Zusammensetzung

Wirkstoffe
Emtricitabin, Rilpivirin (als Hydrochlorid) und Tenofovirdisoproxil (als Fumarat).
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 20, Povidon, Vorverkleisterte Maisstärke.
Filmüberzug: Hypromellose, Indigocarmin-Aluminiumsalz, Lactose-Monohydrat, Polyethylenglykol, Eisen(III)-oxid, Gelborange S Aluminiumsalz (E110) (0,02 mg), Titandioxid, Triacetin.
Eine Filmtablette Eviplera enthält 277 mg Lactose-Monohydrat.
Eine Filmtablette Eviplera enthält 7,2 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Eviplera ist für die Behandlung von antiretroviral naiven Erwachsenen mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) ohne Mutationen, die mit Resistenzen gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe von Eviplera assoziiert sind und mit einer Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Anwendung von Eviplera sollte von einem genotypischen Resistenztest begleitet werden.
Eviplera ist für die Behandlung von therapieerfahrenen Erwachsenen mit HIV-Infektion unter den folgenden Bedingungen indiziert:
·Die Patienten hatten kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit.
·Die Patienten sollten für mindestens 6 Monate virologisch-supprimiert sein (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml).
·Die Patienten sollten gegenwärtig die erste oder zweite antiretrovirale Therapie erhalten.
·Die Patienten hatten zu keinem Zeitpunkt Resistenzen gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe von Eviplera.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.
Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Eviplera beträgt eine Filmtablette einmal täglich.
Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Eviplera abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat auch als Monopräparate zur Verfügung. Beachten Sie in diesem Fall die Fachinformationen dieser Arzneimittel.
Dosisanpassung aufgrund von Interaktionen
Falls Eviplera gleichzeitig mit Rifabutin angewendet wird, wird für die Dauer der gleichzeitigen Anwendung von Rifabutin empfohlen, eine zusätzliche 25 mg-Tablette Rilpivirin pro Tag gleichzeitig mit Eviplera einzunehmen (siehe «Interaktionen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Eviplera bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Score A oder B nach Child-Pugh-Turcotte [CPT]) vor. Eine Dosisanpassung von Eviplera bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Eviplera sollte bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Score C) wurde Eviplera nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Eviplera bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Wenn Eviplera bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Behandlung mit Eviplera führte zu einem frühzeitigen geringfügigen Anstieg des mittleren Serumkreatininspiegels, der im Zeitverlauf stabil blieb und als klinisch nicht relevant angesehen wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Begrenzte Daten aus klinischen Studien sprechen für eine einmal tägliche Dosierung von Eviplera bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min). Für die Eviplera-Wirkstoffe Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurden jedoch keine Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung erhoben. Eviplera sollte deshalb bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nur dann eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Eviplera wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Eviplera sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht belegt. Die derzeit vorliegenden Daten sind unter «Pharmakokinetik» beschrieben, es können aber keine Empfehlungen gegeben werden.
Verspätete Dosisgabe
Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Eviplera ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Eviplera so bald wie möglich zum Essen nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Eviplera ausgelassen hat und dies erst 12 Stunden oder später nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.
Falls sich der Patient innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme von Eviplera erbricht, ist eine weitere Eviplera-Tablette zum Essen einzunehmen. Erfolgt das Erbrechen mehr als 4 Stunden nach Einnahme von Eviplera, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.
Art der Anwendung
Eviplera muss zum Essen eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Eviplera sollte unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Die Filmtablette darf nicht zerkaut oder zerdrückt werden, da dies die Absorption von Eviplera beeinträchtigen kann.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
Eviplera darf nicht gleichzeitig mit den folgenden Arzneimitteln angewendet werden, da es dadurch (aufgrund einer CYP3A-Enzyminduktion oder einer Erhöhung des pH-Wertes im Magen) zu einer signifikanten Abnahme der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen und nachfolgend zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera kommen kann:
·Antikonvulsiva, wie Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
·Antibiotika gegen Mykobakterien, wie Rifampicin, Rifapentin
·Protonenpumpenhemmer, z.B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
·systemisches Glukokortikoid Dexamethason (ausser als Einzelgabe)
·Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Virologisches Versagen und Resistenzentwicklung
Eviplera wurde nicht bei Patienten nach virologischem Versagen einer anderen antiretroviralen Therapie untersucht. Die Anwendung von Eviplera sollte von einem Resistenztest und/oder einer Konsultation historischer Resistenzdaten begleitet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
In der gepoolten Analyse der Wirksamkeit der zwei klinischen Studien der Phase III (C209 und C215) über 96 Wochen wiesen Patienten unter Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml ein höheres Risiko für virologisches Versagen auf (17,6% unter Rilpivirin versus 7,6% unter Efavirenz) als Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (5,9% unter Rilpivirin versus 2,4% unter Efavirenz). Bei Patienten unter Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin betrug die Rate des virologischen Versagens 9,5% zu Woche 48 und 11,5% zu Woche 96, im Behandlungsarm Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Efavirenz lag sie bei 4,2% bzw. 5,1%. In der Analyse von Woche 48 und Woche 96 war der Unterschied in der Rate neuen virologischen Versagens zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm statistisch nicht signifikant. Bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, war die Rate der therapiebedingten Resistenz gegen die Klasse der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) höher. Im Vergleich entwickelten mehr Patienten mit virologischem Versagen unter Rilpivirin eine Lamivudin-/Emtricitabin-assoziierte Resistenz als Patienten mit virologischem Versagen unter Efavirenz, unabhängig von der Baseline-Viruslast (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Tabellen 3 und 6).
Kardiovaskuläres System
In supratherapeutischen Dosen (75 mg und 300 mg einmal täglich) war Rilpivirin im Elektrokardiogramm mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls assoziiert (siehe «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Gabe von Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich ist nicht mit einem klinisch relevanten Effekt auf die QTc-Zeit assoziiert. Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera mit Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für Torsadede-Pointes-Tachykardien sollte mit Vorsicht erfolgen.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
·Eviplera darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten. Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Eviplera nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
·Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Rilpivirinhydrochlorid angewendet werden, es sei denn, dass die Anwendung für die Dosisanpassung mit Rifabutin erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
·Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
·Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen, da die Didanosin-Exposition bei gleichzeitiger Einnahme von Tenofovirdisoproxilfumarat signifikant ansteigt (siehe «Interaktionen»).
Generalisierte motorische Schwäche
Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Exposition in utero: mitochondriale Dysfunktion
Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIVnegativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war, auch HIVnegative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
Gewicht und metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Nierenfunktion
Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Emtricitabin und Tenofovir werden primär über die Nieren eliminiert. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat im klinischen Alltag wurden akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie, Proteinurie, proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) sowie Polyurie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Eviplera zu berechnen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.
Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Eviplera erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxilfumarat» in «Unerwünschte Wirkungen»). Da Eviplera eine Fixkombination ist und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss die Therapie mit Eviplera unterbrochen werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Eviplera erwogen werden. Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Eviplera abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat auch als Monopräparate zur Verfügung.
Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2) ist die Anwendung von Eviplera zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Eviplera gleichzeitig mit einem NSAID angewendet wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.
Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosteten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosteten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
Lebererkrankung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera wurden bei Patienten mit signifikanten vorbestehenden Leberfunktionsstörungen nicht belegt. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Da Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert wird, sollte sich eine Leberfunktionsstörung nur begrenzt auswirken. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Score A oder B) ist keine Dosisanpassung von Rilpivirinhydrochlorid erforderlich. Rilpivirinhydrochlorid wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Score C) nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Tenofovir wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht und eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten nicht erforderlich. Es ist unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung eine Dosisanpassung von Eviplera erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Eviplera sollte bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Score B) mit Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Score C) wird nicht empfohlen.
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
Schwere Hautreaktionen
Fälle von schweren Hautreaktionen mit systemischen Symptomen wurden nach der Markteinführung von Eviplera berichtet, darunter auch Hautausschläge begleitet von Fieber, Blasenbildung, Konjunktivitis, Angioödem, erhöhte Leberfunktionswerte und/oder Eosinophilie. Diese Symptome klangen nach dem Absetzen von Eviplera wieder ab. Sobald schwerwiegende Haut- und/oder Schleimhautreaktionen beobachtet werden, muss Eviplera abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
HIVinfizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.
Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurden nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien zeigten Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Das Absetzen der Therapie mit Eviplera bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, die Eviplera absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
HIV-Übertragung
Es besteht ein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten werden kann. Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien zeigen, dass kein Risiko einer sexuellen Übertragung besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die Eviplera oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIVassoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
Wirkung auf die Knochen
Knochenanomalien, wie z.B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxilfumarat induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Für beide Phase-III-Studien (C209 und C215) wurde eine Substudie mit DEXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) durchgeführt, die die Auswirkung von Rilpivirin auf die Veränderung der Ganzkörper-Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) und des Ganzkörper-Knochenmineralgehalts (BMC) zu Woche 48 und Woche 96 im Vergleich zu Kontrollgruppen sowohl insgesamt als auch getrennt nach Basistherapie untersuchten. Die DEXA-Substudien zeigten ein leichtes, aber statistisch signifikantes Absinken der Ganzkörper-BMD und des Ganzkörper-BMC im Vergleich zum Ausgangswert, das für Rilpivirin und die Kontrollgruppe zu Woche 48 und Woche 96 vergleichbar war. Es bestand kein Unterschied in der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Ganzkörper-BMD oder -BMC unter Rilpivirin im Vergleich zur Kontrollgruppe sowohl in der Gesamtpopulation wie auch bei Patienten unter einer Basistherapie mit Tenofovirdisoproxilfumarat.
In randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 144 Wochen bei HIV- oder HBV-infizierten Patienten wurde unter Tenofovirdisoproxil eine Verringerung der BMD beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Abnahmen der BMD besserten sich im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung.
In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das grösste Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosteten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxilfumarat auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose oder mit einer Vorgeschichte von Knochenbrüchen alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.
Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.
Ältere Patienten
Eviplera wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Da ältere Patienten mit einer grösseren Wahrscheinlichkeit eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, ist bei der Behandlung älterer Patienten mit Eviplera Vorsicht geboten.
Hilfsstoffe
Eviplera enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. Eviplera ist nahezu «natriumfrei».
Eviplera enthält 277 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Eviplera enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Dieser Farbstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Da Eviplera Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, können die für die einzelnen Wirkstoffe identifizierten Interaktionen auch unter Eviplera auftreten. Interaktionsstudien mit diesen Wirkstoffen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Rilpivirin wird primär durch Cytochrom P450 (CYP)3A metabolisiert, weshalb Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, die Clearance von Rilpivirin beeinflussen können.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und CYP3A-induzierenden Arzneimitteln kann zu einer Abnahme der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen und nachfolgend zu einem potenziellen Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera führen (siehe «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera mit Protonenpumpenhemmern kann (aufgrund eines erhöhten pH-Wertes im Magen) zu einer Abnahme der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen und in Folge zu einem potenziellen Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera führen (siehe «Kontraindikationen»).
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Eviplera darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten. Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Rilpivirinhydrochlorid angewendet werden, es sei denn, dass die Anwendung für die Dosisanpassung mit Rifabutin erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden. Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Eviplera nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden.
Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).
Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.
Die Anwendung von Eviplera ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2).
Andere NNRTIs: Es wird nicht empfohlen, Eviplera gleichzeitig mit anderen NNRTIs anzuwenden.
Gleichzeitige Anwendungen, bei denen Vorsicht geboten ist:
Cytochrom-P450-Enzyminhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera mit Arzneimitteln, die die CYP3A-Enzymaktivität hemmen (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Troleandomycin [Makrolid-Antibiotika]) kann zu erhöhten Rilpivirin-Plasmakonzentrationen führen.
Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern: Bei gleichzeitiger Anwendung von Eviplera und einem Arzneimittel, bei dem bekanntermassen ein Risiko für eine Torsadede-Pointes-Tachykardie besteht, ist Vorsicht geboten. Es liegen nur begrenzte Daten zu einer möglichen pharmakodynamischen Interaktion zwischen Rilpivirin und Arzneimitteln vor, die das QTc-Intervall im EKG verlängern. In einer Studie mit gesunden Probanden führte die Anwendung supratherapeutischer Dosen von Rilpivirinhydrochlorid (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
P-Glykoprotein-Substrate: In vitro hemmt Rilpivirin das P-Glykoprotein (der IC50–Wert beträgt 9,2 μM). In einer klinischen Studie beeinflusste Rilpivirin die Pharmakokinetik von Digoxin nicht signifikant. Dennoch kann nicht ganz ausgeschlossen werden, dass Rilpivirin die Verfügbarkeit von anderen durch P-Glykoprotein transportierten Arzneimitteln erhöht, die empfindlicher gegenüber der intestinalen P-Glykoproteinhemmung sind (z.B. Dabigatranetexilat).
Rilpivirin hemmt in vitro den Transporter MATE-2K mit einem IC50-Wert von <2,7 nM. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist derzeit unbekannt. Rilpivirin hemmt die aktive renal-tubuläre Sekretion von Kreatinin.
Weitere Interaktionen
Interaktionen zwischen Eviplera oder den einzelnen Wirkstoffen von Eviplera und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔» keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich. Wenn verfügbar, sind die 90%-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.
Tabelle 1: Interaktionen zwischen Eviplera oder den einzelnen Wirkstoffen von Eviplera und anderen Arzneimitteln

