Fachinformation Fludarabin Actavis Solution Actavis Switzerland AG ZusammensetzungWirkstoff: Fludarabini phosphas.
Hilfsstoffe: Dinatrii phosphas dihydricus, Aqua ad iniectabilia.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitDurchstechflasche mit Konzentrat für Injektions-/Infusionslösung zu 50 mg/2 ml.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenTherapie der chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) vom B-Zell-Typ. Die Firstline-Therapie mit Fludarabin Actavis Solution sollte nur bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung begonnen werden, d.h. im Binet-Stadium B oder C, einhergehend mit krankheitsbedingten Symptomen oder Zeichen einer Krankheitsprogression.
Behandlung des niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphoms im Stadium 3 bis 4 bei Patienten, die auf eine Standardtherapie mit mindestens einer alkylierenden Substanz nicht angesprochen haben oder bei denen die Krankheit während oder nach der Standardtherapie fortgeschritten ist.
Dosierung/AnwendungFludarabin Actavis Solution soll nur unter Aufsicht eines in der Onkologie erfahrenen Arztes angewendet werden.
Fludarabin Actavis Solution wird als intravenöse Bolusinjektion oder als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht. Zubereitung der Lösungen: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg Fludarabinphosphat pro Quadratmeter Körperoberfläche. Sie wird in Abständen von 28 Tagen jeweils 5 Tage hintereinander verabreicht.
Die Behandlungsdauer ist vom Behandlungserfolg und von der Verträglichkeit des Arzneimittels abhängig.
Bei CLL Patienten sollten nach Erreichen der maximalen Wirkung (komplette oder partielle Remission, normalerweise nach 6 Behandlungszyklen) 3 weitere Behandlungszyklen mit Fludarabin Actavis Solution durchgeführt werden. Danach sollte das Präparat abgesetzt werden.
Bei Patienten mit niedrig malignem Non-Hodgkin Lymphom wird ebenfalls eine Behandlung mit Fludarabin Actavis Solution bis zum Erreichen der besten Wirkung (komplette oder partielle Remission) empfohlen. Danach sollten zur Konsolidierung der Wirkung zwei Behandlungszyklen in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurde die Mehrzahl der Patienten mit niedrig malignem Non-Hodgkin Lymphom nicht länger als über 8 Zyklen behandelt.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei Patienten über 65 Jahren sollte besonders vorsichtig dosiert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Über Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min) sind begrenzte Daten verfügbar. Deshalb muss bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eingeschränkte Nierenfunktion und bei Patienten über 65 Jahren die Kreatinin-Clearance bestimmt werden. Bei einem Wert zwischen 30 und 70 ml/min muss die Dosis um bis zu 50% reduziert werden und eine strenge hämatologische Überwachung erfolgen, um die Toxizität der Therapie zu beurteilen. Fludarabin Actavis Solution ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegt.
Über die Verwendung von Fludarabin Actavis Solution bei Patienten mit einer beeinträchtigten Leberfunktion liegen keine Daten vor.
Bei diesen Patienten sollte Fludarabin Actavis Solution mit Vorsicht und nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potentielle Risiko übersteigt.
Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht durchgeführt.
Kontraindikationen·Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Präparates;
·Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min.;
·Dekompensierte hämolytische Anämie;
·Schwangerschaft, Stillzeit.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenNeurotoxizität
In Dosisfindungsstudien bei Patienten mit akuter Leukämie führte Fludarabinphosphat in hohen Dosen zu schweren neurologischen Effekten, bis hin zu Blindheit, Koma und Tod. Diese starke toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem trat bei 36% der Patienten auf, die mit etwa der vierfachen für die Therapie der CLL und des niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphoms empfohlenen Dosis behandelt wurden (96 mg/m²/Tag über 5–7 Tage). Bei Patienten, die mit der für die Therapie der CLL und des niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphoms empfohlenen Dosis behandelt wurden, kamen schwere Wirkungen auf das ZNS selten (Koma und Erregung) oder gelegentlich (Verwirrung) vor. Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen neurologischer Nebenwirkungen zu überwachen.
Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen eine chronische Anwendung von Fludarabinphosphat auf das zentrale Nervensystem hat. Allerdings wurde die empfohlene Dosis von den Patienten in einigen Studien mit relativ langer Behandlungsdauer (bis zu 26 Zyklen) toleriert.
