Zusammensetzung

Wirkstoffe
Edoxabanum (ut Edoxabanum tosylatum).
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Mannitolum (E421), Amylum pregelificatum, Crospovidonum, Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas (E470b).
Filmüberzug:
Hypromellosum (E464), Macrogolum 8000, Titanii dioxidum (E171), Talcum, Cera carnauba.
Zusätzliche Hilfsstoffe in:
15 mg-Filmtablette
Ferrum oxydatum flavum (E172), Ferrum oxydatum rubrum (E172).
30 mg-Filmtablette
Ferrum oxydatum rubrum (E172).
60 mg-Filmtablette
Ferrum oxydatum flavum (E172).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF).
Behandlung von erwachsenen Patienten mit venösen Thromboembolien wie tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien nach vorhergehender Behandlung mit fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin für 5 Tage.
Prophylaxe von rezidivierenden venösen Thromboembolien.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien:
Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg Lixiana einmal täglich.
Die Behandlung von Patienten mit NVAF mit Lixiana sollte zeitlich unbegrenzt durchgeführt werden.
Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE) wie tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden VTE:
Die empfohlene Dosis nach initialer Anwendung von fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin für mindestens 5 Tage beträgt 60 mg Lixiana einmal täglich.
Die Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung von VTE einschliesslich TVT und LE und zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE gegenüber dem Blutungsrisiko beurteilt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Für eine Behandlung der VTE mit Lixiana ohne initiale Heparinbehandlung liegen keine Erfahrungen vor.
Bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Faktoren beträgt die empfohlene Dosis sowohl bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) als auch bei VTE 30 mg Lixiana einmal täglich:
·mittelschwer oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] 15 - 50 ml/min)
·niedriges Körpergewicht ≤60 kg
·gleichzeitige Anwendung der folgenden P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren: Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil
Übersicht der Dosierung bei NVAF und VTE (TVT und LE)

Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Lixiana kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Bei Patienten, die keine ganzen Tabletten schlucken können, können Lixiana-Tabletten zerkleinert, mit Wasser oder Apfelmus gemischt und dann sofort oral verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Alternativ können Lixiana-Tabletten zerkleinert, in einer kleinen Menge Wasser suspendiert und sofort durch eine nasogastrale Sonde verabreicht werden, die anschliessend mit Wasser gespült werden sollte (siehe «Pharmakokinetik»).
Zerkleinerte Lixiana-Tabletten sind in Wasser und Apfelmus bis zu 4 Stunden stabil.
Vorgehen bei vergessener Einnahme
Wurde eine Dosis Lixiana vergessen, sollte die Dosis unverzüglich genommen und dann am folgenden Tag mit der empfohlenen einmal täglichen Einnahme fortgefahren werden. Es sollen keine zwei Dosen am selben Tag eingenommen werden.
Umstellung auf und von Lixiana
Eine Dauerbehandlung mit Antikoagulanzien ist bei Patienten mit NVAF und VTE wichtig. Hierbei können Situationen eintreten, die eine Änderung der Antikoagulationstherapie erfordern.
Umstellung der Medikation

Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
·Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl > 50 – 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
·Bei Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15 – 50 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich (siehe «Pharmakokinetik»).
·Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min) oder Dialysepatienten wird die Anwendung von Lixiana nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
·Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
·Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion wird Lixiana nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
·Bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko einhergehen, ist Lixiana kontraindiziert.
Körpergewicht
Bei Patienten mit einem Körpergewicht ≤60 kg beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Geschlecht
Es ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Gleichzeitige Anwendung von Lixiana mit P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren (siehe auch «Interaktionen»)
Bei Patienten, die Lixiana einnehmen und gleichzeitig Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil erhalten, beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron ist keine Dosisreduktion erforderlich.
Die Anwendung von Lixiana mit anderen P-gp-Inhibitoren wurde nicht untersucht.
Gleichzeitige Anwendung von Lixiana mit P-gp Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Interaktionen»).
Patienten, bei welchen eine Kardioversion geplant ist
Die Behandlung mit Lixiana kann bei bereits antikoagulierten Patienten, bei welchen eine Kardioversion erwogen wird, begonnen oder fortgesetzt werden.
Vor der Kardioversion muss bestätigt werden, dass der Patient Lixiana wie verordnet eingenommen hat. Bei der Entscheidung über Einleitung und Dauer der Behandlung sind die gängigen Leitlinien zur Antikoagulantientherapie bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, zu befolgen.
