen ähnlich. Patienten und Transplantatüberleben waren vergleichbar.
Studien 2 und 3: Phase 3 Studien bei neu transplantierten Patienten
Sicherheit und Wirksamkeit von NULOJIX zur Prophylaxe von Versagen und Dysfunktion von Transplantaten nach Nierentransplantation wurden in zwei 3-jährigen, randomisierten, teilverblindeten, multizentrischen Studien untersucht.
Eine Phase-3-Studie wurde mit Nierentransplantaten gemäss Standard-Spenderkriterien durchgeführt. Hier wurden 666 Patienten mit Organen von einem lebenden oder einem verstorbenen Spender (kalte Ischämiezeit von <24 Stunden) transplantiert. Das mittlere Alter der Patienten war 45 Jahre; 58% der Organe waren von lebenden Spendern; 3% der Patienten wurden re-transplantiert, 69% waren männlich; 61% der Patienten waren weiss, 8% waren schwarz/Afroamerikaner und 31% gehörten einer anderen Rasse an; 16% hatten einen PRA-Wert (panel reactive antibodies) von ≥10% und 41% hatten eine Nichtübereinstimmung von 4 bis 6 humanen Leukozytenantigenen (HLA mismatches). Die Kortikosteroid-Dosierung wurde nach der Transplantation reduziert auf median 20 mg, 12 mg bzw. 10 mg nach einem Monat, drei Monaten und 6 Monaten.
Eine Phase-3-Studie wurde mit Nierentransplantaten gemäss erweiterten Spenderkriterien durchgeführt: Hier wurden 543 Patienten mit Nieren von Todspendern folgender Kriterien (1) Spenderalter ≥60 Jahre; (2) Spenderalter ≥50 Jahre und andere Spender-Komorbiditäten (≥2 der folgenden: Schlaganfall, Hypertonie, Serumkreatinin > 1,5 mg/dl); (3) Organspende nach Herztod oder (4) erwartete kalte Ischämiezeit des Organs ≥24 Stunden transplantiert. Das mittlere Alter der Patienten war 58 Jahre; 67% waren männlich; 75% der Patienten waren weiss, 13% waren schwarz/Afroamerikaner und 12% gehörten einer anderen Rasse an; 3% hatten einen PRA-Wert von ≥10% und 53% hatten 4-6 HLA mismatches. Die Kortikosteroid-Dosierung wurde nach der Transplantation auf median 21 mg, 13 mg bzw. 10 mg nach einem Monat, 3 Monaten und 6 Monaten reduziert.
Patienten mit einer zugrunde liegenden Erkrankung wie primäre fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Typ II membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und hämolytischem urämischem Syndrom (HUS), positiver T-Zell Kreuzprobe und aktuellem PRA-Wert (panel reactive antibodies) ≥30% (Studie mit erweiterten Spenderkriterien) oder ≥50% (Studie mit Standard-Spenderkriterien) und Retransplantation (Studie mit erweiterten Spenderkriterien) wurden von diesen zwei Phase 3 Studien ausgeschlossen.
Die primären Endpunkte wurden nach einem Jahr untersucht. Es wurden 3 Primärendpunkte erfasst:
·kombinierter Endpunkt von Patient- und Transplantatüberleben nach 12 Monaten mittels eines Non-inferiority Designs mit einer 10%-Spanne.
·kombinierter Endpunkt einer gemessenen glomerulären Filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min/1.73 m2 nach 12 Monaten oder einer Abnahme der GFR ≥10 ml/min/1.73 m2 zwischen Monat 3 und Monat 12 mittels eines Superiority Tests.
·Inzidenz akuter Abstossungen (AR) nach 12 Monaten mittels eines Non-inferiority Designs mit einer 20%-Spanne (sekundärer Endpunkt für die Studie mit erweiterten Spenderkriterien).