Beeinträchtigter Gesundheitszustand
An Patienten mit einem beeinträchtigten Gesundheitszustand sollte Fludarabin Actavis Solution nur mit Vorsicht und nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verabreicht werden. Dies gilt besonders für Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), mit einem geschwächten Immunsystem oder mit vorausgegangenen opportunistischen Infektionen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen ist eine vorbeugende Behandlung in Betracht zu ziehen.
Knochenmarksuppression
Schwere Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, wurde bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten berichtet (Nadir der Granulozyten nach durchschnittlich 13 Tagen, Streubreite: 3–25 Tage, Nadir der Thrombozyten nach durchschnittlich 16 Tagen, Streubreite: 2–32 Tage).
Es wurden mehrere schwere Fälle von Panzytopenie mit einer Dauer von 2 Monaten bis zu einem Jahr, mit zum Teil letalem Ausgang, beobachtet.
Es ist sorgfältig auf Anzeichen hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität zu achten. Es wird deshalb empfohlen, regelmässige Kontrollen des peripheren Blutbildes durchzuführen.
Es wurde in mehreren Fällen über Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Panzyotpenie (teilweise mit tödlichem Verlauf) berichtet. Diese Episoden traten sowohl bei vorbehandelten als auch bei unvorbehandelten Patienten auf.
Transfusion von Blutprodukten
Eine durch Transfusion von nicht-bestrahltem Blut ausgelöste Graft versus host Reaktion (Reaktion der transfundierten (immunkompetenten) Lymphozyten gegen den Empfängerorganismus) wurde bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Fludarabinphosphat Bluttransfusionen benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten.
Hautkrebs
Während und nach einer Therapie mit Fludarabinphosphat wurde bei manchen Patienten über ein Neuauftreten, eine Verschlimmerung oder ein Rezidiv einer Hautkrebserkrankung berichtet.
Tumor-Zerfall-Syndrom
Bei CLL-Patienten mit grossen Tumorzellmassen wurde unter Fludarabinphosphat ein Tumor-Zerfall-Syndrom beobachtet. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht, sind entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu treffen.
Autoimmune Phänomene
Es wurde über lebensbedrohliche und manchmal tödliche autoimmune Ereignisse berichtet (z.B. autoimmunhämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie, Pemphigus, Evans-Syndrom), die während und nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat auftraten, unabhängig davon, ob der Patient in der Vorgeschichte eine autoimmune Erkrankung oder einen positiven Coombs-Test aufwies. Die meisten der behandelten Patienten, die bereits früher eine hämolytische Anämie entwickelt hatten, reagierten nach wiederholter Verabreichung von Fludarabinphosphat erneut mit einer Hämolyse.
Während der Therapie mit Fludarabinphosphat sollten daher engmaschige Kontrollen auf Zeichen einer autoimmunhämolytischen Anämie (Abfall des Hämoglobin in Verbindung mit einer Hämolyse und einem positiven Coombs-Test) erfolgen.
Es wird empfohlen, bei Auftreten einer Hämolyse die Therapie mit Fludarabinphosphat zu unterbrechen. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe oben) und die Behandlung mit Kortikosteroiden sind die häufigsten Therapiemassnahmen bei autoimmunhämolytischer Anämie.
Impfungen
Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fludarabinphosphat ist der Impferfolg beeinträchtigt und die Aussagekraft von Kutantests reduziert. Wegen der Gefahr einer Infektion soll während und nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat keine Impfung mit Lebendvakzinen durchgeführt werden.
Empfängnisverhütung
Frauen im gebährfähigen Alter oder zeugungsfähige Männer müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie kontrazeptive Massnahmen anwenden.
InteraktionenBei einer klinischen Untersuchung, in der Fludarabinphosphat in Kombination mit Pentostatin (Deoxycoformycin) zur Behandlung therapierefraktärer CLL angewendet wurde, kam es zu einer nicht akzeptablen Häufung toxischer Wirkungen auf die Lunge mit letalem Ausgang. Die Anwendung von Fludarabinphosphat in Kombination mit Pentostatin ist daher nicht zu empfehlen.
Die therapeutische Wirkung von Fludarabinphosphat kann durch Dipyridamol und andere Inhibitoren der Adenosinaufnahme reduziert werden.
Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaft
Fludarabin Actavis Solution ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Fludarabinphosphat hat das Potenzial den Foetus zu schädigen. Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten haben Reproduktionstoxizität gezeigt.
