AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Candesartanum cilexetilum, Hydrochlorothiazidum.
Hilfsstoffe: Lactosum, Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten (mit Bruchrille) Candesartan-Mepha Plus 8/12,5 mg enthält 8 mg Candesartanum cilexetilum und 12,5 mg Hydrochlorothiazidum.
1 Tablette (mit Bruchrille) Candesartan-Mepha Plus 16/12,5 mg enthält 16 mg Candesartanum cilexetilum und 12,5 mg Hydrochlorothiazidum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Candesartan-Mepha Plus ist indiziert zur Behandlung der essentiellen Hypertonie, wenn mittels Monotherapie ein nur ungenügender Effekt erzielt werden kann.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis ist 1× täglich 1 Tablette Candesartan-Mepha Plus 8/12,5 mg resp. 16/12,5 mg. Die maximale antihypertensive Wirkung wird innert 4 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht.
Candesartan-Mepha Plus kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Anwendung bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Anwendung bei Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind Schleifendiuretika den Thiaziden vorzuziehen.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche ist keine Anpassung der Initialdosis notwendig. Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche) sollte Candesartan-Mepha Plus nicht verabreicht werden.
Anwendung bei Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit einer leichten bis mittleren Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Initialdosis notwendig. Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz und/oder Cholestase sollte Candesartan-Mepha Plus nicht verabreicht werden.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Candesartan-Mepha Plus bei Kindern und Jugendlichen (0–18 Jahre) wurden nicht geprüft.