1 Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren Dosis Rilpivirinhydrochlorid als empfohlen (150 mg q.d.) durchgeführt, um die maximale Auswirkung auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel zu beurteilen. Die Dosierungsempfehlung gilt für die empfohlene Rilpivirin-Dosis von 25 mg q.d.
2 Dies sind Arzneimittel derselben Klasse für die ähnliche Interaktionen zu erwarten sind. Interaktionen wurden nicht untersucht: die Beurteilung basiert auf Extrapolation und sollte mit Vorsicht interpretiert werden.
3 Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren Dosis Rilpivirinhydrochlorid als empfohlen (75 mg q.d.) durchgeführt, um die maximale Auswirkung auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel zu beurteilen. Die Dosierungsempfehlung gilt für die empfohlene Rilpivirin-Dosis von 25 mg q.d.
4 Diese Interaktionsstudie wurde mit einer Einzeldosis Rilpivirinhydrochlorid durchgeführt; in allen anderen Studien wurde Rilpivirinhydrochlorid im Steadystate dosiert.
5 Zirkulierender Hauptmetabolit von Sofosbuvir.
6 Die Daten wurden bei gleichzeitiger Dosierung mit Ledipasvir/Sofosbuvir generiert. Zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) ergab ähnliche Resultate.
7 Studie mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen, die bei HCV-infizierten Patienten erwartet werden.
8 Studie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Darunavir (800 mg) + Ritonavir (100 mg) durchgeführt.
9 Studie mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamidfumarat Fixkombinationstablette durchgeführt.
Studien mit weiteren Arzneimitteln:
Emtricitabin: Emtricitabin hemmte in vitro keine der Stoffwechselreaktionen, die von einer der folgenden humanen CYP450-Isoformen vermittelt werden: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4. Emtricitabin hemmte die für die Glukuronidierung verantwortlichen Enzymsysteme nicht.
Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Indinavir, Zidovudin, Stavudin oder Famciclovir führt zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
Tenofovirdisoproxilfumarat: Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir oder Saquinavir (Ritonavirgeboostet), Ribavirin oder Adefovirdipivoxil mit Tenofovirdisoproxilfumarat führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
Truvada: Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit dem Kombinationspräparat Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Während der Behandlung mit Eviplera muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
Schwangerschaft
Eviplera darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Es liegen keine gut kontrollierten klinischen Studien mit der Anwendung von Eviplera oder dessen Wirkstoffen bei Schwangeren vor.
Limitierte Daten liegen vor, bei denen eine Beurteilung der Anwendung von Rilpivirin (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit einer Basistherapie bei 19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal untersucht wurde. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Gesamt-Rilpivirinexposition (AUC) im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft um etwa 30% niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der geringen Fallzahl können keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit abgeleitet werden. In Anbetracht der verringerten Rilpivirin-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») sollte bei Patientinnen, die während einer Eviplerabehandlung schwanger werden, eine Umstellung auf eine andere HIV-Behandlung erwogen werden. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin.
Tierexperimentelle Studien mit den Wirkstoffen von Eviplera haben keine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Rilpivirin in begrenztem Ausmass plazentagängig ist. Es ist nicht bekannt, ob Rilpivirin auch bei schwangeren Frauen die Plazenta passiert. Bei Ratten und Kaninchen zeigte Rilpivirin keine teratogene Wirkung.
Stillzeit
Es wurde gezeigt, dass Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es ist nicht bekannt, ob Rilpivirin in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob die Wirkstoffe von Eviplera Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Aufgrund des Potenzials für unerwünschte Wirkungen bei gestillten Säuglingen, sollte während der Anwendung von Eviplera nicht gestillt werden.
Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten allerdings darüber informiert werden, dass in Zusammenhang mit der Anwendung der Wirkstoffe von Eviplera über Müdigkeit, Schwindelgefühl und Schläfrigkeit berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies sollte bei der Einschätzung, ob der Patient in der Lage ist, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Kombination von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurde durch Gabe der Zweifachkombination aus Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin bei therapienaiven Patienten untersucht (Phase-III-Studien C209 und C215). Die Therapie mit einer Einzeltablette (single tablet regimen, STR), Eviplera, wurde bei virologisch supprimierten Patienten beurteilt, bei denen eine Umstellung von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor (Phase-III-Studie GS-US-264-0106) oder von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (Phase-IIb-Studie GS-US-264-0111) erfolgte. Bei therapienaiven Patienten waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Rilpivirinhydrochlorid und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Zusammenhang stehen, Übelkeit (9%), Schwindelgefühl (8%), abnorme Träume (8%), Kopfschmerzen (6%), Diarrhö (5%) und Schlaflosigkeit (5%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase-III-Studien C209 und C215, siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zwischen Woche 48 und Woche 96 wurden keine neuen Arten unerwünschter Wirkungen identifiziert. Bei virologisch supprimierten Patienten, deren Therapie auf Eviplera umgestellt wurde, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Eviplera in Zusammenhang stehen, Müdigkeit (3%), Diarrhö (3%), Übelkeit (2%) und Schlaflosigkeit (2%) (48-Wochen-Daten aus der Phase-III-Studie GS-US-264-0106). In den klinischen Studien GS-US-264-0106 und GS-US-264-0111 wurden bei virologisch supprimierten Patienten mit Therapieumstellung auf Eviplera keine neuen unerwünschten Wirkungen von Eviplera identifiziert. Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in diesen Studien stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden.
Die in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung beobachteten unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Eviplera in Zusammenhang stehen, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100) oder selten (≥1/10'000, < 1/1000).
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Eviplera auf Basis klinischer Studien und der Post-Marketing-Erfahrung