Empfängnisverhütung
Frauen im gebährfähigen Alter oder zeugungsfähige Männer müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie kontrazeptive Massnahmen anwenden.
Stillzeit
Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Fludarabinphosphat bzw. dessen Metaboliten in die Muttermilch übertreten können.
Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von Fludarabinphosphat bei gestillten Säuglingen, ist Fludarabin Actavis Solution während der Stillzeit kontraindiziert.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDie Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen von Fludarabinphosphat ist jedoch Vorsicht geboten.
Unerwünschte WirkungenZu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen (einschliesslich Pneumonie), Husten, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Müdigkeit und Schwächegefühl. Weitere häufige Nebenwirkungen sind Stomatitis, Unwohlsein, Oedeme, Schüttelfrost, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis und Hautausschlag. Schwere opportunistische Infektionen traten während der Therapie mit Fludarabinphosphat auf. Es wurde über Todesfälle als Folge schwerer Nebenwirkungen berichtet.
Die nachfolgende tabellarische Darstellung nach MedDRA ordnet unerwünschte Wirkungen von Fludarabinphosphat nach Häufigkeiten. Diese Angaben basieren auf Daten aus klinischen Studien unabhängig eines Kausalzusammenhangs mit Fludarabinphosphat. Die seltenen unerwünschten Wirkungen stammen hauptsächlich aus Post-Marketing-Erfahrung.
Infektionen
Sehr häufig: Pneumonien (bis zu 22%), opportunistische Infektionen (20.1%) inkl. Reaktivierung latenter viraler Infektionen, z.B. Herpes zoster, Epstein-Barr-Virus-Infektionen und progressive multifokale Leukoenzephalopathie.
Neoplasmen
Selten: Hautkrebs, Lymphoproliferative Erkrankung (EBV-assoziiert), myelodysplastisches Syndrom (im Zusammenhang mit vorausgehender, begleitender oder nachfolgender Therapie mit Alkylanzien oder Bestrahlung).
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Neutropenie (62.6%) Thrombozytopenie (56.4%) und Anämie (bis zu 60%).
Die Myelosuppression kann schwerwiegend und kumulativ sein.
Immunsystem
Gelegentlich: Autoimmunhämolytische Anämie, Evans-Syndrom, erworbene Hämophilie, Immunthrombozytopenie.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie.
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Verwirrung.
Selten: Erregung.
Nervensystem
Häufig: Periphere Neuropathie.
Selten: Krampfanfälle, Koma.
Augen
Häufig: Sehstörungen.
Selten: Optikusneuritis, Optikusneuropathie, Blindheit.
Herz, Gefässe
Selten: Herzversagen, Arrhythmien.
Atmungsorgane
Sehr häufig: Husten (20%).
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen der Lunge (Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Lungenfibrose) begleitet von Dyspnoe und Husten.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen (23.4%), Diarrhoe (14.1%).
Häufig: Stomatitis.
Gelegentlich: Veränderungen der Pankreasenzymwerte; gastrointestinale Blutungen.
Leber und Galle
Gelegentlich: Veränderungen der Leberenzymwerte.
Haut
Häufig: Hautausschläge.
Selten: toxischepidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnsons-Syndrom, Pemphigus.
Nieren und Harnwege
Selten: hämorrhagische Zystitis, akute Harnsäurenephropathie mit akutem Nierenversagen (siehe Tumor-Lyse-Syndrom).
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Fieber, Müdigkeit, Schwächegefühl.
Häufig: Schüttelfrost, Unwohlsein, Ödeme.
Gelegentlich: Tumor-Zerfall-Syndrom (einschliesslich Nierenversagen, Hyperkaliämie, metabolische Azidose, Hämaturie, Ausscheiden von Harnsäurekristallen, Hyperurikämie, Hyperphosphatämie und Hypokalzämie).
ÜberdosierungHohen Dosen von Fludarabinphosphat wird eine irreversible toxische Wirkung auf das ZNS zugeschrieben, die sich in verzögert auftretender Blindheit, Koma und Tod äussern kann. Hohe Dosen können auch zu Thrombozytopenie und Neutropenie, bedingt durch Myelosuppression, führen.
Ein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Fludarabinphosphat ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte in einem solchen Fall abgesetzt und unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: L01BB05
Wirkmechanismus, Pharmakodynamik
Fludarabin Actavis Solution enthält Fludarabinphosphat, ein fluoriertes Nukleotid-Analogon des Virostatikums Vidarabin (Ara-A, 9-(β-D-Arabinofuranosyl)adenin), das relativ stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.