Kontraindikationen

Bei bekannter Überempfindlichkeit auf die Wirkstoffe oder Sulfonamid-Derivate (Hydrochlorothiazid ist ein Sulfonamid-Derivat) oder einen der Hilfsstoffe sowie in der Schwangerschaft und Stillzeit ist Candesartan-Mepha Plus kontraindiziert.
Candesartan ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat.
Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche), schweren Leberfunktionsstörungen, Cholestase sowie bei Gicht darf Candesartan-Mepha Plus ebenfalls nicht eingenommen werden. Candesartan-Mepha Plus sollte auch nicht bei therapieresistenter Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie und Anurie eingenommen werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Nierenarterien-Stenosen
Andere das Renin-Angiotensin-System beeinflussende Medikamente wie ACE-Hemmer können bei Patienten mit einer bilateralen Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen. Dies könnte auch bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten auftreten.
Intravaskuläre Hypovolämie
Bei Patienten mit einer intravaskulären Hypovolämie und/oder Natriumverlusten kann eine symptomatische Hypotonie auftreten, wie sie für andere auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirkende Arzneimittel bekannt ist. Aus diesem Grund sollte dieser Zustand vor Behandlungsbeginn mit Candesartan-Mepha Plus korrigiert werden.
Anästhesie und operative Eingriffe
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten behandelt werden, kann auf Grund einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems während einer Anästhesie und operativen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so schwerwiegend sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeit und/oder eines Vasopressors gerechtfertigt ist.
Niereninsuffizienz/Nierentransplantation
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, welche mit Candesartan-Mepha Plus behandelt werden, wird eine periodische Überwachung des Kalium-, Kreatinin- und Harnsäurespiegels empfohlen. Bei der Patientengruppe mit schwerer Niereninsuffizienz ist ein Schleifendiuretikum den Thiaziden vorzuziehen.
Es liegen keine Erfahrungen in der Anwendung von Candesartan/HCT-Präparaten bei Patienten mit einer frisch erfolgten Nierentransplantation vor.
Aorten- und Mitralklappen-Stenose oder obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Bei Patienten, die an einer hämodynamisch relevanten Aorten- oder Mitralklappen-Stenose oder an einer obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie leiden, ist, wie bei der Anwendung anderer Vasodilatatoren, besondere Vorsicht geboten.
Störungen des Elektrolytgleichgewichtes
Periodische Kontrollen der Serumelektrolyte sollten in angemessenen Intervallen durchgeführt werden. Thiazide, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können das Flüssigkeits- oder Elektrolytgleichgewicht beeinflussen (Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, hypochlorämische Alkalose).
Basierend auf den Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln mit Auswirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System können gleichzeitig verabreichte kaliumsparende Diuretika, Kalium enthaltende Arzneimittel (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) oder andere Arzneimittel, die den Kaliumserumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin), zu erhöhten Kaliumserumspiegeln führen.
Hydrochlorothiazid erhöht dosisabhängig die renale Kaliumausscheidung und kann so eine Hypokaliämie verursachen. Diese Wirkung von Hydrochlorothiazid scheint in Kombination mit Candesartan-Cilexetil eine geringere Bedeutung zu haben. Das Risiko einer Hypokaliämie kann bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten, die eine übermässige Diurese haben, bei Patienten mit einer unangemessenen oralen Aufnahme von Elektrolyten und bei gleichzeitiger Gabe von Steroiden oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) erhöht sein.
Metabolische und endokrine Wirkungen
Die Behandlung mit Thiazid-Diuretika kann die Glukosetoleranz verschlechtern. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika, einschliesslich Insulin, kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann sich während einer Thiazid-Behandlung manifestieren. Eine Erhöhung der Cholesterol- und der Triglycerid-Werte wurde im Zusammenhang mit einer Thiaziddiuretika-Behandlung beobachtet. Bei den Hydrochlorothiazidmengen, die in Candesartan-Mepha Plus enthalten sind, wurden nur minimale solche Auswirkungen beobachtet.
Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Anzeichen eines versteckten Hyperparathyroidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung von Nebenschilddrüsenfunktionstests abgesetzt werden.
Thiazid-Diuretika erhöhen die Harnsäure-Konzentration im Serum und können einen Gichtanfall bei gefährdeten Patienten auslösen.
Angioödem
Bei Patienten, die mit Candesartan behandelt wurden, sind in sehr seltenen Fällen angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx beobachtet worden. Candesartan-Mepha Plus sollte in diesen Fällen sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Patienten, welche ein Angioödem ohne Zusammenhang mit einer antihypertensiven Therapie in der Anamnese aufweisen, könnten einem höheren Risiko ausgesetzt sein, dass durch die Therapie mit Candesartan-Mepha Plus ein Angioödem ausgelöst würde (siehe «Kontraindikationen»).
Allgemeines
Bei Patienten, deren vaskulärer Tonus und die Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron- Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen, einschliesslich Nierenarterien-Stenose) können bei einer gleichzeitigen Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die auf dieses System wirken, Veränderun­gen wie akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akute Niereninsuffizienz beobachtet werden.
Wie bei allen Antihypertonika kann eine exzessive Blutdrucksenkung bei Patienten mit einer ischämischen Herzkrankheit oder arteriosklerotisch cerebro-vaskulären Erkrankungen zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.
Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie wie Bronchialasthma in der Anamnese auftreten; sie sind aber wahrscheinlicher bei Patienten mit einer solchen Anamnese.