1 Diese unerwünschte Wirkung kann als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird kein kausaler Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxilfumarat angenommen.
2 Weitere Einzelheiten siehe unten.
3 Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung der Haut (Zunahme der Pigmentierung).
4 Unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Eviplera gemeldet.
5 Die Häufigkeit dieser Nebenwirkung wurde auf der Grundlage von Sicherheitsdaten aus verschiedenen klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxil bei HBV-infizierten Patienten geschätzt. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
6 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera, Emtricitabin oder Rilpivirin bei HIVinfizierten Erwachsenen oder Kindern, noch in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder dem sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovirdisoproxilfumarat wurde diese unerwünschte Wirkung jedoch beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin (n = 1563), in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 7319) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera oder allen Wirkstoffen von Eviplera behandelt wurden (n = 1261).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Laboranomalien
Lipide: Zu Woche 96 betrug im Rilpivirin-Arm in den gepoolten Phase-III-Studien C209 und C215 mit therapienaiven Patienten die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin (nüchtern) 5 mg/dl, HDL-Cholesterin (nüchtern) 4 mg/dl, LDL-Cholesterin (nüchtern) 1 mg/dl und für Triglyzeride (nüchtern) -7 mg/dl. Zu Woche 48 betrug in der Phase-III-Studie GS-US-264-0106 mit virologisch supprimierten Patienten, die von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor auf Eviplera umgestellt wurden, die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin (nüchtern) -24 mg/dl, HDL-Cholesterin (nüchtern) -2 mg/dl, LDL-Cholesterin (nüchtern) -16 mg/dl und für Triglyzeride (nüchtern) -64 mg/dl.
Kreatinin: Die gepoolten Daten aus den Phase-III-Studien C209 und C215 mit therapienaiven Patienten zeigten auch, dass es unter Rilpivirin über 96 Wochen zu einer Erhöhung des Serumkreatinins und zu einer Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) kam. Der grösste Teil des Anstiegs des Serumkreatinins und der Abnahme der eGFR erfolgte innerhalb der ersten vier Behandlungswochen. Über 96 Behandlungswochen wurden mittlere Veränderungen von 0,1 mg/dl (Spanne: -0,3 mg/dl bis 0,6 mg/dl) für Kreatinin und -13,3 ml/min/1,73 m2 (Spanne: -63,7 ml/min/1,73 m2 bis 40,1 ml/min/1,73 m2) für eGFR beobachtet. Bei Patienten, die mit einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen wurden, war der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant betrachtet, da sie keine Veränderung der tatsächlichen glomerulären Filtrationsrate widerspiegeln. Die in der Phase-III-Studie GS-US-264-0106 mit virologisch supprimierten Patienten, die von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor auf Eviplera umgestellt wurden, nach 48 Wochen beobachteten Veränderungen von Kreatinin und eGFR stimmten mit jenen überein, die in den Studien C209 und C215 beobachtet wurden.
Kortisol: Die gepoolten Phase-III-Studien C209 und C215 mit therapienaiven Patienten ergaben zu Woche 96 für die basalen Kortisolwerte eine gesamte mittlere Veränderung vom Ausgangswert von -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l im Rilpivirin-Arm und von -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l im Efavirenz-Arm. Nach 96 Wochen war die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für die ACTH-stimulierten Kortisolspiegel im Rilpivirin-Arm (+18,4 ± 8,36 nmol/l) geringer als im Efavirenz-Arm (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Die Mittelwerte für den Rilpivirin-Arm lagen sowohl für basales als auch für ACTH-stimuliertes Kortisol zu Woche 96 im normalen Bereich. Diese Veränderungen der adrenalen sicherheitsrelevanten Parameter waren klinisch nicht relevant. Es gab keine klinischen Anzeichen oder Symptome, die auf eine adrenale oder gonadale Funktionsstörung bei Erwachsenen hindeuten.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Das Profil der unerwünschten Wirkungen von Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten, die mit HIV/HBV oder HIV/HCV koinfiziert sind, ähnelte dem von HIVinfizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion.
Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HIVinfizierten Patienten mit HBV-Koinfektion traten nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Hinweise auf Exazerbationen der Hepatitis auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxilfumarat: Folgende unerwünschte Wirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovirdisoproxilfumarat angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Laktatazidose: Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxilfumarat allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilfumaratbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschliesslich tödlicher Verläufe.
Schwere Hautreaktionen: Schwere Hautreaktionen mit systemischen Symptomen wurden im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung mit Eviplera berichtet, einschliesslich Hautausschlägen begleitet von Fieber, Blasen, Konjunktivitis, Angioödem, erhöhten Leberwerten und/oder Eosinophilie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen, einschliesslich einer Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten und einer Überwachung der Vitalzeichen und EKG-Parameter (QT-Intervall), eingeleitet werden.
Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Eviplera. Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10% der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können. Aufgrund der starken Proteinbindung von Rilpivirin ist es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Dialyse in bedeutendem Umfang aus dem Blut herausgefiltert werden kann.
Aktivkohle kann auch zur Entfernung von nicht absorbiertem Rilpivirinhydrochlorid verabreicht werden. Es wird empfohlen, sich an ein Toxikologiezentrum zu wenden, um die neuesten Empfehlungen zur Behandlung einer Überdosierung zu erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR08
Wirkungsmechanismus
Emtricitabin ist ein Nukleosid-Analogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxilfumarat wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-) Analogon von Adenosinmonophosphat. Sowohl die Wirkung von Emtricitabin als auch die von Tenofovir ist spezifisch für das humane Immundefizienzvirus (HIV-1 und HIV-2) und das Hepatitis-B-Virus.
Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-NNRTI von HIV-1. Die Wirkung von Rilpivirin wird durch die nicht-kompetitive Hemmung der HIV-1-Reversen Transkriptase vermittelt.
Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. Invitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die HIV-1-Reverse Transkriptase kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.
Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor. Rilpivirin hemmt weder die humanen zellulären DNA-Polymerasen α und β noch die mitochondriale DNA-Polymerase γ.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro
Die Dreifachkombination aus Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovir zeigte in Zellkultur eine synergistische antivirale Aktivität.
Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und peripheren mononukleären Blutzellen untersucht. Die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) von Emtricitabin lagen im Bereich zwischen 0,0013 und 0,64 µM.
Emtricitabin zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 0,075 µM) und zeigte stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 1,5 µM).
In Arzneimittelkombinationsstudien zu Emtricitabin mit NRTIs (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin), NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin) und PIs (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet.
Rilpivirin zeigte Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp-HIV-1 in einer akut infizierten T-Zelllinie mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl Rilpivirin in vitro nur eine begrenzte Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2510 bis 10'830 nM (920 bis 3970 ng/ml) aufweist, wird aufgrund fehlender klinischer Daten die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit Rilpivirinhydrochlorid nicht empfohlen.
Rilpivirin zeigte eine antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml) und primären Isolaten der Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml).
Die antivirale Aktivität von Tenofovir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, primären Monozyten/Makrophagen und peripheren Lymphozyten untersucht. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich zwischen 0,04 und 8,5 µM.
In Zellkultur zeigte Tenofovir antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50-Werte im Bereich von 0,5 bis 2,2 µM) sowie stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 1,6 bis 5,5 µM).
In Arzneimittelkombinationsstudien zu Tenofovir mit NRTIs (Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin und Zidovudin), NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin) und PIs (Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet.
Resistenz
Basierend auf allen verfügbaren Invitro- und Invivo-Daten von therapienaiven Patienten kann das Vorhandensein folgender Resistenz-assoziierter Mutationen der Reversen Transkriptase von HIV-1 zu Beginn der Therapie die Wirkung von Eviplera beeinträchtigen: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L und die Kombination von L100I und K103N.
