Zusammensetzung

Wirkstoffe
von-Willebrand-Faktor vom Menschen.
Hilfsstoffe
Albumin vom Menschen, Argininhydrochlorid, Glycin, Natriumcitrat (entsprechend 0.69 mg/ml Natrium) und Calciumchlorid-Dihydrat. Jede Durchstechflasche enthält 6,9 mg Natrium.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
1 Packung enthält: Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) + 10 ml Lösungsmittel in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Mix2VialTM Transfersystem.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Willfact ist indiziert zur Prävention und Therapie von Blutungen oder operationsbedingten Blutungen bei der von-Willebrand-Krankheit, wenn eine alleinige Therapie mit Desmopressin (DDAVP) unwirksam oder kontraindiziert ist.
Willfact darf nicht zur Therapie von Hämophilie A verwendet werden.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie der von-Willebrand-Krankheit sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin überwacht werden, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung von Gerinnungsstörungen hat.
Dosierung
Generell führt 1 U.I./kg von-Willebrand-Faktor zu einem Anstieg des zirkulierenden Spiegels von vWF:RCo um 0,02 U.I./ml (2%).
Es sollten Spiegel von vWF:RCo von >0,6 U.I./ml (60%) und FVIII:C von >0,4 U.I./ml (40%) erreicht werden.
Eine Blutgerinnung kann nicht sichergestellt werden, bevor die blutgerinnungsfördernde Aktivität von FVIII (FVIII:C) 0,4 U.I./ml (40%) erreicht hat. Eine alleinige Injektion von von-Willebrand-Faktor führt erst nach mindestens 6-12 Stunden zu einem maximalen Anstieg von FVIII:C. Die alleinige Gabe von von-Willebrand-Faktor kann den FVIII:C-Spiegel nicht sofort korrigieren. Liegt der FVIII:C-Spiegel im Plasma des Patienten also unterhalb dieses kritischen Wertes, muss in allen Situationen, in denen eine rasche Korrektur der Blutgerinnung erforderlich ist, wie Therapie einer Blutung, schweres Trauma oder Notfalloperation, bei der ersten Injektion von von-Willebrand-Faktor gleichzeitig Faktor VIII injiziert werden, um einen blutungsstillend wirkenden Plasmaspiegel von FVIII:C zu erreichen.
Ist ein sofortiger Anstieg von FVIII:C jedoch nicht erforderlich, wie bei einer geplanten Operation, oder reicht der FVIII:C-Spiegel zu Beginn der Behandlung aus, um eine Blutstillung sicher zu stellen, kann der Arzt bzw. die Ärztin entscheiden, bei der ersten Injektion auf eine gleichzeitige Gabe von FVIII zu verzichten.
Therapiebeginn
Zur Behandlung von Blutungen oder Verletzungen beträgt die erste Willfact-Dosis 40 bis 80 U.I./kg in Kombination mit der erforderlichen Menge des Faktor-VIII-Präparats und wird unmittelbar vor der Operation oder sobald wie möglich nach Einsetzen einer Blutung oder nach einem schweren Trauma verabreicht. Die erforderliche Menge des Faktor-VIII-Präparats wird anhand des Ausgangswerts des FVIII:C-Plasmaspiegels des Patienten so berechnet, dass ein entsprechender FVIII:C-Plasmaspiegel erreicht wird. Im Falle einer Operation sollte Willfact eine Stunde vor dem Eingriff verabreicht werden.
Eine anfängliche Dosis von 80 U.I./kg Willfact kann erforderlich sein, insbesondere bei Patienten mit der von-Willebrand-Krankheit Typ III, bei denen zum Erhalt ausreichender Spiegel höhere Dosen erforderlich sein können als bei den anderen Typen der von-Willebrand-Krankheit.
Bei geplanten Operationen sollte eine Therapie mit Willfact 12 bis 24 Stunden vor der Operation beginnen und 1 Stunde vor dem Eingriff wiederholt werden. Die gleichzeitige Anwendung eines Faktor-VIII-Präparats ist in diesem Fall nicht erforderlich, da das endogene FVIII:C normalerweise vor der Operation den kritischen Spiegel von 0,4 U.I./ml (40%) erreicht hat. Dies sollte jedoch bei jedem Patienten individuell kontrolliert werden.
Nachfolgende Injektionen
Falls erforderlich, sollte die Therapie mit einer geeigneten Dosis Willfact fortgesetzt werden, mit 40 bis 80 U.I./kg täglich in Form von einer oder zwei Injektionen über einen oder mehrere Tage. Die Dosis und Therapiedauer sind abhängig vom klinischen Zustand des Patienten, Art und Schweregrad der Blutung und dem vWF:RCo- sowie dem FVIII:C-Spiegel.
Langzeitprophylaxe
Willfact kann als langfristige Prophylaxe gegeben werden, in einer Dosis, die für jeden Patienten individuell festgelegt wird. Willfact-Dosen zwischen 40 und 60 U.I./kg, zwei- bis dreimal wöchentlich gegeben, reduzieren die Anzahl der Blutungsepisoden.
Selbstbehandlung zu Hause