Über Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde in Zusammenhang mit der Anwendung von Thiaziddiuretika berichtet.
Dieses Arzneimittel enthält Laktose als Hilfsstoff; Patienten mit einer der seltenen hereditären Erkrankungen wie Galaktose-Intoleranz, Lapp Laktase Mangel oder Glukose-Galaktose Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Candesartan-Cilexetil
In-vitro Interaktionsstudien weisen darauf hin, dass CYP2C9 und CYP3A4 durch Candesartan nicht gehemmt werden.
Basierend auf in-vitro Versuchsdaten werden in-vivo keine Interaktionen mit Arzneimitteln erwartet, deren Metabolismus von folgenden Cytochrom P450 Isoenzymen abhängig ist: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4.
Es wurden keine Interaktionen als klinisch signifikant identifiziert.
Wirkstoffe, welche in pharmakokinetischen Studien in der Klinik untersucht wurden, sind unter anderem Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (z.B. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril.
Da die am Metabolismus von Acenocoumarol und Phenprocoumon beteiligten Enzyme zum grössten Teil unbekannt sind und die Interaktion mit Candesartan-Cilexetil nicht untersucht wurde, ist bei der gleichzeitigen Einnahme von Candesartan-Cilexetil mit den genannten Antikoagulantien Vorsicht geboten. Eine engmaschige Kontrolle der Gerinnung (Prothrombinzeit) ist zumindest zu Beginn der Behandlung, bei Therapieabbruch und bei Dosisänderungen unerlässlich.
Bei gleichzeitiger Medikation von ACE-Hemmern und Lithium wird von einer reversiblen Erhöhung der Lithium-Konzentration im Serum mit toxischen Ereignissen berichtet. Eine ähnliche Wirkung könnte auch mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wie Candesartan-Mepha Plus auftreten. Deshalb muss die Lithiumkonzentration im Serum bei einer Begleitmedikation mit Candesartan-Mepha Plus sorgfältig überwacht werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten zusammen mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) (z.B. COX-2 Inhibitoren, Acetylsalicylsäure [>3 g/Tag] und nicht-selektive NSAR) kann eine Verminderung der Blutdrucksenkung auftreten. Die Kombination von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit nichtsteroidalen NSAR kann zu einem erhöhten Risiko für die Verschlechterung der Nierenfunktion führen, bis hin zu akutem Nierenversagen. Insbesondere bei Patienten mit einer bestehenden Niereninsuffizienz können auch erhöhte Kaliumwerte im Serum auftreten. Die genannte Arzneimittelkombination besonders bei älteren Patienten sollte mit Vorsicht angewendet werden. Patienten sollen angemessen hydriert sein und die Nierenfunktion bei Beginn und während der Behandlung periodisch überwacht werden.
Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan-Mepha Plus kann durch andere gleichzeitig verabreichte Antihypertensiva verstärkt werden.
Hydrochlorothiazid
Die folgenden Substanzen können bei gleichzeitiger Verabreichung zu Interaktionen führen:
Alkohol, Barbiturate, Narkotika: Verstärkung der orthostatischen Hypotonie.
Antidiabetika (orale Substanzen und Insulin): Dosisanpassung der antidiabetischen Medikation kann notwendig sein.
Andere Antihypertonika: Additiver Effekt.
Digitalis-Glykoside: Eine durch Diuretika verursachte Hypokaliämie und Hypomagnesiämie macht anfällig für eine potentielle kardiotoxische Wirkung der Digitalis-Glykoside und Antiarrhythmika. Eine periodische Kontrolle des Kaliumspiegels wird empfohlen, wenn Candesartan-Mepha Plus mit diesen Substanzen gleichzeitig verabreicht wird.
Cholestyramin und Colestipol, Ionenaustauscherharze: Die Absorption von Hydrochlorothiazid wird durch Anionen­austauschharze verschlechtert. Einzeldosen von Cholestyramin bzw. Colestipol binden Hydrochlorothiazid und reduzieren die gastrointestinale Absorption um bis zu 85 bzw. 43%.
Kortikosteroide, ACTH: Verstärkung eines Elektrolytmangels, insbesondere Hypokaliämie.
Hydrochlorothiazid kann Kaliumverluste verursachen. Dieser Effekt kann durch gleichzeitig verabreichte Substan­zen verstärkt werden, die ebenfalls zu Kaliumverlusten und zu Hypokaliämie führen können (z.B. kaliumausschwemmende Diuretika, Laxantien, Amphotericin, Carbenoxolon, Salicylsäure-Derivate).
Katecholamine (z.B. Adrenalin): Eine Reduktion der Wirkung von Vasopressoren ist möglich, was deren Anwendung aber nicht verbietet.
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien (z.B. Tubocurarin): Verstärkte Wirkung der Muskelrelaxantien ist möglich.
Lithium: Reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentration wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid beobachtet. Obwohl diese Effekte unter der Anwendung von Cande­sartan/HCT-Präparaten nicht festgestellt wurden, besteht die Möglichkeit eines Konzentrationsanstiegs von Lithium. Eine engmaschige Kontrolle des Lithium-Serumspiegels wird bei gleichzeitiger Behandlung empfohlen.
Nichtsteroidale Antirheumatika: Bei einigen Patienten kann die Verabreichung von nichtsteroidalen Antirheumatika die diuretische, natriuretische und antihypertensive Wirkung der Diuretika vermindern. Bei prädisponierten Patienten wurde in Einzelfällen eine Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.
Allopurinol: Erhöhung der Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol.
Antineoplastika (z.B. Methotrexat, Cyclophosphamid): Verminderung der renalen Ausscheidung von Antineoplastika.
Amantadin: Erhöhung des Risikos unerwünschter Wirkungen von Amantadin.
Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden): Erhöhung der Bioverfügbarkeit thiazidartiger Diuretika.
Vitamin D: Verstärkung des Anstiegs von Serumkalzium.
Cyclosporin: Erhöhung des Risikos einer Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen.
Kalziumsalze: Thiazidartige Diuretika können durch Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium zu einer Hyperkalzämie führen.
Diazoxid: Verstärkung des hyperglykämischen Effekts von Diazoxid.
Interaktionen mit Medikamenten/Laboruntersuchungen
Aufgrund ihrer Wirkung auf den Kalziumstoffwechsel können Thiazide die Untersuchungsmethoden für die Nebenschilddrüsen beeinflussen.
Es gibt keine klinisch signifikanten Interaktionen zwischen Hydrochlorothiazid und gleichzeitiger Nahrungsaufnahme.