In beiden Studien war Belatacept in beiden Dosierungsschemata «noninferior» zu Ciclosporin im Hinblick auf das Patienten- und Transplantatüberleben nach einem Jahr. Akute Abstossungsreaktionen traten mit Belatacept häufiger auf als mit Ciclosporin, dies war bei Transplantation gemäss Standard-Spenderkriterien (Studie 2) auffallend und weniger ausgeprägt bei der Studie mit erweiterten Spenderkriterien. Akute Abstossungsreaktionen wiesen in den beiden Belatacept-Gruppen einen höheren histologischen Grad nach Banff 97 (≥ IIb) auf (rund 5 bis 10% bei beiden Belatacept-Gruppen und 1 bis 3% in den Ciclosporin-Gruppen). Die meisten akuten Abstossungsreaktionen (rund 80%) traten in den ersten 3 Monaten auf, selten hingegen nach 6 Monaten. Akute Abstossungsreaktionen wurden in den Belatacept-Gruppen häufiger mit einer Therapie zur T-Zellen-Reduzierung (ein Risikofaktor für PTLD; siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») behandelt als bei Ciclosporin. Die Regeneration des Serumkreatinins nach einer akuten Abstossungsreaktion war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. In Jahr 1 war eine subklinische akute Abstossung in allen Behandlungsgruppen selten (5%). Bei den Patienten, die im Verlaufe von 3 Jahren eine akute Abstossungsreaktion zeigten, waren bei 6 bis 8% der mit Belatacept behandelten Patienten und bei 19 bis 25% der mit Ciclosporin behandelten Patienten spenderspezifische Antikörper (antikörpervermittelte Abstossung) feststellbar. Rezidivierende akute Abstossungsreaktionen traten bis zum Jahr 3 in allen Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf (< 3% mit zwei oder mehr Episoden). Mit Belatacept behandelte Patienten hatten eine bessere Nierenfunktion (gemessen anhand der glomerulären Filtrationsrate GFR). Die Wirksamkeit im Hinblick auf das Patienten- und Transplantatüberleben sowie auf die Nierenfunktion konnte über das 3. Jahr gehalten werden.
Die Häufigkeit chronischer Transplantatnephropathie (CAN) war bei Belatacept niedriger als bei Ciclosporin.
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse der koprimären Wirksamkeitsendpunkte und ihrer Komponenten sowie weiterer Wirksamkeitsanalysen aus diesen Studien nach 1 und 3 Behandlungsjahren zusammengefasst.

Die Häufigkeit neu diagnostizierter Fälle von Diabetes mellitus (NODM), war nach 1 Jahr unter Belatacept vs. Ciclosporin 5% vs. 10% und nach 3 Jahren 8% vs. 10%.
Die Patienten in den Belatacept-Gruppen zeigten im Vergleich zur Ciclosporin-Gruppe bis zum 3. Jahr eine Senkung der Triglyzeride und einen geringeren Anstieg des Nicht-HDL-Cholesterins.
Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Belatacept-basiertes Regime
Umstellungsstudie NCT01820572 (Phase 3):
Alle beschriebenen Endpunkte, inklusive dem primären Endpunkt, sind rein deskriptiv. Der primäre zusammengesetzte Endpunkt war der Anteil der Probanden, die mit einem funktionierenden Transplantat im Monat 24 überlebten. Insgesamt 446 Nierentransplantat-Empfänger mit einem CNI-basierten Erhaltungsschema (Ciclosporin [CsA]: 48 Patienten oder Tacrolimus [TAC]: 398 Patienten), die 6 bis 60 Monate vor Studienteilnahme ein Nieren-Allotransplantat von einem lebenden oder verstorbenen Spender erhalten hatten, wurden in eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie aufgenommen. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Studienteilnahme wegen einer durch eine Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung (BPAR) behandelt wurden, eine rezidivierende BPAR, eine zelluläre Abstossung vom Banff-Grad IIA oder höher oder eine Antikörper-vermittelte Abstossung mit dem aktuellen Allotransplantat hatten, den Verlust eines früheren Allotransplantats aufgrund einer BPAR oder eine positive T-Zell-Lymphozytotoxizitäts-Kreuzprobe zum Zeitpunkt des aktuellen Transplantats hatten, wurden als Patienten mit einem höheren immunologischen Risiko betrachtet und von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder ihr CNI-basiertes Regime fortzusetzen oder auf ein Belatacept-basiertes Regime umzustellen. Die CNI-Reduktion und die Belatacept-Umstellungsphase folgten einem ähnlichen Schema wie die Umstellungsstudie NCT00402168 (Phase 2) (siehe unten). Die Studiendauer betrug 24 Monate.