Die Informationen zu diesen Resistenz-assoziierten Mutationen können nicht herangezogen werden, um die Wirkung von Eviplera bei Patienten vorherzusagen, bei denen unter einer antiretroviralen Therapie, insbesondere unter NNRTI-enthaltenden Therapien, ein virologisches Versagen aufgetreten ist.
Wie bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln sollte die Anwendung von Eviplera von einem Resistenztest und/oder einer Konsultation historischer Resistenzdaten begleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In Zellkultur
Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung der M184V- oder M184I-Substitution an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung der K65R-Substitution an der Reversen Transkriptase. Ausserdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution an der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, die zu einer leicht verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin führt. Es wurden keine weiteren Wege der Resistenzbildung gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir nachgewiesen. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin und Zidovudin. Die K65R-Substitution kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und führt zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Substitution zeigt, ist zu vermeiden. Bei den K65R-, M184V- und K65R+M184V-Substitutionen von HIV-1 bleibt die Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin unbeeinträchtigt.
Rilpivirinresistente Stämme wurden in Zellkultur ausgehend von Wildtyp-HIV-1 unterschiedlicher Herkunft und Subtypen sowie NNRTIresistentem HIV-1 selektiert. Am häufigsten tauchten folgende Aminosäuresubstitutionen auf: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.
Bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten
Für die Resistenzanalyse wurde eine weiter gefasste Definition von virologischem Versagen angewendet als bei der primären Analyse der Wirksamkeit. In der kumulativen gepoolten Resistenzanalyse zu Woche 96 für Patienten, die Rilpivirin in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten hatten, wurde in den ersten 48 Wochen dieser Studien ein höheres Risiko für virologisches Versagen bei Patienten im Rilpivirin-Arm beobachtet (11,5% im Rilpivirin-Arm und 4,2% im Efavirenz-Arm), während in der Analyse von Woche 48 bis Woche 96 geringe, unter den Behandlungsarmen ähnliche, virologische Versagensraten beobachtet wurden (15 Patienten oder 2,7% im Rilpivirin-Arm und 14 Patienten oder 2,6% im Efavirenz-Arm). Von diesen virologischen Versagen nach Woche 48 traten 5/15 (Rilpivirin) und 5/14 (Efavirenz) bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml auf.
In der gepoolten Resistenzanalyse zu Woche 96 für Patienten, die in den klinischen Phase-III-Studien C209 und C215 Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirinhydrochlorid erhalten hatten, wurde bei 78 Patienten virologisches Versagen festgestellt. Für 71 dieser Patienten lagen genotypische Resistenzdaten vor. Folgende mit einer NNRTI-Resistenz assoziierte Mutationen entwickelten sich bei diesen Patienten im Rahmen dieser Analyse am häufigsten: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Die häufigsten Mutationen waren in den Analysen zu Woche 48 und Woche 96 die gleichen. Das Vorliegen der Mutationen V90I und V189I bei Beginn der Therapie hatte jedoch keine Auswirkung auf das Ansprechen in den Studien. Die E138K-Substitution trat am häufigsten während der Behandlung mit Rilpivirin auf, gewöhnlich in Kombination mit der M184I-Substitution. Im Rilpivirin-Arm entwickelten 52% der Patienten mit virologischem Versagen gleichzeitig mit einer NNRTI- und NRTI-Resistenz assoziierte Mutationen. Folgende mit einer NRTI-Resistenz assoziierte Mutationen entwickelten sich bei drei oder mehr Patienten: K65R, K70E, M184V/I und K219E während des Behandlungszeitraums.
Im Rilpivirin-Arm traten bis Woche 96 bei weniger Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml Resistenz-assoziierte Substitutionen und/oder eine phänotypische Resistenz gegenüber Rilpivirin (7/288) auf, als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml (30/262). Unter den Patienten, die eine Resistenz gegenüber Rilpivirin entwickelt haben, hatten 4/7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml und 28/30 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml eine Kreuzresistenz gegenüber anderen NNRTIs.
Bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten
Studie GS-US-264-0106: Von 469 mit Eviplera behandelten Patienten (317 Patienten mit Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn [Eviplera-Arm] und 152 Patienten mit Umstellung zu Woche 24 [Arm mit späterer Umstellung]) wurden insgesamt 7 Patienten auf Resistenzentwicklung analysiert, wobei für alle Patienten Genotyp- und Phänotyp-Daten vorlagen. Bis Woche 24 entwickelten zwei Patienten mit Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn (2 von 317 Patienten, 0,6%) und ein Patient, bei dem die Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor beibehalten wurde (Stayed-on-Baseline-[SBR-]Arm) (1 von 159 Patienten, 0,6%), eine genotypische und/oder phänotypische Resistenz gegenüber den Studienmedikationen. Nach Woche 24 entwickelte das HIV-1 von 2 weiteren Patienten im Eviplera-Arm bis Woche 48 eine Resistenz (insgesamt 4 von 469 Patienten, 0,9%). Bei den übrigen 3 mit Eviplera behandelten Patienten trat keine Resistenz auf.
Die am häufigsten aufgetretenen Resistenzmutationen bei den mit Eviplera behandelten Patienten waren M184V/I und E138K in der Reversen Transkriptase. Die Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir blieb bei allen Patienten erhalten. Von den 24 mit Eviplera behandelten Patienten, die bereits bei Studienbeginn HIV-1 mit der NNRTI-assoziierten K103N-Substitution aufwiesen, behielten 17 von 18 Patienten im Eviplera-Arm und 5 von 6 Patienten im SBR-Arm die virologische Suppression nach Umstellung auf Eviplera über 48 bzw. 24 Behandlungswochen bei. Bei einem Patienten mit vorbestehender K103N-Substitution bei Studienbeginn kam es bis Woche 48 zu virologischem Versagen mit zusätzlich auftretender Resistenz.
Studie GS-US-264-0111: Bis Woche 48 ist es bei den 2 Patienten mit virologischem Versagen aus der Gruppe von Patienten, deren Therapie von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf Eviplera umgestellt wurde, nicht zur Resistenzentwicklung gekommen (0 von 49 Patienten).
Kreuzresistenz
Es wurde keine signifikante Kreuzresistenz bei Rilpivirinresistenten HIV-1-Varianten und Emtricitabin oder Tenofovir oder bei Emtricitabin- oder Tenofovirresistenten Varianten und Rilpivirin gezeigt.
In Zellkultur
Emtricitabin: Emtricitabinresistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich.
Viren mit Substitutionen, die zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Stavudin- und Zidovudin/Thymidin-Analogaassoziierte-Mutationen-TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) oder Didanosin (L74V) führen, blieben sensitiv gegenüber Emtricitabin. HIV-1-Stämme mit einer K103N-Substitution oder mit anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber Rilpivirin und anderen NNRTIs assoziiert waren, waren empfindlich gegenüber Emtricitabin.
Rilpivirinhydrochlorid: Bei der Untersuchung von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Aminosäuresubstitution an Reverse-Transkriptase-Positionen, die mit einer NNRTI-Resistenz in Zusammenhang stehen, einschliesslich der am häufigsten vorkommenden Substitutionen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin antivirale Aktivität gegen 64 (96%) dieser Stämme. K101P und Y181V/I waren die einzigen Resistenz-assoziierten Substitutionen, die mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin verbunden waren. Die K103N-Substitution alleine resultierte nicht in einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch resultierte die Kombination von K103N und L100I in einer 7fach verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin. In einer weiteren Studie führte die Y188L-Substitution zu einer 9fach verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin für klinische Isolate und zu einer 6fach verminderten Empfindlichkeit für zielspezifische Mutationsvarianten.
Tenofovirdisoproxilfumarat: Die K65R- und K70E-Substitutionen führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir; die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt aber erhalten.
HIV-1-Patienten, die drei oder mehr Thymidin-Analogaassoziierte-Mutationen (TAMs) exprimierten, darunter auch entweder die M41L-Mutation oder die L210W-Substitution an der Reversen Transkriptase, zeigten ein vermindertes Ansprechen auf Tenofovirdisoproxilfumarat.
Bei HIV-1-Patienten, die die mit einer Resistenz gegenüber Abacavir/Emtricitabin/Lamivudin assoziierte M184V-Substitution exprimierten, war das virologische Ansprechen auf Tenofovirdisoproxilfumarat nicht vermindert.
HIV-1-Stämme mit den Mutationen K103N, Y181C oder Rilpivirinassoziierten Substitutionen mit Resistenz gegenüber NNRTIs waren gegenüber Tenofovir empfindlich.
Bei therapienaiven Patienten
In der nachstehenden Tabelle 3 sind die Ergebnisse bezüglich Resistenz, einschliesslich Kreuzresistenz gegenüber anderen NNRTIs, für Patienten angegeben, die in den Phase-III-Studien (gepoolte Daten aus C209 und C215) Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten und virologisches Versagen entwickelten.
Tabelle 3: Ergebnisse der Studien C209 und C215 zu phänotypischer Resistenz und Kreuzresistenz (gepoolte Daten) für Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat zu Woche 96 (auf der Basis der Resistenzanalyse)