Schwangerschaft/Stillzeit

In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität. Tierversuche mit Candesartan-Cilexetil zeigten fötale und neonatale Schäden der Niere, welche vermutlich auf Effekte des Arzneimittels auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System zurückzuführen sind.
Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kann ein Risiko für den Fötus nicht ausgeschlossen werden. Anhand retrospektiver Daten wurde die Anwendung von ACE-Hemmern im ersten Trimester mit einem potentiellen Risiko von Geburtsschäden assoziiert. Für Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, sind zudem Schädigung und Tod der Föten bei Gabe während des 2. und des 3. Trimesters beschrieben worden. Beim Menschen beginnt die fötale Nierenperfusion, welche von der Entwicklung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, im 2. Trimenon. Demzufolge nimmt das Risiko einer Behandlung mit Candesartan-Cilexetil während der Schwangerschaft im 2. und im 3. Trimenon zu. Über Spontanabort, Oligohydramnion und Nierenfunktionsstörungen beim Neugeborenen wurde bei schwangeren Frauen berichtet, die versehentlich ein Sartan eingenommen hatten.
Es gibt keine Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von Candesartan-Cilexetil bei Schwangeren.
Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen wie auch den uteroplazentaren Blutfluss mindern. Ebenso kann es eine neonatale Thrombocytopenie verursachen.
Während der Schwangerschaft darf Candesartan-Mepha Plus deshalb nicht verabreicht werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, sollte Candesartan-Mepha Plus abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um die Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen.
Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob beim Menschen Cande­sartan in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei der Ratte jedoch wurde Candesartan in der Milch gefunden. Hydrochlorothiazid gelangt in die Muttermilch. Candesartan-Mepha Plus darf während der Stillzeit nicht verabreicht werden. Um potentielle unerwünschte Wirkungen auf das zu stillende Kind auszuschliessen, wird empfohlen abzu­stillen, falls eine Behandlung mit Candesartan-Mepha Plus essentiell ist (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Untersuchungen über die Auswirkung von Candesartan-Mepha Plus bezüglich der Reaktionsfähigkeit im Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen. Die Patienten müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei der Behandlung häufig Schwindel oder Ermüdung auftreten können und daher beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten ist.