Mit Zustimmung des behandelnden Arztes kann eine häusliche Behandlung eingeleitet werden, insbesondere bei leichten bis mittelschweren Blutungen oder während einer Langzeitprophylaxe zur Verhinderung von Blutungen. Der Arzt sollte sicherstellen, dass eine angemessene Schulung erfolgt und die Behandlung in festgelegten Abständen überprüft wird.
Art der Anwendung
Das Präparat wie unter «Hinweise für die Handhabung» beschrieben auflösen. Das Arzneimittel wird intravenös mit einer maximalen Geschwindigkeit von 4 ml/Minute verabreicht.
Kinder und Jugendliche
Zur Charakterisierung des Ansprechens von Kindern unter 6 Jahren auf die Behandlung mit Willfact liegen keine Daten aus klinischen Studien vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei aktiv blutenden Patienten wird empfohlen, das von-Willebrand-Faktor-Präparat mit einem niedrigen FVIII-Gehalt in Kombination mit einem FVIII-Präparat als Erstbehandlung zu verabreichen.
Wie bei jeder intravenösen Anwendung eines aus Plasma gewonnenen Proteins, sind Überempfindlichkeitsreaktionen in Form einer Allergie möglich. Die Patienten müssen während der Injektion engmaschig überwacht und sorgfältig auf etwaige Symptome hin beobachtet werden. Die Patienten sollten über die Frühzeichen einer Überempfindlichkeit wie Quaddeln, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Giemen, Hypotonie und Anaphylaxie informiert werden. Treten diese Symptome auf, muss die Anwendung sofort abgebrochen werden. Bei einem Schock müssen die geltenden Richtlinien zur Schocktherapie beachtet werden.
Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die durch Anwendung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Plasma resultieren, sind unter anderem Auswahl der Spender, das Screening der Einzelspenden und der Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und die Aufnahme effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren.
Dennoch lässt sich bei der Anwendung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnen wurden, die Möglichkeit einer Übertragung infektiöser Agenzien nicht vollständig ausschliessen. Das gilt auch für unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Pathogene.
Die angewandten Massnahmen werden für umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV als effektiv angesehen. Die angewandten Massnahmen sind möglicherweise von nur begrenztem Wert gegen nicht umhüllte Viren wie HAV und Parvovirus B19. Eine Infektion durch den Parvovirus B19 kann für Schwangere (Infektion des Fötus) und Personen mit einer Immunschwäche oder erhöhter Erythropoese (z.B. hämolytische Anämie) schwerwiegend sein.
Für Patienten, die regelmässig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma erhalten, werden entsprechende Impfungen (Hepatitis A und Hepatitis B) empfohlen.
Es wird auf die Dokumentationspflicht hingewiesen, bei jeder Anwendung von Willfact Name und Chargennummer des Arzneimittels zu notieren, um einen Zusammenhang zwischen dem Patienten und der Chargennummer herstellen zu können.
Es besteht ein Risiko des Auftretens thrombotischer Ereignisse, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen oder aus Untersuchungen der Laborwerte hervorgehenden Risikofaktoren. Risikopatienten müssen daher auf die Frühzeichen einer Thrombose hin überwacht werden. Eine Prophylaxe gegen venöse Thromboembolien muss nach den gegenwärtig geltenden Empfehlungen eingeleitet werden.
Bei der Anwendung eines FVIII-haltigen vWF-Präparats muss der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin beachten, dass eine kontinuierliche Therapie zu einem exzessiven Anstieg von FVIII:C führen kann. Bei Patienten, die FVIII-haltige vWF-Präparate erhalten, müssen die Plasmaspiegel von FVIII:C überwacht werden, um anhaltend exzessive FVIII:C-Plasmaspiegel zu vermeiden, die das Risiko thrombotischer Ereignisse erhöhen können.
Patienten mit der von-Willebrand-Krankheit, insbesondere Patienten mit einer Erkrankung vom Typ III, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen vWF entwickeln. Wird der erwartete Plasmaspiegel der vWF:RCo-Aktivität nicht erreicht oder lässt sich die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht stoppen, sollte ein Assay durchgeführt werden, um zu bestimmen, ob ein vWF-Inhibitor vorliegt. Bei Patienten mit hohen Inhibitor-Spiegeln ist eine Therapie mit vWF möglicherweise nicht wirksam und es sollten andere Therapiemöglichkeiten erwogen werden.
Eine Durchstechflasche (1000 U.I.) Willfact enthält 0,3 mmol (6,9 mg) Natrium. Wenn mehr als 3300 U.I. injiziert werden (mehr als 1 mmol Natrium), ist dies bei Patienten unter Natrium-kontrollierter Diät zu berücksichtigen.