Der Anteil der Patienten, die mit einem funktionierenden Transplantat überlebten, war in der Belatacept-Umstellungsgruppe (98,2%; 219/223) und der CNI-Fortsetzungsgruppe (97,3%; 217/223) nach Monat 24 ähnlich. Vier Patienten (1,8%) in jeder Gruppe waren gestorben und zwei (0,9%) in der CNI-Fortsetzungsgruppe hatten ein Transplantat verloren. Im Monat 12 wurde BPAR bei 18/223 Patienten (8,1%) in der Belatacept-Umstellungsgruppe und bei 4/223 Patienten (1,8%) in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet. Im Monat 24 gab es keine weiteren Fälle von BPAR in der Belatacept-Umstellungsgruppe, aber 5 zusätzliche Fälle wurden in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet (insgesamt 9/223 (4%) im Monat 24). Die Mehrzahl der BPAR-Fälle, die in der Belatacept-Umstellungsgruppe berichtet wurden, traten während der ersten 6 Monate auf; alle wurden erfolgreich behandelt, ohne dass es zu einem nachfolgenden Transplantatverlust kam. Der Gesamtschweregrad der BPAR-Ereignisse war nach der Umstellung auf Belatacept höher als in der CNI-Fortsetzungsgruppe. Bei der Analyse der adjustierten mittleren cGFR (berechneten GFR) im Monat 24 (mit Imputation auf Null für Tod und Transplantatverlust) betrugen die Werte 55,5 ml/min/1,73 m2 in der Belatacept-Konversionsgruppe bzw. 48,5 ml/min/1,73 m2 in der CNI-Fortsetzungsgruppe. Die entsprechenden bereinigten Änderungen der cGFR-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrugen +5,2 bzw. -1,9 ml/min/1,73 m2.
Umstellungsstudie NCT00402168 (Phase 2):
Alle beschriebenen Endpunkte, inklusive dem primären Endpunkt, sind rein deskriptiv. Der primäre Endpunkt war die Nierenfunktion (Veränderung der eGFR vom Ausgangswert) im Monat 12.
Insgesamt 173 Nierentransplantat-Empfänger mit einem CNI-basierten Erhaltungsschema (Ciclosporin [CsA]: 76 Patienten oder Tacrolimus [TAC]: 97 Patienten), die 6 bis 36 Monate vor Studienteilnahme ein Nieren-Allotransplantat von einem lebenden oder verstorbenen Spender erhalten hatten, wurden in eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie aufgenommen. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Studienteilnahme wegen einer durch eine Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung (BPAR) behandelt wurden, eine rezidivierende BPAR, eine zelluläre Abstossung vom Banff-Grad IIA oder höher oder eine Antikörper-vermittelte Abstossung mit dem aktuellen Allotransplantat hatten, den Verlust eines früheren Allotransplantats aufgrund einer BPAR oder eine positive T-Zell-Lymphozytotoxizitäts-Kreuzreaktion zum Zeitpunkt des aktuellen Transplantats hatten, wurden als Patienten mit einem höheren immunologischen Risiko betrachtet und von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder ihr CNI-basiertes Regime fortzusetzen oder auf ein Belatacept-basiertes Regime umzustellen. Während der Umstellungsphase wurde eine Dosis entsprechend der Erhaltungsdosis von Belatacept an Tag 1 und alle zwei Wochen während der ersten 8 Wochen verabreicht. Die CNI-Dosis wurde zwischen Tag 1 und Tag 29 schrittweise reduziert: An Tag 1 erhielten die Patienten 100% der CNI-Dosis, gefolgt von 40-60% an Tag 15, 20-30% an Tag 23 und keine an Tag 29. Nach der anfänglichen, 8-wöchigen Umstellungsphase wurde danach alle 4 Wochen eine Dosis entsprechend der Erhaltungsdosis von Belatacept verabreicht, beginnend 12 Wochen nach der ersten Dosis (siehe «Dosierung Anwendung»). Die Studiendauer betrug 12 Monate, mit einer Langzeitverlängerung (LTE) von Monat 12 bis Monat 36.