Unerwünschte Wirkungen

Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid in verschiedenen Dosen (Candesartan-Cilexetil bis zu 16 mg und Hydrochlorothiazid bis zu 25 mg) ein mit Placebo vergleichbares Nebenwirkungsprofil aufweist. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen hat keinen Zusammenhang mit Alter oder Geschlecht. Ein Absetzen der Behandlung infolge unerwünschter Wirkungen war bei Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid (2,3–3,3%) und Placebo (2,7–4,3%) annähernd gleich.
Bei einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien wurden unter Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid folgende häufigen (>1/100, <1/10) unerwünschten Ereignisse mit einer um mindestens 1% höheren Inzidenz als unter Placebo gefunden:
Störungen des Nervensystems
Schwindel.
Unerwünschte Wirkungen von Candesartan-Cilexetil
Infektionen und Infestationen
Häufig: Atemwegsinfektionen.
Störungen des Blut und Lymphsystems
Sehr selten: Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Hyperkaliämie, Hyponatriämie.
Störungen des Nervensystems
Häufig: Benommenheit/Schwindel, Kopfschmerzen.
Sehr selten: Schwindel.
Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr selten: Hypotonie.
Funktionsstörungen der Atmungsorgane
Sehr selten: Husten.
Gastrointestinale Beschwerden
Sehr selten: Nausea.
Funktionsstörung der Leber und der Galle
Sehr selten: erhöhte Leberenzyme, abnorme Leberfunktion, Hepatitis.
Funktionsstörungen der Haut
Sehr selten: Angioödem, Rash, Urtikaria, Pruritus.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates
Häufig: Rückenschmerzen.
Sehr selten: Arthralgie, Myalgie.
Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege
Sehr selten: Niereninsuffizienz, einschliesslich Nierenversagen bei empfindlichen Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Untersuchungen
Sehr selten: erhöhte Spiegel von Kreatinin, Harnstoff und Kalium.
Weitere unerwünschte Wirkungen, die während klinischen Studien beobachtet wurden, sind: Brustschmerzen, Albuminurie, Fieber, Parästhesie, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte Kreatinphosphokinasewerte, Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie, Hyperurikämie, Epistaxis, Ängstlichkeit, Depression, Dyspnoe, Hämaturie, Angina pectoris, Ödeme und Myokardinfarkt.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden unter einer Monotherapie mit Hydrochlorothiazid beschrieben (gewöhnlich mit Dosierungen von 25 mg oder höher):
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Selten: Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Thromboztytopenie (manchmal mit Purpura), aplastische Anämie, Knochenmarkdepression, hämolytische Anämie.
Störungen des Immunsystems
Selten: anaphylaktische Reaktionen.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperglykämie, Hyperurikämie, Elektrolytstörungen (inklusive Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie).
Selten: Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage.
Vereinzelt: hypochlorämische Alkalose.
Psychiatrische Störungen
Selten: Schlafstörungen, Depression, Unruhe.
Störungen des Nervensystems
Häufig: Benommenheit, Schwindel.
Selten: Parästhesie.
Augenleiden
Selten: vorübergehende Sehstörungen.
Funktionsstörungen des Herz-/Kreislaufsystems
Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedative verstärkt werden kann.
Selten: Herzrhythmusstörungen, nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis).
Respiratorische Funktionsstörungen
Selten: respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem.
Gastrointestinale Beschwerden
Gelegentlich: Anorexie, Appetitlosigkeit, gastrointestinale Beschwerden (inklusive leichte Übelkeit, Erbrechen, Abdominalbeschwerden), Diarrhö, Verstopfung.
Selten: Pankreatitis.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Selten: Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht).
Funktionsstörungen der Haut
Gelegentlich: Rash, Urticaria, Photosensibilisierung.
Selten: toxisch epidermale Nekrolyse, kutane Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates
Selten: Muskelspasmen.
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Häufig: Glykosurie.
Selten: renale Dysfunktion, interstitielle Nephritis.
Allgemeine Störungen
Häufig: Schwäche.
Selten: Fieber, Kopfschmerzen.
Untersuchungen
Häufig: Erhöhungen von Cholesterin und Triglyceriden.
Selten: Erhöhungen von BUN und Serumkreatinin.
Laborwerte
Ein Anstieg von Kreatinin, Harnstoff, Kalium, Harnsäure, Glukose und ALAT (GPT) und eine Abnahme von Natrium wurde beobachtet. Vereinzelt hat man eine geringfügige Abnahme des Hämoglobins und eine Erhöhung des ASAT (GOT) beobachtet.