1 Phänotypische Resistenz gegenüber Rilpivirin (>3,7fache Veränderung im Vergleich zur Kontrollgruppe)
2 Phänotypische Resistenz (Antivirogramm).
Bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten
In Studie GS-US-264-0106 wiesen bis Woche 48 4 der 469 Patienten, die von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor auf Eviplera umgestellt wurden, HIV-1 mit einer verminderten Empfindlichkeit gegen mindestens einen der Wirkstoffe von Eviplera auf. Eine De-novo-Resistenz gegenüber Emtricitabin/Lamivudin wurde in 4 Fällen beobachtet, und in 2 Fällen auch gegen Rilpivirin, mit einer nachfolgenden Kreuzresistenz gegen Efavirenz (2/2), Nevirapin (2/2) und Etravirin (1/2).
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Die Auswirkung von Rilpivirinhydrochlorid in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und aktiv (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover-Studie mit 60 gesunden Erwachsenen untersucht. Es wurden 13 Messungen über 24 Stunden im Steadystate durchgeführt. Die Anwendung der empfohlenen Dosis (25 mg einmal täglich) von Rilpivirinhydrochlorid hat keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall.
Die Untersuchung supratherapeutischer Rilpivirinhydrochlorid-Dosen von 75 mg bzw. 300 mg einmal täglich bei gesunden Erwachsenen ergab, dass die maximale mittlere Differenz (obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls) des QTcF-Intervalls zu einem bestimmten Zeitpunkt («timematched») nach Korrektur zu den Ausgangswerten 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms im Vergleich zu Placebo betrug. Die Verabreichung von Rilpivirinhydrochlorid in Dosen von 75 mg bzw. 300 mg einmal täglich (Steadystate) führte zu mittleren Cmax-Werten, die um etwa 2,6- bzw. 6,7fach höher lagen als der mittlere Cmax-Wert, der mit der empfohlenen Rilpivirinhydrochlorid-Dosis von 25 mg einmal täglich im Steadystate festgestellt wurde.
Klinische Wirksamkeit
Bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten
Der Nachweis der Wirksamkeit von Eviplera basiert auf der Analyse von 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien C209 und C215. Es wurden antiretroviral naive HIV-1infizierte Patienten aufgenommen (n = 1368), die eine HIV-1-RNA-Plasmakonzentration von ≥5000 Kopien/ml aufwiesen. Diese Patienten wurden gescreent auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTI und auf das Fehlen spezifischer Resistenzmutationen im Zusammenhang mit NNRTI (resistance associated mutations, RAMs). Vom Design her waren die Studien mit Ausnahme der Basistherapie identisch. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zur Basistherapie entweder einmal täglich Rilpivirinhydrochlorid 25 mg (n = 686) oder einmal täglich Efavirenz 600 mg (n = 682). In der Studie C209 (n = 690) umfasste die Basistherapie Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat. In der Studie C215 (n = 678) bestand die Basistherapie aus zwei vom Prüfarzt ausgewählten N(t)RTIs: Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (60%, n = 406) oder Lamivudin/Zidovudin (30%, n = 204) oder Abacavir plus Lamivudin (10%, n = 68).
In der gepoolten Analyse für C209 und C215 von Patienten, die eine Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten, waren die demographischen Charakteristika und Ausgangswerte zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm ausgewogen. Tabelle 4 zeigt ausgewählte demographische Charakteristika und Ausgangswerte der Erkrankung. Für die in den Rilpivirin- bzw. Efavirenz-Arm randomisierten Patienten betrug der mediane Plasma-HIV-1-RNA-Wert 5,0 log10 Kopien/ml bzw. 5,0 log10 Kopien/ml und die medianen CD4-Zellzahlen lagen bei 247 x 106 Zellen/l bzw. 261 x 106 Zellen/l.
Tabelle 4: Demographische Charakteristika und Ausgangswerte von antiretroviral naiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten der Studien C209 und C215 (gepoolte Daten für Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) zu Woche 96