Interaktionen

Es sind keine Wechselwirkungen zwischen vWF-Präparaten und anderen Arzneimitteln bekannt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Tierexperimentelle Studien sind unzureichend, um die Unbedenklichkeit bezüglich der Fertilität, Reproduktion, Schwangerschaft, embryonalen/fetalen Entwicklung oder peri- und postnatalen Entwicklung zu beurteilen.
Die Unbedenklichkeit von Willfact während der Schwangerschaft und Stillzeit wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht.
Daher darf Willfact bei schwangeren und stillenden Frauen mit von-Willebrand-Faktor-Mangel nur bei strengster Indikationsstellung verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Willfact hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Während der Behandlung mit Willfact können die folgenden unerwünschten Wirkungen auftreten:
Allergische Reaktionen und anaphylaktische Reaktionen (einschließlich Schock in seltenen Fällen), thromboembolische Ereignisse (vor allem bei Patienten mit Risikofaktoren), Hemmkörperbildung gegen VWF und Reaktionen an der Verabreichungsstelle.
Die nachstehende Tabelle gibt einen Überblick über die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in 6 klinischen Studien und einer nicht-interventionellen Studie nach der Markteinführung sowie aus anderen Quellen nach der Markteinführung beobachtet wurden. Während der Studien wurden 226 Patienten an insgesamt 16 640 Tagen mit Willfact behandelt.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
„sehr häufig“ (≥1/10)
„häufig“ (≥1/100, <1/10),
„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
„sehr selten“ (<1/10‘000)
„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

*während Post-Marketing Phase gemeldet, per Konvention mit der Häufigkeit «Nicht bekannt» erfasst.
**MedDRA High Level Group Terms
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (einschließlich Angiodem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hautrötung, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lipothymie/Unwohlsein, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Keuchen) wurden selten beobachtet und können in einigen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschliesslich Schock) führen.
Patienten mit von-Willebrand-Krankheit, insbesondere Patienten vom Typ 3, können sehr selten neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen den von-Willebrand-Faktor entwickeln. Treten solche Inhibitoren auf, äussert sich die Erkrankung in einer unzureichenden klinischen Reaktion. Solche Antikörper sind auslösend und treten in engem Zusammenhang mit anaphylaktischen Reaktionen auf. Daher sollten Patienten, bei denen eine anaphylaktische Reaktion auftritt, auf das Vorhandensein eines Inhibitors untersucht werden. In allen solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophiliezentrum zu kontaktieren.
Willfact ist ein von-Willbrand-Faktor Produkt mit einem geringen Faktor VIII Gehalt.
Nichtsdestotrotz besteht ein Risiko für das Auftreten thrombotischer Ereignisse, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen oder Labor-Risikofaktoren.
Informationen zur Sicherheit in Bezug auf übertragbare Erreger siehe Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Symptome einer Überdosierung von Willfact berichtet.
Bei einer erheblichen Überdosierung kann es zu thromboembolischen Ereignissen kommen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD10
Wirkungsmechanismus
Willfact verhält sich wie körpereigener von-Willebrand-Faktor.
Die Gabe des von-Willebrand-Faktors ermöglicht die Korrektur von Blutgerinnungsstörungen bei Patienten mit Mangel an diesem Faktor. Das Präparat hat zwei Wirkungsweisen:
vWF stellt die Thrombozytenadhäsion am Subendothel des Gefässes am Ort der Gefässschädigung wieder her (da er sich sowohl an das Subendothel des Gefässes als auch an die Thrombozytenmembran bindet) und führt so zu einer primären Blutgerinnung. Das zeigt sich in einer Verkürzung der Blutungszeit. Diese Wirkung hängt bekanntermassen erheblich vom Grad der Multimerisation des aktiven Bestandteils ab.
Von-Willebrand-Faktor bewirkt eine verzögerte Korrektur des ebenfalls vorliegenden Faktor-VIII-Mangels. Bei intravenöser Verabreichung bindet sich von-Willebrand-Faktor an endogenen Faktor VIII (der normalerweise vom Patienten selbst hergestellt wird). Durch Stabilisierung dieses Faktors verhindert er dessen raschen Abbau. Aufgrund dessen führt die Anwendung von reinem vWF (vWF-Präparat mit niedrigem FVIII-Spiegel) zu einem Anstieg des FVIII:C-Spiegels auf Normalwerte als sekundäre Wirkung nach der ersten Infusion. Bei Anwendung eines FVIII:C-haltigen vWF-Präparats kommt es unmittelbar nach der ersten Infusion zu einem Anstieg des FVIII:C-Spiegels auf Normalwerte.
Pharmakodynamik
Keine Angaben
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben

Pharmakokinetik

Absorption
n.a., da i.v. appliziertDistribution
Eine pharmakokinetische Studie mit Willfact wurde bei 8 Patienten mit der von-Willebrand-Krankheit Typ III durchgeführt. Es zeigte sich, dass für vWF:RCo:
·die mittlere AUC0-∞ nach Einmalgabe von 100 U.I./kg Willfact 3444 U.I. × h/dl beträgt,
·der maximale Plasmaspiegel zwischen 30 Minuten und 1 Stunde nach der Injektion erreicht wird,
·die durchschnittliche Recovery 2,1 [U.I./dl]/[U.I./kg] des injizierten Präparats beträgt,
·die Halbwertszeit zwischen 8 und 14 Stunden liegt, mit einem Durchschnittswert von 12 Stunden,
·die mittlere Clearance 3,0 ml/h/kg beträgt.
Der Anstieg des FVIII-Spiegels auf Normalwerte verläuft progredient und variabel und erfolgt in der Regel nach 6 bis 12 Stunden. Diese Wirkung hält 2 bis 3 Tage an.
Der Anstieg des FVIII-Spiegels verläuft progredient, der Spiegel erreicht nach 6 bis 12 Stunden wieder Normalwerte. Der FVIII-Spiegel erhöht sich um durchschnittlich 6% (U.I./dl) pro Stunde. Somit steigt selbst bei Patienten mit einem FVIII:C-Spiegel, der zu Beginn unter 5% (U.I./dl) beträgt, der FVIII:C-Spiegel 6 Stunden nach der Injektion auf etwa 40% (U.I./dl) an, dieser Spiegel bleibt über 24 Stunden erhalten.
Metabolismus
keine Angaben
Elimination
keine Angaben
Kinetik spezieller Patientengruppen
keine Angaben

Präklinische Daten

Basierend auf den Daten von verschiedenen präklinischen Studien am Tiermodell gibt es keine Hinweise auf andere toxische Effekte von Willfact ausser auf die immunogene Aktivität der menschlichen Proteine in Labortieren. Tierversuche mit wiederholten Gaben sind aufgrund der sich bildenden Antikörper auf Fremdproteine nicht sinnvoll durchführbar.
Die präklinischen Daten zur Sicherheit weisen nicht darauf hin, dass Willfact mutagenes Potenzial besitzt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Willfact darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit aus Plasma gewonnenem Gerinnungsfaktor VIII, der von LFB-BIOMEDICAMENTS hergestellt wird und mit welchem eine Kompatibilitätsstudie durchgeführt wurde. Dieser Gerinnungsfaktor VIII ist allerdings in der Schweiz nicht im Verkehr.
Es dürfen nur zugelassene Injektionssets aus Polypropylen verwendet werden, da es infolge einer Adsorption von humanem von-Willebrand-Faktor an der inneren Oberfläche einiger Injektionsmaterialien zu einem Therapieversagen kommen kann.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
keine Angaben
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern und für Kinder unerreichbar aufbewahren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
Hinweise für die Handhabung
Rekonstitution:
Die gegenwärtig geltenden Richtlinien für aseptische Verfahren sind einzuhalten. Das Transfersystem wird, wie unten beschrieben, nur zur Rekonstitution des Arzneimittels verwendet. Es ist nicht für die Verabreichung des Arzneimittels an den Patienten gedacht.

Das Pulver löst sich im Allgemeinen schnell und sollte sich in weniger als 5 Minuten vollständig gelöst haben.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte klar oder leicht opaleszierend, farblos oder leicht gelb sein.
Anwendung:

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend zu entsorgen.

Zulassungsnummer

62444 (Swissmedic).

Packungen

Willfact Trockensub 1000 U.I. Fl c solv (Fl 10 ml) 1 [B]

Zulassungsinhaberin

Opopharma Vertriebs AG, 8153 Rümlang.

Stand der Information

Juni 2023.