Überdosierung

Symptome
Aufgrund pharmakologischer Überlegungen dürfte sich eine Überdosierung von Candesartan-Cilexetil als Hypotonie und Schwindel manifestieren. In Einzelfällen mit Candesartan-Cilexetil in Dosen bis zu 672 mg erholten sich die Patienten.
Der wichtigste Befund einer Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist ein akuter Verlust an Flüssigkeit und Elektrolyten. Symptome wie Schwindel, Hypotonie, Durst, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Sedation, Bewusstseinsverlust und Muskelkrämpfe können auch beobachtet werden.
Massnahmen
Wenn eine Hypotonie auftritt, sollten eine symptomatische Behandlung veranlasst und die lebensnotwendigen Funktionen überwacht werden. Der Patient sollte in Rückenlage gebracht und die Beine sollten hochgelagert werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte das Plasmavolumen mit einer Infusion, z.B. einer isotonischen Salzlösung, erhöht werden. Ein Sympathomimetikum kann verabreicht werden, wenn alle diese Massnahmen nicht ausreichen. Cande­sartan kann durch Hämodialyse nicht ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmass Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse ausgeschieden wird.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09DA06
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Angiotensin II ist das wichtigste vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine signifikante Rolle in der Pathophysiologie der Hypertonie und anderen kardiovaskulären Krankheiten. Es spielt auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Hypertrophie und von Endorganschäden. Die wichtigsten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulierung des Salz- und Wasser-Haushaltes und Stimulation des Zellwachstums, werden über Typ 1 Rezeptoren (AT 1 ) ausgelöst.
Candesartan-Cilexetil ist ein Prodrug, welches zur oralen Einnahme geeignet ist. Es wird während der Absorption im Gastrointestinaltrakt durch Esterhydrolyse schnell in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Cande­sartan ist ein Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonist, selektiv für AT 1 -Rezeptoren und ohne agonistische Aktivität. Candesartan weist eine feste Bindung zum und eine langsame Dissoziation vom Rezeptor auf.
Die antagonistische Wirkung des Angiotensin-II-(AT 1 )-Rezeptor resultiert in einem dosisabhängigen Anstieg des Renin-, Angiotensin-I- sowie Angiotensin-II-Plasmaspiegels. Die Aldosteron-Plasmakonzentration wird gesenkt.
Candesartan hemmt ACE oder andere mit dem Gebrauch von ACE-Hemmern assoziierte Enzymsysteme nicht. Da keine Wirkung auf den Abbau von Kininen oder den Metabolismus von anderen Substanzen wie Substanz P vorhanden ist, ist es unwahrscheinlich, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit Husten in Verbindung zu bringen. Kontrollierte klinische Studien, die Candesartan- Cilexetil mit ACE-Hemmern vergleichen, zeigen, dass bei Patienten, die mit Candesartan-Cilexetil behandelt wurden, weniger häufig Husten beobachtet wird.
Candesartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislaufsteuerung von Bedeutung sind.
Hydrochlorothiazid hemmt die aktive Rückresorption von Natrium hauptsächlich in den distalen Tubuli und fördert die Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Wasser. Die renale Ausscheidung von Kalium und Magnesium wird dosisabhängig erhöht, während Kalzium vermehrt rückresorbiert wird. Hydrochlorothiazid führt zu einer Verminderung des Plasmavolumens und der extrazellulären Flüssigkeit. Somit werden Herzauswurf und Blutdruck reduziert.
Während der Langzeittherapie wirkt die Reduktion des peripheren Widerstandes mit zur Blutdrucksenkung.
Die beiden Wirkstoffe Candesartan und Hydrochlorothiazid haben eine additive antihypertensive Wirkung.
Bei Hypertonie bewirken Candesartan/HCT-Präparate dosisabhängig eine lang anhaltende Reduktion des arteriellen Blutdruckes ohne reflexbedingte Erhöhung der Herzfrequenz. Es gibt keine Hinweise auf eine ernsthafte oder übertriebene First-dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Behandlung.
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid setzt die antihypertensive Wirkung im Allgemeinen innert 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Behandlung wird die maximale Blutdrucksenkung innerhalb 4 Wochen erreicht und kann mit einer Langzeitbehandlung aufrecht erhalten werden. Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid bewirkt eine wirkungsvolle und sanfte Blutdrucksenkung während des gesamten 24-Stunden-Dosierungsintervalls, mit einem Trough/Peak-Verhältnis, welches eine einmal tägliche Verabreichung bestätigt.
Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid ist unabhängig von Alter und Geschlecht bei allen Patienten gleich wirksam.
Die Behandlung mit Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid zeigte in randomisierten Doppelblindstudien eine geringere Inzidenz von Nebenwirkungen. Insbesondere Husten trat weniger häufig auf im Vergleich mit Kombinationstherapien von ACE-Hemmern und Hydrochlorothiazid.
Klinische Wirksamkeit
In der SCOPE-Studie (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) wurden die Wirkungen einer antihypertensiven Behandlung mit Candesartan-Cilexetil auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, die kognitive Funktion und die Lebensqualität an 4937 älteren Patienten (Alter 70–89 Jahre) mit Hypertonie (systolischer Blutdruck 160–179 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck 90–99 mmHg) untersucht.
Die Tabelle zeigt die Studienergebnisse für den primären Endpunkt (schwere kardiovaskuläre Ereignisse) und deren Komponenten. Beide Behandlungsschemata führten zu einer wirkungsvollen Senkung des systolischen und des dia­stolischen Blutdrucks und waren im Allgemeinen gut verträglich. In beiden Studienarmen zeigte sich eine gute Aufrechterhaltung der kognitiven Funktion und der Lebensqualität.