Fludarabinphosphat (2F-Ara-AMP) wird rasch zu Fludarabin (2F-Ara-A) dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat 2F-Ara-ATP phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase α, δ und ε sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase. Die Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die Proteinsynthese reduziert.
Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist. In-vitro Untersuchungen haben ausserdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf Lymphozyten eine Apoptose auslöst. Infolgedessen werden lymphatische Malignome und auch normale Lymphozyten zerstört.
Eine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung bei Krebspatienten wurde nicht gefunden. Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritveränderungen zeigte jedoch, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.
Klinische Wirksamkeit
In einer vergleichenden multizentrischen Studie bei 938 bisher unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Stadium der CLL (Binet-Stadium B oder C) wurde entweder mit Fludarabinphosphat oder CAP (Cyclophosphamid, Adriamycin, Prednisolon) oder CHOP (Cyclophosphamid, Adriamycin, Vincristin, Prednisolon) über 6 Monate behandelt. Die Remissionsraten waren bei Fludarabinphosphat 71,1%, CAP 58,2% und CHOP 71,5%, das mediane Überleben war mit 69,67 und 70 Monaten nicht unterschiedlich.
PharmakokinetikAbsorption
Nach Verabreichung von 2F-Ara-AMP verläuft die Pharmakokinetik des Metaboliten 2F-Ara-A dosislinear.
Nach einmaliger Infusion der Dosis von 25 mg 2F-Ara-AMP pro Quadratmeter Körperoberfläche an Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie über 30 Minuten wurden mittlere Höchstkonzentrationen im Plasma von 3,5–3,7 µM am Ende der Infusion gemessen. Die entsprechenden maximalen 2F-Ara-A-Plasmaskonzentrationen am Ende der letzten Infusion bei einer fünftägigen Behandlung zeigten mit 4,4–4,8 µM eine mässige Kumulation. Während einer fünftägigen Behandlungsperiode stiegen die Plasmaspiegelminima von 2F-Ara-A im Plasma ca. um den Faktor 2 an. Eine Kumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden.
Distribution
Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A zeigten ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 l/m² (2,4 l/kg). Es besteht eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität.
In-vitro Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Eiweissbindung von 2F-Ara-A.
Metabolismus
Fludarabinphosphat (2F-Ara-AMP) wird im menschlichen Organismus innerhalb kürzester Zeit vollständig in seinen Hauptmetaboliten 2F-Ara-A umgewandelt. 2F-Ara-A wird aktiv in leukämische Zellen aufgenommen und dort zum cytotoxischen Metaboliten 2F-Ara-ATP umgewandelt.
2F-Ara-Hypoxanthin, ein Hauptmetabolit beim Hund, wurde im menschlichen Harn nur in kleinem Umfang nachgewiesen.
Elimination
Die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Phasen mit Dispositionshalbwertszeiten von ca. 5 Minuten, 1–2 Stunden sowie mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Stunden. Die mittlere Gesamtplasmaclearance beträgt 79 ml/min/m² (2,2 ml/min/kg).
2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden. 40–60% einer applizierten i.v.-Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden. Über das Schicksal des verbleibenden Anteils ist nichts bekannt. Studien zur Massenbilanz an Labortieren mit ³H-2F-Ara-AMP ergaben eine vollständige Ausscheidung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin. 2F-Ara-Hypoxanthin, ein Hauptmetabolit beim Hund, wurde im menschlichen Harn nur in kleinem Umfang nachgewiesen.
Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen
Niereninsuffizienz
Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten 2F-Ara-A im Plasma korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte Wirkstoffexposition mit 2F-Ara-A (AUC) und eine verminderte Clearance für 2F-Ara-A nachgewiesen. Daher ist eine Dosisreduktion angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Leberinsuffizienz
Es sind keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz verfügbar.
Geriatrie
Pharmakokinetische Studien bei älteren Patienten liegen nicht vor.
Pädiatrie
Pharmakokinetische Studien bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.
Präklinische DatenSystemische Toxizität
In akuten Toxizitätsprüfungen mit engmaschiger Verabreichung von Fludarabinphosphat wurden schwere Vergiftungssymptome oder Todesfälle erst in einem Dosisbereich beobachtet, der zwei Grössenordnungen über der therapeutischen Dosis liegt.