Bei einer durch transösophageale Echokardiographie (TEE) geleiteten Kardioversion bei Patienten, die nicht zuvor mit Antikoagulantien behandelt wurden, muss mit der Behandlung mit Lixiana mindestens 4 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine adäquate Antikoagulation sicherzustellen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Kardioversion darf jeweils nicht später als 12 Stunden nach der Einnahme von Lixiana am Tag des Eingriffs durchgeführt werden.
Kinder und Jugendliche
Edoxaban ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
·akute, klinisch relevante Blutungen.
·Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko einhergehen.
·Läsionen oder Zustände, wenn diese als relevantes Risiko für eine schwere Blutung angesehen werden. Dies können unter anderem sein: akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder grössere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien.
·gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z.B. unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularen Heparinen (Enoxaparin, Dalteparin usw.), Heparinderivaten (Fondaparinux usw.), oralen Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Rivaroxaban, Apixaban usw.), ausser bei der Umstellung der Antikoagulationstherapie auf oder von Edoxaban oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe «Interaktionen»).
·Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsrisiko
Edoxaban erhöht das Blutungsrisiko und kann schwerwiegende, potenziell letale Blutungen verursachen. Jegliche Anzeichen eines Blutverlusts sind unverzüglich abzuklären. Bei Patienten mit klinisch relevanten akuten Blutungen ist Lixiana abzusetzen. Wie bei anderen Antikoagulanzien wird empfohlen, Lixiana bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die antikoagulatorische Wirkung von Edoxaban kann mit herkömmlichen Labortests nicht zuverlässig überwacht werden. Die Edoxabanspiegel können mit einem kalibrierten quantitativen Anti-Faktor Xa-Assay bestimmt werden.
Ein spezifisches antikoagulatorisches Antidot für Edoxaban ist nicht verfügbar (siehe «Überdosierung»).
Eine Hämodialyse trägt nicht signifikant zur Clearance von Edoxaban bei (siehe «Pharmakokinetik»).
Nierenfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion war die Plasma-AUC bei Patienten mit leichter (CrCl > 50 – 80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 – 50 ml/min) und schwerer (CrCl < 30 ml/min, nicht dialysepflichtig) Nierenfunktionsstörung um 32%, 74% bzw. 72% erhöht (zur Dosisreduktion siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min) oder Dialysepatienten wird die Anwendung von Lixiana nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Leberfunktionsstörungen
Die Anwendung von Lixiana wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Absetzen des Antikoagulans vor chirurgischen Eingriffen oder invasiven Verfahren
Muss eine Antikoagulation abgebrochen werden, um das Blutungsrisiko bei chirurgischen oder anderen Eingriffen zu senken, sollte Lixiana so rasch wie möglich, vorzugsweise mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff, abgesetzt werden.
Bei der Entscheidung, ob ein Eingriff aufgeschoben werden sollte, bis nach der letzten Gabe von Lixiana 24 Stunden vergangen sind, ist das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Dringlichkeit des Eingriffs abzuwägen. Die Anwendung von Lixiana sollte nach dem chirurgischen Eingriff bzw. invasiven Verfahren fortgesetzt werden, sobald eine angemessene Hämostase eingesetzt hat. Dabei ist zu beachten, dass die antikoagulatorische therapeutische Wirkung von Edoxaban nach 1 – 2 Stunden eintritt. Ist die Einnahme von Arzneimitteln während oder nach einem chirurgischen Eingriff nicht möglich, ist die Verabreichung eines parenteralen Antikoagulans mit anschliessender Umstellung auf die einmal tägliche Gabe von Lixiana in Betracht zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Spinal-/Epiduralanästhesie oder Lumbalpunktion
Die Durchführung von Eingriffen wie Spinal-/Epiduralanästhesie oder Lumbalpunktion während der Behandlung mit Lixiana ist mit dem Risiko eines Hämatoms an der Punktionsstelle verbunden, wodurch es zu Rückenmarkkompression und daraus resultierender Lähmung kommen kann. Wenn ein solcher Eingriff während der Behandlung mit diesem Arzneimittel durchgeführt werden muss, sind ausreichende Vorkehrungen gegen das mögliche Auftreten neurologischer Störungen zu treffen.
Die Initialdosis von Lixiana sollte frühestens 2 Stunden nach Entfernung des Epiduralkatheters bzw. der Lumbalpunktion gegeben werden. Erfolgt einer dieser Eingriffe nach Beginn der Behandlung mit Lixiana, sollte der Eingriff frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis durchgeführt werden; vor Gabe der nächsten Dosis sollten nach dem Eingriff mindestens 2 Stunden vergangen sein.
Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinträchtigen, kann das Blutungsrisiko erhöhen. Hierzu zählen Acetylsalicylsäure (ASS), Thrombozytenaggregationshemmer vom Typ P2Y12, andere Thrombozytenaggregationshemmer, Fibrinolytika, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) und nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) zur Langzeitanwendung (siehe «Interaktionen»).
Patienten mit Mitralstenose oder künstlichen Herzklappen
Edoxaban wurde bei Patienten mit künstlichen Herzklappen oder mässiger bis schwerer Mitralklappenstenose nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Edoxaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom
Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschliesslich Edoxaban, werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf Edoxaban
P-gp-Inhibitoren
Edoxaban ist ein Substrat für den Efflux-Transporter P-gp. In Studien zur Pharmakokinetik führte die gleichzeitige Verabreichung von Edoxaban zusammen mit den P-gp-Inhibitoren Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil zu erhöhten Edoxaban-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban mit diesen P-gp-Inhibitoren erfordert eine Dosisreduktion auf 30 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Darüber hinaus wurde die Anwendung von Edoxaban mit Amiodaron untersucht. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Edoxaban und Amiodaron ist keine Dosisreduktion erforderlich.
Die Anwendung von Edoxaban mit anderen P-gp-Inhibitoren wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung sollte daher mit Vorsicht erfolgen. Unter Umständen kann eine Dosisanpassung von Edoxaban erforderlich sein.
Clarithromycin: Unter Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) über 10 Tage kam es bei gleichzeitiger Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 9 zu einem Anstieg der AUC und Cmax von Edoxaban um etwa 53% bzw. 27%.
P-gp-Induktoren
Rifampicin: Rifampicin 600 mg einmal täglich über 7 Tage mit täglicher Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 7 reduzierte die AUC von Edoxaban um 34% ohne offensichtlichen Einfluss auf die Cmax.
Bei der Verabreichung von Lixiana mit Rifampicin ist keine Dosisanpassung erforderlich.
P-gp-Substrate
Digoxin: Tägliche Mehrfachgaben von Digoxin 0.25 mg zusammen mit Edoxaban 60 mg einmal täglich an den Tagen 8 - 14 führten zu einem Anstieg der Cmax von Edoxaban um 17% ohne signifikanten Einfluss auf AUC oder renale Clearance im Steady state. Bei der Verabreichung von Lixiana zusammen mit Digoxin ist keine Dosisanpassung erforderlich.
CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion werden weniger als 10% der oral verabreichten Edoxaban-Dosis über CYP3A4 metabolisiert. Daher sind Interaktionen mit CYP3A4-Inhibitoren bzw. –Induktoren nicht zu erwarten.
Bei Patienten, die CYP-Inhibitoren oder -Induktoren einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Protonenpumpenhemmer
Esomeprazol: Esomeprazol 40 mg einmal täglich über 5 Tage mit gleichzeitiger Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 5 zeigte keinen Einfluss auf die AUC von Edoxaban, während sich die Cmax um ca. 33% verringerte.
Bei der Anwendung von Lixiana mit Esomeprazol ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer, NSAR und SSRI/SNRI
Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Verabreichung von Edoxaban mit anderen Antikoagulanzien ist aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Acetylsalicylsäure (ASS): Die gleichzeitige Verabreichung von ASS (100 mg oder 325 mg) und Edoxaban führte im Vergleich zur Verabreichung des jeweiligen Arzneimittels allein zu einer Verlängerung der Blutungszeit. Die gleichzeitige Anwendung von hoch dosierter ASS (325 mg) führte zu einem Anstieg von Cmax und AUC von Edoxaban im Steady state um 35% bzw. 32%.
In den klinischen Studien mit Edoxaban war die gleichzeitige Anwendung von ASS (niedrige Dosis < 100 mg/Tag) gestattet und führte zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen, wobei das Blutungsrisiko unter Edoxaban geringer war als unter Warfarin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Edoxaban kann mit niedrig dosierter ASS (< 100 mg/Tag) gleichzeitig verabreicht werden.
Andere Thrombozytenaggregationshemmer: In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war die gleichzeitige monotherapeutische Anwendung von Thienopyridinen (z.B. Clopidogrel) gestattet und führte zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen, wobei das Blutungsrisiko unter Edoxaban geringer war als unter Warfarin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Erfahrungen zur Anwendung von Edoxaban mit einer dualen antithrombotischen Therapie oder mit Fibrinolytika sind sehr begrenzt.