Im Monat 12 hatten alle 84 Patienten (100%) in der Belatacept-Umstellungsgruppe und 98,9% (88/89) der Patienten in der CNI-Fortsetzungsgruppe mit einem funktionierenden Transplantat überlebt. BPAR wurde bei 7,1% (6/84) Patienten in der Belatacept-Umstellungsgruppe und bei keinem in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet. Von den 81 Patienten in jeder Gruppe, die in die LTE-Periode eintraten ([Intention to treat Long term] ITT-LT-Subpopulation), hatten 97% (79/81) in der Belatacept-Umstellungsgruppe und 98,8% (80/81) in der CNI-Fortsetzungsgruppe bis Monat 36 mit einem funktionierenden Transplantat überlebt. Ein Fall von BPAR wurde in der Belatacept-Umstellungsgruppe und drei Fälle von BPAR in der CNI-Fortsetzungsgruppe während des LTE-Zeitraums berichtet; in der ITT-LT-Subpopulation bis zu 36 Monaten wurde BPAR bei 6,2% (5/81) bzw. 3,7% (3/81) der Patienten in der Belatacept-Umstellungs- bzw. CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet. Keines der BPAR-Ereignisse war vom Banff Schweregrad III. Bei jeweils einem Patienten je Gruppe mit BPAR kam es zu einem späteren Transplantatverlust. In Monat 12 betrug die mittlere (SD) Veränderung der cGFR gegenüber dem Ausgangswert +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m2 in der Belatacept-Umstellungsgruppe (N=84) im Vergleich zu +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m2 in der CNI-Fortsetzungsgruppe (N=89). Bis Monat 36 betrug die mittlere Veränderung der cGFR gegenüber dem Ausgangswert +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m2 in der Belatacept-Umstellungsgruppe (N=72) und +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m2 in der CNI-Fortsetzungsgruppe (N=69).
Ältere Patienten
217 Patienten mit einer neu transplantierten Niere im Alter von mindestens 65 Jahren erhielten Belatacept während einer Phase-2- und 2 Phase-3-Studien.
Bei den älteren Patienten stimmten die Ergebnisse im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit, gemessen anhand des Patienten- und Transplantatüberlebens, der Nierenfunktion und der akuten Abstossung mit denen der Gesamtstudienpopulation überein.

Pharmakokinetik

Absorption
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Belatacept waren linear und die Exposition stieg bei gesunden Probanden nach einer einzigen intravenösen Infusion von 1 bis 20 mg/kg proportional an. Die geometrischen Mittelwerte (CV%) der pharmakokinetischen Parameter von Belatacept nach mehreren i.v.-Infusionen mit Dosen von 6 mg/kg bei Empfängern von Nierentransplantaten (simuliert vom Populations-Pharmakokinetik-Modell) waren: Cmax, 164 (23) μg/ml; AUC(TAU), 10100 (22) μg●h/ml. In den Monaten 1, 4 und 6 nach Transplantation lagen die geometrischen Mittelwerte (CV%) der prognostizierten Trough-Konzentrationen von Belatacept bei 24 (31), 5,3 (50) und 3,1 (49) μg/ml.
Distribution
Verteilungsvolumen im Steady State: 0,15 (21) l/kg. In der empfohlenen Dosierung erreichte die Serumkonzentration in der Regel in der Anfangsphase nach Transplantation bis Woche 8 und während der Erhaltungsphase bis Monat 6 den Steady State.
Metabolismus
Belatacept wird wie alle Proteine in der Leber verstoffwechselt.