            Patientenzahl mit einem ersten Ereignis 
----------------------------------------------------
            Candesartan- Kontroll-  Relatives  p-   
            Cilexetil*   gruppe*    Risiko     Wert 
            (N= 2477)    (N= 2460)  (95% CI)        
Schwere     242          268        0,89       0,19 
kardio-                             (0,75–          
vaskuläre                           1,06)           
Ereignisse                                          
----------------------------------------------------
Kardio-     145          152        0,95       0,63 
vaskuläre                           (0,75–          
Mortalität                          1,19)           
----------------------------------------------------
Nicht       68           93         0,72       0,04 
tödliche                            (0,53–          
Schlag-                             0,99)           
anfälle                                             
----------------------------------------------------
Nicht       54           47         1,14       0,52 
tödliche                            (0,77–          
Myokard-                            1,68)           
infarkte                                            

* Jede vorherige antihypertensive Behandlung wurde vor der Randomisierung standardmässig auf Hydrochlorothiazid 12,5 mg einmal täglich eingestellt. Bei anhaltenden systolischen Blutdruckwerten ≥160 mmHg und/oder diastolischen Blutdruckwerten ≥90 mmHg wurde zusätzlich zur doppelblinden Studienmedikation (Candesartan-Cilexetil 8–16 mg oder Placebo einmal täglich) eine weitere antihypertensive Therapie verabreicht. Diese Zusatzbehandlung erhielten 49% der Patienten der Candesartan-Cilexetil-Gruppe bzw. 66% der Patienten der Kontrollgruppe.
In zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit 275 bzw. 1’524 Patienten führte die Kombination von Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid zu signifikant stärkeren Blutdrucksenkungen als die jeweiligen Einzelkomponenten. In der Dosierungsstärke 32 mg/25 mg wurde eine Blutdrucksenkung von 21/14 mmHg erreicht.
In einer randomisierten, doppelblinden, klinischen Studie mit 1’975 Patienten, die unter einmal täglicher Gabe von 32 mg Candesartan-Cilexetil nicht optimal kontrolliert waren, führte die Zugabe von 12,5 mg oder 25 mg Hydrochlorothiazid zu zusätzlichen Blutdrucksenkungen. Die Kombination von Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid in der Dosierungsstärke von 32 mg/25 mg war signifikant wirksamer als diejenige von 32 mg/12,5 mg; die mittleren Blutdrucksenkungen betrugen 16/10 mmHg bzw. 13/9 mmHg.

Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Verabreichung von Candesartan-Cilexetil und Hydrochlorothiazid hat keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe.
Absorption und Distribution
Candesartan-Cilexetil
Nach oraler Verabreichung wird Candesartan-Cilexetil in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Lösung von Candesartan-Cilexetil ungefähr 40%. Die relative Bioverfügbarkeit einer Tablettenformulierung von Candesartan-Cilexetil verglichen mit der gleichen oralen Lösung – ist ungefähr 34% mit sehr geringer Variabilität. Die mittlere Peak-Serumkonzentration (C max ) wird 3–4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan-Serumkonzentration nimmt im therapeutischen Dosierungsbereich mit steigender Dosierung linear zu. In der Pharmakokinetik von Candesartan wurden keine geschlechtsabhängigen Unterschiede beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration versus Zeitkurve (AUC) von Candesartan wird nicht signifikant durch Nahrung beeinflusst.
Candesartan ist zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,1 l/kg.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird im Gastrointestinaltrakt schnell absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 70%.
Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Absorptionsrate sowohl erhöhen als auch erniedrigen (um ca. 15%).
Die Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder ausgeprägten Ödemen vermindert.
Hydrochlorothiazid ist zu etwa 60% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,8 l/kg.
Metabolismus und Elimination
Candesartan-Cilexetil
Candesartan wird hauptsächlich unverändert via Urin und Galle ausgeschieden und nur in geringem Mass durch hepatische Metabolisierung (CYP2C9) eliminiert. Die termi­nale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ungefähr 9 Stunden. Es gibt keine Kumulation nach mehrmaliger Verabreichung.
Die Halbwertszeit von Candesartan (ca. 9 Stunden) bleibt bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid unverändert. Es findet keine Kumulierung von Candesartan nach wiederholter Verabreichung des Kombinationspräparates im Vergleich zur Monotherapie statt.
Die totale Plasmaclearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg, mit einer renalen Clearance von ca. 0,19 ml/min/kg. Candesartan wird renal sowohl durch glomeruläre Filtration wie auch durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Nach einer oralen Verabreichung von 14 C-markiertem Candesartan-Cilexetil werden ungefähr 26% der Dosis im Urin als Candesartan und 7% als inaktiver Metabolit ausgeschieden. 56% der verabreichten Dosis werden in den Fäzes als Candesartan und 10% als inaktiver Metabolit gefunden.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und wird unverändert praktisch vollständig durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die termi­nale Halbwertszeit beträgt für Hydrochlorothiazid ca. 8 Stunden. Ungefähr 70% einer oral verabreichten Dosis wird im Urin innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden.
Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid (ca. 8 Stunden) bleibt bei gleichzeitiger Einnahme von Candesartan-Cilexetil unverändert. Im Vergleich mit der Monotherapie wurde keine Kumulierung von Hydrochlorothiazid nach wiederholter Verabreichung des Kombinationspräparates festgestellt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Candesartan-Cilexetil
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (über 65jährig) sind im Vergleich zu jüngeren Patienten C max von Candesartan um 50% und AUC um 80% erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und das Auftreten von unerwünschten Wirkungen nach einer Verabreichung von Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid sind bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar (siehe unter«Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit einer schwachen bis mässigen Nierenfunktionsstörung, wurden bei wiederholter Gabe, verglichen mit denjenigen mit einer normalen Nierenfunktion, eine um 50% erhöhte C max und um 70% erhöhte AUC von Candesartan beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht erhöht.
Bei Patienten mit einer stark verminderten Nierenfunktion wurden eine um 50% erhöhte C max und eine um 110% erhöhte AUC beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war bei diesen Patienten praktisch doppelt so hoch.
Bei Hämodialysepatienten verhält sich die Pharmakokinetik vergleichbar wie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 6–9) wurde im Mittel eine Erhöhung von C max um 64% und eine Erhöhung der AUC um 78% beobachtet.
Die Erfahrung bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen (Child-Pugh Score >9) und/oder Cholestase, welche mit Candesartan-Cilexetil behandelt wurden, ist limitiert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikatio­nen»).
Hydrochlorothiazid
Die terminale Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen verlängert.

Präklinische Daten

Mit der Kombination Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid sind keine neuen toxikologischen Erkenntnisse gegenüber denjenigen der Einzelkomponenten gefunden worden.
Toxizität
In präklinischen Sicherheitsstudien zeigte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf das rote Blutbild. Cande­sartan führte zu einem Rückgang der von den roten Blutkörperchen abhängigen Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Candesartan zeigte auch Auswirkungen auf die Nieren (Erneuerung, Erweiterung und Basophilie der Tubuli; erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin). Dies könnte ein Sekundäreffekt der blutdrucksenkenden Wirkung sein, der zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt. Das Hinzufügen von Hydrochlorothiazid potenziert die Nephrotoxizität von Candesartan. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen auf die pharmakologische Wirkung von Candesartan zurückzuführen und nur von geringer klinischer Relevanz sind.
Reproduktionstoxizität
In der späten Trächtigkeit ist für Candesartan eine fruchtschädigende Wirkung beobachtet worden. Die Ergebnisse der fötalen Entwicklungsstudien in Ratten, Mäusen und Kaninchen wurden durch das Hinzufügen von Hydrochlorothiazid nicht signifikant beeinflusst (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
In sehr hohen Konzentrationen/Dosen zeigen sowohl Candesartan als auch Hydrochlorothiazid genotoxische Aktivität. Daten aus in-vitro - und in-vivo -Genotoxizitäts-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Candesartan und Hydrochlorothiazid unter klinischen Bedingungen kaum eine mutagene oder klastogene Aktivität ausüben.
Es gibt keine Hinweise, dass einer der beiden Wirkstoffe ein tumorerzeugendes Potential aufweist.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Candesartan-Mepha Plus darf nur bis zu dem auf der Packung aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

61901 (Swissmedic).

Packungen

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Aesch/BL.

Stand der Information

Januar 2011.