Tabelle 5 zeigt eine Subgruppenanalyse des virologischen Ansprechens (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) und des virologischen Versagens, getrennt nach Baseline-Viruslast (gepoolte Daten der beiden klinischen Phase-III-Studien C209 und C215 für Patienten unter Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) sowohl zu Woche 48 als auch zu Woche 96. Die Ansprechrate (bestätigte nicht nachweisbare Viruslast <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) zu Woche 96 war zwischen dem Rilpivirin-Arm und dem Efavirenz-Arm vergleichbar. Die Inzidenz eines virologischen Versagens war zu Woche 96 im Rilpivirin-Arm höher als im Efavirenz-Arm; die meisten Fälle von virologischem Versagen traten allerdings innerhalb der ersten 48 Behandlungswochen auf. Im Efavirenz-Arm waren zu Woche 96 Behandlungsabbrüche aufgrund unerwünschter Wirkungen häufiger als im Rilpivirin-Arm.
Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in den Studien C209 und C215 (gepoolte Daten von Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten haben) zu Woche 48 (primär) und Woche 96

n = Gesamtzahl der Patienten pro Behandlungsgruppe.
a ITT TLOVR = Intentto-Treat, Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens (TLOVR oder Time to Loss of Virological Response).
b Der Unterschied in der Ansprechrate beträgt 1% (95%-Konfidenzintervall -3% bis 6%) unter Verwendung der Normalapproximation.
c Es traten 17 neue virologische Versagen zwischen der primären Analyse zu Woche 48 und Woche 96 auf (6 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml und 11 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse zu Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UW abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.
d Es traten 10 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse zu Woche 48 und Woche 96 auf (3 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml und 7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse zu Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UW abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.
e z.B. Lost to Follow-Up, Non-Compliance, Einwilligung zurückgezogen.
Die Kombination Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirinhydrochlorid erwies sich im Vergleich zu Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Efavirenz als nicht unterlegen hinsichtlich des Erreichens einer HIV-1-RNA-Konzentration von <50 Kopien/ml.
Zu Woche 96 betrug der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten unter der Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat +226 x 106 Zellen/l im Rilpivirin-Arm und +222 x 106 Zellen/l im Efavirenz-Arm.
Zu Woche 96 traten im Vergleich mit Woche 48 keine neuen Kreuzresistenzmuster auf. In Tabelle 6 sind die Resistenz-Ergebnisse für Patienten mit gemäss Protokoll definiertem virologischem Versagen und phänotypischer Resistenz zu Woche 96 angegeben:
Tabelle 6: Ergebnisse der Studien C209 und C215 zu phänotypischer Resistenz (gepoolte Daten der Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) zu Woche 96 (auf der Basis der Resistenzanalyse)