Wie bei einer zytotoxischen Substanz zu erwarten, zeigten sich die toxischen Wirkungen vor allem im Knochenmark, den lymphatischen Organen, der Schleimhaut des Magen-Darmtraktes, den Nieren und den männlichen Gonaden.
Systematische Toxizitätsprüfungen nach wiederholter Verabreichung von Fludarabinphosphat zeigten oberhalb einer Schwellendosis ebenfalls die erwarteten Effekte auf die Organe mit hoher Zellteilungsrate. Die Schwere der morphologischen Veränderungen war mit zunehmender Dosis und Behandlungsdauer stärker ausgeprägt und die beobachteten Veränderungen wurden generell als reversibel betrachtet.
Embryotoxitzität
Aus den Ergebnissen der tierexperimentellen Embryotoxizitätsstudien lässt sich ein teratogenes Potential von Fludarabinphosphat ableiten, welches sich in Skelett-Fehlbildungen, fetalem Gewichtsverlust und Abort der Implantation manifestiert.
Genotoxizitäts-Potential, Kanzerogenität
Fludarabinphosphat induzierte Chromosomenaberrationen in einem zytogenetischen Test in vitro, erzeugte DNA-Schäden im Schwesterchromatidaustauschtest und erhöhte die Mikrokernrate im Mausmikronukleustest in vivo, dagegen verliefen die Genmutationsuntersuchungen und die Dominant-letal-Test bei männlichen Mäusen negativ. Die mutagenen Eigenschaften wurden also in somatischen Zellen gezeigt, wurden aber in Keimzellen nicht gefunden.
Die Vermutung, dass die Substanz tumorinduzierende Eigenschaften hat, basiert auf der bekannten Aktivität von Fludarabinphosphat auf die DNA und den Ergebnissen der Mutagenitätsuntersuchungen. Spezielle tierexperimentelle Tumorigenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da die bestehenden Verdachtsmomente hinsichtlich des durch Fludarabinphosphat erhöhten Risikos für die sekundäre Entstehung von Tumoren nur mit Hilfe epidemiologischer Daten abgeklärt werden können.
Lokale Verträglichkeit
Gemäss den tierexperimentellen Ergebnissen aus Versuchen mit intravenöser Verabreichung von Fludarabinphosphat sind keine bedeutsamen lokalen Reizwirkungen an der Injektionsstelle zu erwarten. Sogar bei einer Fehlinjektion wurden nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg/ml Fludarabinphosphat keine bedeutsamen lokalen Reizerscheinungen beobachtet.
Die Ähnlichkeit der beobachteten Läsionen im Verdauungstrakt nach intravenöser oder intragastrischer Gabe im Tierexperiment spricht für die Annahme, dass die durch Fludarabinphosphat induzierte Enteritis ein systemischer Effekt ist.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Fludarabin Actavis Solution darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.
Die mit 0,9%iger Kochsalzlösung verdünnte Lösung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist 28 Tage im Kühlschrank (2–8 °C; mit Lichtschutz) und bei Raumtemperatur (15-25 °C; mit Lichtschutz) physikalisch und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung der Lösung und Verabreichung
Die Verabreichung von Fludarabin Actavis Solution erfolgt als intravenöse Bolusinjektion oder als intravenöse Infusion über 30 Minuten.
Für die Bolusinjektion wird die erforderliche Menge des Konzentrates mit 10 ml 0,9%iger Kochsalzlösung verdünnt.
Für die Infusion wird die erforderliche Menge des Konzentrates mit 100 oder 125 ml 0,9%iger Kochsalzlösung verdünnt.
Fludarabin Actavis Solution soll ausschliesslich intravenös verabreicht werden. Bislang wurden nach paravenöser Gabe von Fludarabinphosphat keine schwerwiegenden lokalen Nebenwirkungen gemeldet. Dennoch ist die versehentliche paravenöse Gabe von Fludarabin Actavis Solution strikt zu vermeiden.
Hinweis betreffend Zytostatika
Bei der Handhabung von Fludarabin Actavis Solution, der Zubereitung der Lösungen und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.
Zulassungsnummer63262 (Swissmedic).
PackungenFludarabin Actavis Solution 50 mg/2 ml: 5 Durchstechflaschen [A]
ZulassungsinhaberinActavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.
Stand der InformationMai 2013.
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