Elimination
Eliminationshalbwertszeit 9,6 (27) Tage; systemische Clearance 0,59 (22) ml/h/kg.
Populationspharmakokinetische Analysen der Daten von Nierentransplantatempfängern zeigten einen Trend zu einer höheren Belatacept-Clearance mit steigendem Körpergewicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Nierenfunktion (gemessen anhand der berechneten GFR), Leberfunktion (gemessen anhand des Albuminwerts), Diabetes und begleitende Dialyse hatten keinen Einfluss auf die Belatacept-Clearance.

Präklinische Daten

Belatacept zeigte bei Nagern eine geringere Aktivität als Abatacept, ein Fusionsprotein, das sich von Belatacept durch zwei Aminosäuren in den CD80/86-Bindungsdomänen unterscheidet. Aufgrund der Ähnlichkeit von Abatacept und Belatacept in Struktur und Wirkmechanismus und seiner höheren Aktivität bei Nagern wurde Abatacept bei Nagern als aktiveres Homolog für Belatacept eingesetzt. Neben den Studien mit Belatacept wurden daher auch präklinische Studien mit Abatacept genutzt, um die Sicherheit von Belatacept nachzuweisen.
Mutagenität
In einer Reihe von In-vitro-Studien mit Abatacept wurde keine Mutagenität oder Klastogenität beobachtet.
Kanzerogenität
In einer Karzinogenitätsstudie mit Mäusen kam es zu einem Anstieg der Häufigkeit von malignen Lymphomen und Mammatumoren (bei Weibchen).
Die bei den mit Abatacept behandelten Mäusen beobachtete erhöhte Inzidenz von Lymphomen und Mammatumoren könnte mit einer verminderten Kontrolle des murinen Leukämievirus bzw. Mammatumorvirus im Rahmen der Langzeit- Immunmodulation zusammenhängen. In einer sechsmonatigen und einjährigen Toxizitätsstudie mit Javaneraffen, die mit Belatacept bzw. Abatacept behandelt wurden, konnte keine signifikante Toxizität beobachtet werden. Reversible pharmakologische Effekte umfassten eine minimale Abnahme des Serum-IgG und eine minimale bis schwere Depletion der Keimzentren in der Milz und/oder den Lymphknoten. In keiner der Studien wurden Hinweise auf Lymphome oder präneoplastische morphologische Veränderungen beobachtet. Dies war der Fall, obwohl in der Abatacept-Studie ein Virus (Lymphocryptovirus) festgestellt wurde, das bekanntermassen bei immunsupprimierten Affen im zeitlichen Rahmen dieser Studie derartige Läsionen erzeugt. In der Belatacept-Studie wurde der Virenstatus nicht ermittelt. Da dieses Virus bei Affen jedoch weit verbreitet ist, war es wahrscheinlich auch bei diesen Affen vorhanden.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten hatte Belatacept keine unerwünschte Wirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren. Belatacept zeigte sich bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 200 mg/kg bzw. 100 mg/kg pro Tag, was rund dem 16- bzw. 19-fachen der Exposition durch die für Menschen empfohlene Maximaldosis (MRHD) von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, nicht teratogen. Bei täglicher Verabreichung an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und der Laktationsphase wurde Belatacept in allen Dosierungen (≥20 mg/kg, ≥3-fache MRHD-Exposition auf AUC-Basis) mit Infektionen bei einem kleinen Prozentsatz der Muttertiere in Verbindung gebracht und verursachte keine unerwünschten Wirkungen bei den Nachkommen bei Dosen von bis zu 200 mg/kg (entsprechend einer 19-fachen MRHD Exposition auf AUC-Basis). Bei Ratten und Kaninchen passierte Belatacept die Plazenta. Abatacept bewirkte bei Verabreichung an weibliche Ratten alle drei Tage während der Trächtigkeit und der Laktationsphase in Dosierungen von bis zu 45 mg/kg, was dem Dreifachen der MRHD-Exposition von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, keine Nebenwirkungen beim Nachwuchs. Bei 200 mg/kg, der 11-fachen MRHD-Exposition, wurden jedoch Veränderungen in der Immunfunktion beobachtet, die zu einem 9-fachen Anstieg der T-zellenabhängigen Antikörperantwort bei weiblichen Jungtieren und einer Schilddrüsenentzündung bei einem weiblichen Jungtier führten. Es ist nicht bekannt, ob aufgrund dieser Ergebnisse bei Abatacept- oder Belatacept-Exposition in utero für den Menschen das Risiko von Autoimmunstörungen besteht.