Bei den Patienten, bei denen die Behandlung mit Eviplera versagt hatte und die eine Resistenz gegenüber Eviplera entwickelten, wurde im Allgemeinen eine Kreuzresistenz gegenüber anderen zugelassenen NNRTIs (Etravirin, Efavirenz, Nevirapin) beobachtet.
Virologisch supprimierte HIV-1infizierte Patienten
Studie GS-US-264-0106: Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Umstellung von einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor in Kombination mit zwei NRTIs auf das Eviplera-STR wurden in einer randomisierten, offenen Studie mit virologisch supprimierten HIV-1infizierten Erwachsenen beurteilt. Die Patienten mussten entweder ihre erste oder ihre zweite antiretrovirale Therapie ohne anamnestisch bekanntes virologisches Versagen erhalten haben, durften weder aktuell noch in der Vergangenheit eine Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe von Eviplera gezeigt haben und mussten seit mindestens 6 Monaten vor dem Screening eine stabil supprimierte Viruslast aufweisen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml). Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn (Eviplera-Arm, n = 317) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie über 24 Wochen zugeteilt (SBR-Arm, n = 159 [SBR = Stayed on Baseline Regimen]), bevor eine Umstellung auf eine Behandlung mit Eviplera für zusätzliche 24 Wochen erfolgte (Arm mit späterer Umstellung, n = 152). Die Patienten waren im Mittel 42 Jahre alt (Spanne 19-73), 88% waren Männer, 77% waren Weisse, 17% waren Schwarze und 17% waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Die mittlere Baseline-CD4-Zellzahl betrug 584 x 106 Zellen/l (Spanne 42-1484). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und/oder Lopinavir/Ritonavir im Rahmen der Ausgangstherapie.
Die Behandlungsergebnisse bis Woche 24 sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Studie GS-US-264-0106 nach 24 Wochena

a Das Woche-24-Zeitfenster reicht von Tag 127 bis Tag 210 (einschliesslich).
b «Snapshot-Analyse».
c Umfasst Patienten, die im Woche-24-Zeitfenster eine HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml hatten, Patienten, die wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden, Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen oder Tod ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml hatten.
d Umfasst Patienten, die wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Woche-24-Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorliegen.
e Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden, z.B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar waren, usw.
Die Umstellung auf Eviplera hat sich hinsichtlich der Aufrechterhaltung einer HIV-1-RNA <50 Kopien/ml im Vergleich zu Patienten, die die Behandlung mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor in Kombination mit zwei NRTIs fortgeführt haben, als nicht unterlegen erwiesen (Behandlungsunterschied [95%-Konfidenzintervall]: +3,8% [-1,6% bis 9,1%]).
In der Gruppe von Patienten des SBR-Arms, die ihre Ausgangstherapie 24 Wochen lang beibehalten haben und dann auf Eviplera umgestellt wurden, wiesen 92% (140/152) der Patienten nach 24wöchiger Behandlung mit Eviplera eine HIV-1-RNA <50 Kopien/ml auf; dies entspricht den Woche-24-Ergebnissen bei Patienten, die bei Studienbeginn auf Eviplera umgestellt wurden.
Zu Woche 48 zeigten 89% (283/317) der bei Studienbeginn auf Eviplera umgestellten Patienten (Eviplera-Arm) eine HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, bei 3% (8/317) wurde virologisches Versagen festgestellt (HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml) und bei 8% (26/317) der Patienten lagen für das Woche-48-Zeitfenster keine Daten vor. Von den 26 Patienten ohne Daten für das Woche-48-Zeitfenster schieden 7 Patienten wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod und 16 Patienten aus anderen Gründen vorzeitig aus, und für 3 Patienten lagen keine Daten vor, diese Patienten wurden aber weiter mit der Studienmedikation behandelt. Der Medianwert der Veränderung der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert zu Woche 48 betrug in der On-Treatment-Analyse +17 x 106 Zellen/l.
7 von 317 Patienten (2%) im Eviplera-Arm und 6 von 152 Patienten (4%) im Arm mit späterer Umstellung setzten die Studienmedikation wegen eines unerwünschten Ereignisses, das während der Behandlung auftrat (treatment-emergent AE, TEAE), endgültig ab. Im SBR-Arm schied dagegen kein Patient wegen eines TEAE vorzeitig aus.
Studie GS-US-264-0111: Die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik einer Umstellung von einem Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-STR auf das Eviplera-STR wurden im Rahmen einer offenen Studie mit virologisch supprimierten HIV-1infizierten Erwachsenen beurteilt. Die Patienten durften zuvor nur Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat als erste antiretrovirale Therapie über mindestens drei Monate erhalten haben und mussten wegen Efavirenz-Unverträglichkeit eine Umstellung der Therapie verlangt haben. Die Patienten mussten über mindestens 8 Wochen vor Studieneintritt eine stabile virale Suppression aufweisen, durften weder aktuell noch in der Vergangenheit eine Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe von Eviplera gezeigt haben und mussten beim Screening eine HIV-1-RNA <50 Kopien/ml haben. Die Umstellung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf Eviplera erfolgte ohne Auswaschphase. Bei den 49 Patienten, die mindestens eine Dosis Eviplera erhalten haben, zeigte sich zu Woche 12 und Woche 24 in 100% der Fälle eine anhaltende Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml). Zu Woche 48 hielt die Suppression bei 94% (46/49) der Patienten weiterhin an, während bei 4% (2/49) der Patienten virologisches Versagen beobachtet wurde (HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml). Für einen Patienten (2%) lagen im Woche-48-Zeitfenster keine Daten vor; die Studienmedikation wurde wegen eines Prüfplanverstosses (d.h. aus anderen Gründen als unerwünschte Ereignisse oder Tod) abgesetzt, und der letzte verfügbare HIV-1-RNA-Wert lag bei <50 Kopien/ml.