NSAR: Die gleichzeitige Verabreichung von Naproxen und Edoxaban führte im Vergleich zur Gabe des jeweiligen Arzneimittels allein zu einer erhöhten Blutungszeit. Naproxen hatte keinen Einfluss auf Cmax und AUC von Edoxaban. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von NSAR zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen. Die Langzeitanwendung von NSAR zusammen mit Edoxaban wird nicht empfohlen.
SSRI/SNRI: Wie bei anderen Antikoagulanzien ist es möglich, dass bei einer gleichzeitigen Anwendung von SSRI oder SNRI aufgrund deren berichteter Wirkung auf die Thrombozyten ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Einfluss von Edoxaban auf andere Arzneimittel
Edoxaban erhöhte die Cmax von gleichzeitig verabreichtem Digoxin um 28%, wobei jedoch die AUC unverändert blieb. Edoxaban hatte keinen Einfluss auf Cmax und AUC von Chinidin.
Edoxaban senkte Cmax und AUC von gleichzeitig verabreichtem Verapamil um 14% bzw. 16%.
Einfluss auf die Gerinnungsparameter
Edoxaban verlängert infolge der FXa-Hemmung die Standard-Gerinnungsparameter wie Prothrombinzeit (PT), INR und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Die bei diesen Gerinnungstests in der therapeutischen Dosis zu erwartenden Veränderungen sind jedoch gering, unterliegen starken Schwankungen und sind daher zur Kontrolle der antikoagulatorischen Wirkung von Edoxaban nicht geeignet.
Im Falle einer Überdosierung kann die Verlängerung der Standardgerinnungstests auf eine Überexposition von Edoxaban hindeuten, liefert jedoch keine Hinweise auf spezifische Wirkstoffspiegel.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edoxaban bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der nachgewiesenen Plazentagängigkeit, des intrinsischen Blutungsrisikos und der möglichen Reproduktionstoxizität von Edoxaban ist Lixiana während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Patientinnen im gebärfähigen Alter
Edoxaban sollte bei Patientinnen im gebärfähigen Alter nur unter einer wirksamen Kontrazeption angewendet werden.
Stillzeit
Ein möglicher Übertritt von Edoxaban in die Muttermilch wurde beim Menschen nicht untersucht. Tierexperimentelle Daten deuten jedoch darauf hin, dass Edoxaban in die Muttermilch übertritt. Daher ist Lixiana während der Stillzeit kontraindiziert. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung mit Edoxaban zu beenden bzw. darauf zu verzichten.
Fertilität
Es liegen keine speziellen Studien mit Edoxaban zur Untersuchung eines möglichen Einflusses auf die Fertilität beim Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zeigte keine Auswirkungen (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es wird jedoch erwartet, dass Lixiana keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Zusammenfassung der Sicherheitsdaten für Edoxaban 60 mg stützt sich auf die Daten von 7'012 Patienten der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 und die Daten von 4'118 Patienten der Studie Hokusai-VTE. Die durchschnittliche Gesamtexposition gegenüber Edoxaban 60 mg (einschliesslich der reduzierten Dosis von 30 mg) betrug 2.5 Jahre bzw. 251 Tage.
In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 an Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) kam es bei insgesamt 2'256 der mit Edoxaban 60 mg (reduzierte Dosis 30 mg) behandelten Patienten (32.2%) zu unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bezogen auf die fachlich beurteilten Blutungen unter Edoxaban 60 mg waren kutane Weichteilblutungen (3.8%), Blutungen des unteren Gastrointestinaltrakts (2.7%) und Nasenbluten (2.6%).
In der Studie Hokusai-VTE kam es insgesamt bei 1'249 der mit Edoxaban 60 mg (reduzierte Dosis 30 mg) behandelten Patienten (30.3%) zu unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in Bezug auf Blutungen unter Edoxaban 60 mg waren Vaginalblutungen (9.0%), kutane Weichteilblutungen (5.9%) und Nasenbluten (4.7%).
Blutungen können überall auftreten und können schwer und unter Umständen letal sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Andere häufige unerwünschte Wirkungen unter Edoxaban waren Anämie, Ausschlag und auffällige Leberfunktionstests.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Untenstehend findet sich eine Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus den beiden pivotalen Phase 3-Studien, kombiniert für beide Indikationen. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit (gemäss MedDRA) geordnet:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei VTE und NVAF
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie.
Gelegentlich: Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Selten: Anaphylaktischer Schock, Allergisches Ödem.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: intrakranielle Blutung.