Weitere Daten
Studien an Ratten, die mit Abatacept behandelt wurden, haben Anomalien im Immunsystem gezeigt, einschliesslich einer geringen Zahl von tödlich verlaufenden Infektionen (bei juvenilen Ratten) sowie Entzündungen der Schilddrüse und der Bauchspeicheldrüse (sowohl bei juvenilen als auch bei erwachsenen Ratten). Studien an erwachsenen Mäusen und Affen zeigten keine ähnlichen Ergebnisse. Die erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen, welche bei juvenilen Ratten beobachtet wurde, ist wahrscheinlich assoziiert mit der Abatacept Exposition vor der Entwicklung des Immungedächtnisses (memory response).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. NULOJIX darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.
Um eine Aggregatbildung zu vermeiden, darf NULOJIX nicht mit silikonisierten Spritzen verwendet werden (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche: Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach Rekonstitution: Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für bis zu 24 Stunden bei Lagerung in der Durchstechflasche (nicht in der Spritze) und bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) und Raumbeleuchtung oder gekühlt bei 2 bis 8°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verdünnt werden.
Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität für die rekonstituierte und dann verdünnte Lösung wurde bis zu 24 Stunden bei Kühlung (2 bis 8°C) oder bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht kann die Lösung für bis zu 24 Stunden bei Kühlung aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2 bis 8 °C) lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Lagerungshinweise für das rekonstituierte oder verdünnte Arzneimittel finden Sie im Abschnitt «Haltbarkeit».
Hinweise für die Handhabung
Das Pulver bildet einen weissen bis cremefarbenen intakten oder fragmentierten Klumpen.
Rekonstitution und Verdünnung sollten unter Einhaltung der anerkannten Praktiken erfolgen, vor allem im Hinblick auf die Keimfreiheit.
Bestimmung der Dosis:
Bestimmen Sie die Dosis und die Anzahl der erforderlichen NULOJIX-Durchstechflaschen. Jede NULOJIX-Durchstechflasche enthält 250 mg Belatacept.
·Patientengewicht in kg x Belatacept-Dosis in mg/kg (5 bzw. 6 oder 10 mg/kg, siehe entsprechende Tabelle im Abschnitt «Dosierung/Anwendung») = Gesamtdosis in mg.
·Erforderliches Volumen der rekonstituierten Lösung (ml) = Belatacept-Dosis in mg ÷ 25 (Die NULOJIX-Konzentration in der rekonstituierten Lösung liegt bei 25 mg/ml.)
·Bei einer Veränderung des Körpergewichts unter 10% empfiehlt sich keine Änderung der NULOJIX- Dosis.
Rekonstitution:
Rekonstituieren Sie den Inhalt jeder Durchstechflasche unter aseptischen Bedingungen mit 10,5 ml einer geeigneten Flüssigkeit (steriles Wasser für Injektionszwecke, Natriumchloridlösung 0,9% zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion). Verwenden Sie dazu eine silikonfreie Einwegspritze (zur Vermeidung einer Aggregatbildung) und eine G18-G21-Nadel. Eine silikonfreie Spritze ist der Verpackung von NULOJIX beigelegt.