Pharmakokinetik

Absorption
Die Bioäquivalenz einer Eviplera-Filmtablette wurde mit einer Hartkapsel mit 200 mg Emtricitabin, einer Filmtablette mit 25 mg Rilpivirin (als Hydrochlorid) und einer Filmtablette mit 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) nach Verabreichung der Einzeldosierungen bei nicht nüchternen, gesunden Probanden untersucht. Nach oraler Gabe von Eviplera zum Essen wird Emtricitabin rasch und weitgehend absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb von 2,5 Stunden nach Verabreichung eintraten. Maximale Plasmakonzentrationen von Tenofovir werden innerhalb von 2 Stunden erreicht, maximale Plasmakonzentrationen von Rilpivirin im Allgemeinen innerhalb von 4 bis 5 Stunden. Nach oraler Gabe an HIVinfizierte Patienten wird Tenofovirdisoproxilfumarat schnell absorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Emtricitabin aus den 200mg-Hartkapseln wurde auf 93% geschätzt. Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxilfumarat-Tabletten betrug bei nüchternen Patienten etwa 25%. Die absolute Bioverfügbarkeit von Rilpivirin ist nicht bekannt. Die Einnahme von Eviplera entweder mit einer leichten Mahlzeit (390 kcal) oder einer normalen Mahlzeit (540 kcal) ergab bei gesunden erwachsenen Probanden erhöhte Expositionen gegenüber Rilpivirin und Tenofovir im Vergleich zum Nüchternzustand. Die Cmax von Rilpivirin stieg um 34% (leichte Mahlzeit) bzw. 26% (normale Mahlzeit) und die AUC um 9% bzw. 16%. Die Cmax von Tenofovir stieg um 12% (leichte Mahlzeit) bzw. 32% (normale Mahlzeit) und die AUC um 28% bzw. 38%. Die Expositionen gegenüber Emtricitabin wurden durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Um eine optimale Absorption zu gewährleisten, muss Eviplera zum Essen eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen der einzelnen Wirkstoffe Emtricitabin bzw. Tenofovir ungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe der einzelnen Wirkstoffe Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Rilpirivin ist in vitro zu etwa 99,7% an humane Plasmaproteine, vorwiegend Albumin, gebunden. Die Invitro-Bindung von Tenofovir an Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).
Metabolismus
Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4% der Dosis). Invitro-Experimente deuten darauf hin, dass Rilpivirinhydrochlorid primär dem durch das Cytochrom-P450-(CYP)3A-System vermittelten oxidativen Metabolismus unterliegt. Invitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxilfumarat noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten CYP450-Isoenzyme vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierung verantwortliche Enzym Uridin-5'-Diphosphoglukuronyl-Transferase.
Elimination
Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13% der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.
Die terminale Eliminations-Halbwertzeit von Rilpivirin liegt bei etwa 45 Stunden. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-Rilpivirin werden im Durchschnitt 85% bzw. 6,1% der Radioaktivität in den Fäzes bzw. im Urin wiedergefunden. In den Fäzes machte unverändertes Rilpivirin durchschnittlich 25% der verabreichten Dosis aus. Im Urin wurden nur Spuren unveränderten Rilpivirins (<1% der Dosis) nachgewiesen.
Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem (humaner organischer Anionentransporter 1 [hOAT1]), wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70-80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt etwa 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Im Allgemeinen ähnelt die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren) der von Erwachsenen. Die Pharmakokinetik von Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat bei Kindern und Jugendlichen wird noch untersucht. Aufgrund unzureichender Daten können keine Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht belegt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Eine populationspharmakokinetische Analyse bei HIVinfizierten Patienten zeigte, dass die Pharmakokinetik von Rilpivirin keine Unterschiede im untersuchten Altersbereich (18 bis 78 Jahre) aufwies, wobei lediglich 2 Patienten 65 Jahre oder älter waren.
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten ist vergleichbar. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rilpivirinhydrochlorid bei Männern und Frauen beobachtet.
Es wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit identifiziert.
Leberfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung von Eviplera wird nicht vorgeschlagen. Vorsicht ist jedoch bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung geboten. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (CPT-Score C) wurde Eviplera nicht untersucht, weshalb die Einnahme von Eviplera bei diesen Patienten nicht empfohlen wird (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.
Rilpivirinhydrochlorid wird primär über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit leichter (CPT-Score A) und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Score B) jeweils mit 8 entsprechenden Kontrollen verglichen wurden, war nach mehreren Dosen die Rilpivirin-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 47% höher und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 5% höher. Rilpivirin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Score C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Exposition gegenüber pharmakologisch aktivem, ungebundenem Rilpivirin bei einer mittelschweren Funktionsstörung signifikant erhöht ist.
Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht-HIVinfizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der CPT-Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Die mittleren (% CV) Cmax- und AUC0-∞-Werte von Tenofovir betrugen 223 ng/ml (34,8%) bzw. 2050 ng•h/ml (50,8%) bei Patienten mit normaler Leberfunktion im Vergleich zu 289 ng/ml (46,0%) bzw. 2310 ng•h/ml (43,5%) bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und 305 ng/ml (24,8%) bzw. 2740 ng•h/ml (44,0%) bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.
Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion
Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBVinfizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIVinfizierten Patienten.
Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass eine Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Rilpivirin-Exposition hat.
Nierenfunktionsstörungen
Begrenzte Daten aus klinischen Studien sprechen für eine einmal tägliche Dosierung von Eviplera bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min). Für die Eviplera-Wirkstoffe Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurden jedoch keine Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung erhoben. Eviplera sollte deshalb bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nur dann eingesetzt werden, wenn angenommen wird, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Die pharmakokinetischen Parameter von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mg wurden hauptsächlich nach einmaliger Gabe bei nicht HIVinfizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg•h/ml (25%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 25 µg•h/ml (23%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2185 ng•h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng•h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease] (ClCr <10 ml/min)) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg•h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng•h/ml (29%).
Zur Untersuchung der Sicherheit, antiviralen Aktivität und Pharmakokinetik von Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit Emtricitabin bei HIVinfizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurde eine kleine klinische Studie durchgeführt. Eine Untergruppe von Patienten mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert zwischen 50 und 60 ml/min, die eine einmal tägliche Dosierung erhielten, zeigte einen 2-4fachen Anstieg der Tenofovir-Exposition und eine Verschlechterung der Nierenfunktion.
Die Pharmakokinetik von Rilpivirinhydrochlorid wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die renale Elimination von Rilpivirin ist vernachlässigbar. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD könnten die Plasmakonzentrationen aufgrund einer Veränderung der Absorption, Distribution und/oder des Metabolismus des Wirkstoffes als Folge der Nierenfunktionsstörungen erhöht sein. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Rilpivirin ist es unwahrscheinlich, dass durch Hämo- oder Peritonealdialyse signifikante Mengen aus dem Blut entfernt werden können (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Umstellung von einer Therapie mit Efavirenz
Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie GS-US-264-0111 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») deuten darauf hin, dass der kurze Zeitraum einer erniedrigten Rilpivirin-Exposition die antivirale Wirksamkeit von Eviplera nicht beeinträchtigt. Entsprechend der CYP3A-Induktion durch Efavirenz lagen die mittleren Talkonzentrationen von Rilpivirin im Bereich der historischen Daten und setzten 2 Wochen nach Umstellung ein. Gleichzeitig blieben die mittleren Efavirenz-Konzentrationen über einen Zeitraum von 4 Wochen nach der Umstellung oberhalb der nach Proteinbindung angepassten IC90 (10 ng/ml), übereinstimmend mit der nachgewiesenen Halbwertszeit von Efavirenz. Nach der Umstellung von einer Therapie mit Efavirenz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Schwangerschaft und Postpartum
Die Gesamt-Rilpivirinexposition nach Einnahme von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft (gleichermassen im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon) niedriger als postpartal (siehe Tabelle 8).
Bei Frauen, die 25 mg Rilpivirin einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimenon erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Rilpivirin gesamt um 21%, 29% und 35% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Rilpivirin gesamt um 20%, 31% und 42% niedriger als postpartal.
Tabelle 8: Pharmakokinetische Ergebnisse für Gesamt-Rilpivirin nach Verabreichung von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

a Mittelwert populationsübergreifend

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Arzneimitteldisposition, Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Rilpivirin/Rilpivirinhydrochlorid keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Nagern wurde Lebertoxizität mit Leberenzyminduktion beobachtet. Bei Hunden wurden cholestaseähnliche Effekte beobachtet.
Kanzerogenitätsstudien mit Rilpivirin an Mäusen und Ratten zeigten ein für diese Spezies spezifisches karzinogenes Potenzial. Dies wurde als nicht relevant für den Menschen eingestuft.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Kanzerogenität und der Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Tenofovirdisoproxilfumarat keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Daten aus Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten, Hunden und Affen nach Exposition über oder im humantherapeutischen Bereich, die als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, schliessen Nieren- und Knochenveränderungen sowie eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration ein. Eine Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert.
In einmonatigen oder kürzeren Studien zur Genotoxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe der Kombination Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurden keine vermehrten toxischen Effekte im Vergleich zu Studien mit den einzelnen Wirkstoffen festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel-Trocknungsmittel. Die Flasche fest verschlossen halten.

Zulassungsnummer

62155 (Swissmedic)

Packungen

Eviplera, Filmtabletten: 30 [A]

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

Juni 2024