Entfernen Sie die Abdeckung und wischen Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer ab. Führen Sie die Nadel der Spritze durch das Zentrum des Gummistopfens in die Flasche ein. Richten Sie den Strahl der Rekonstitutionsflüssigkeit auf die Flaschenwand und nicht auf den lyophilisierten Klumpen. Ziehen Sie die Spritze wieder heraus, nachdem Sie 10,5 ml der Rekonstitutionsflüssigkeit in die Flasche eingefüllt haben. Um die Schaumbildung so gering wie möglich zu halten, schwenken und wenden Sie die Flasche mindestens 30 Sekunden lang vorsichtig, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. NICHT SCHÜTTELN. Auch wenn auf der Oberfläche der rekonstituierten Lösung etwas Schaum zurückbleiben kann, enthält jede Flasche einen ausreichenden Überschuss an Belatacept, um den Verlust auszugleichen. Auf diese Weise können aus jeder Durchstechflasche 10 ml einer 25-mg/ml-Belatacept-Lösung entnommen werden. Die rekonstituierte Lösung sollte klar bis leicht opaleszent aussehen und farblos bis blassgelb sein. Verwenden Sie die Lösung nicht, wenn trübe Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdstoffe zu sehen sind.
Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung sofort aus der Durchstechflasche in den Infusionsbehälter zu transferieren.
Vorbereitung der Infusion:
Nach der Rekonstitution verdünnen Sie die NULOJIX-Lösung mit Natriumchloridlösung 0,9% für Injektion oder Glukoselösung 5% für Injektion auf ein Volumen zwischen 50 ml und 250 ml (für die meisten Patienten und Dosen ist ein Infusionsvolumen von 100 ml geeignet). Die Belatacept-Konzentration in der fertigen Infusionslösung muss zwischen 2 mg/ml und 10 mg/ml liegen. Entnehmen Sie dazu aus dem Infusionsbehälter dasjenige Volumen der 0,9%-igen Natriumchlorid-Lösung bzw. 5%-igen Glukoselösung, welches dem Volumen (ml= Dosis in mg/25) der rekonstituierten NULOJIX-Lösung entspricht, welches zur Dosierung benötigt wird und verwerfen Sie diese. Die Einheiten auf den Spritzen werden in 0,5-ml-Schritten angezeigt, daher sollten Sie die berechnete Dosis auf die nächsten 0,5 ml runden. Geben Sie langsam die erforderliche Menge der rekonstituierten NULOJIX-Lösung aus den Durchstechflaschen in den Infusionsbehälter. Benutzen Sie dafür dieselbe silikonfreie Einwegspritze wie für die Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbehälters vorsichtig.
Verabreichung:
Wenn Rekonstitution und Verdünnung unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden, kann die NULOJIX-Infusionslösung sofort oder innerhalb von 24 Stunden nach Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers verwendet werden. Die Infusionslösung kann bei Raumtemperatur (20 bis 25 °C) und Raumbeleuchtung bis 4 Stunden oder gekühlt bei 2 bis 8 °C bis 24 Stunden gelagert werden. Vor der Verabreichung sollte die NULOJIX-Infusionslösung auf sichtbare Partikel oder Verfärbungen untersucht werden. Entsorgen Sie die Lösung, wenn Sie Partikel oder Verfärbungen sehen. Die gesamte, vollständig verdünnte NULOJIX-Infusion sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden. Dazu muss ein Infusionsset und ein steriler, nichtpyrogener Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 μm bis 1,2 μm) verwendet werden. Nach der Verabreichung sollte der intravenöse Zugang mit Infusionsflüssigkeit gespült werden, um sicherzugehen, dass die vollständige Dosis verabreicht wird.
Nicht benutzte Reste der Infusionslösung dürfen nicht zur Wiederverwendung aufbewahrt werden.
Nicht verwendete Arzneimittel, verbleibende Lösungen oder Abfallmaterial sind zu verwerfen und entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

61521 (Swissmedic)

Packungen

NULOJIX wird als Pulver in Einweg- Durchstechflaschen und mit silikonfreien Einwegspritzen geliefert. Alle Teile der Spritze sind latexfrei. NULOJIX ist in Packungen zu 1 Durchstechflasche und zu 2 Durchstechflaschen erhältlich. (A)

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Stand der Information

Oktober 2022