Selten: Subarachnoidalblutung, subdurale Blutungen.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Einblutungen der Konjunktiva/Sklera, intraokulare Blutung.
Herzerkrankungen
Selten: hämorrhagischer Perikarderguss.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: sonstige Blutungen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Epistaxis.
Gelegentlich: Hämoptysen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: untere gastrointestinale Blutungen, obere gastrointestinale Blutungen, orale und/oder pharyngeale Blutungen, Abdominalschmerzen.
Selten: retroperitoneale Blutung.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte Bilirubinwerte im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.
Gelegentlich: erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Transaminasen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Haut- und/oder Weichteilblutungen, Hautausschlag.
Gelegentlich: Urtikaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: intramuskuläre Blutung (kein Kompartmentsyndrom), intraartikuläre Blutung.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: makroskopische Hämaturie/urethrale Blutung.
Nicht bekannt: Antikoagulanzien-assoziierte Nephropathie (infolge schwerer Blutungen).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: vaginale Blutungen1.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Blutung an der Punktionsstelle.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich: Blutung im Operationssitus.
Selten: Blutungen nach einem Eingriff.
1 Die Melderaten basieren auf dem weiblichen Anteil der Populationen der klinischen Studien. Über vaginale Blutungen wurde bei Frauen ≤50 Jahren häufig, bei Frauen >50 Jahren gelegentlich berichtet.
Die Anwendung von Edoxaban kann mit einem erhöhten Risiko sichtbarer oder okkulter Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Symptome und Schweregrad variieren je nach Lokalisation und Ausmass der Blutung.
Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion oder Antikoagulanzien-assoziierten Nephropathie, wurden unter Edoxaban berichtet. Deshalb muss bei der Beurteilung eines jeden Patienten unter Behandlung mit Antikoagulanzien die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Edoxaban wurde in zwei Phase 3-Studien (Hokusai VTE PEDIATRICS und ENNOBLE-ATE) bei Kindern und Jugendlichen von Geburt bis zum 18. Lebensjahr untersucht, welche VTE (286 Patienten, 145 Patienten behandelt mit Edoxaban) und kardiologische Erkrankungen mit Risiko eines thrombotischen Ereignisses aufwiesen (167 Patienten, 109 Patienten behandelt mit Edoxaban). Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen gemeldet, ausser den bei Erwachsenen beobachteten (siehe Liste der unerwünschten Wirkungen).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung von Edoxaban kann zu Blutungen führen. Die Erfahrungen mit Fällen einer Überdosierung sind äusserst begrenzt.
Im Falle einer Überdosierung sollte Edoxaban je nach klinischer Situation abgesetzt oder die nächste Gabe hinausgezögert werden, wobei der Halbwertzeit (t½) von Edoxaban (10 – 14 Stunden) Rechnung zu tragen ist.
Treten Blutungen auf, sind angemessene Massnahmen (z.B. Transfusion und/oder Hämostase) einzuleiten.
Ein spezifisches Antidot für Edoxaban ist nicht verfügbar. Die Anwendung von Aktivkohle wurde nicht untersucht, kann jedoch für die Reduktion der Absorption von Edoxaban hilfreich sein.
Auch wenn dies bei Patienten nicht untersucht wurde, könnten Prokoagulanzien wie Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC), aktivierte Prothrombinkomplexkonzentrate (aPCCs) oder rekombinanter Faktor VIIa zur Umkehrung der antikoagulatorischen Wirkung von Edoxaban in Betracht gezogen werden.
Bei gesunden Freiwilligen stellte ein 3-Faktor-PCC die Thrombinproduktion (AUC für die Thrombinproduktionskurve) wieder her, führte jedoch nicht zur Normalisierung der PT.
Bei den folgenden Substanzen geht man nicht davon aus, dass sie die antikoagulatorischen Wirkungen von Edoxaban aufheben: Protaminsulfat, Vitamin K und Tranexamsäure.
Eine Hämodialyse trägt nicht signifikant zur Clearance von Edoxaban bei.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AF03
Pharmakotherapeutische Gruppe: Sonstige antithrombotische Substanzen
Wirkungsmechanismus
Edoxaban ist ein hochselektiver, direkter und reversibler Inhibitor von Faktor Xa, einer Serinprotease der gemeinsamen Endstrecke der Koagulationskaskade. Edoxaban hemmt den freien Faktor Xa sowie die Prothrombinase-Aktivität. Die Inhibition von Faktor Xa in der Gerinnungskaskade führt zur verminderten Bildung von Thrombin, zur Verlängerung der Gerinnungszeit und zur Senkung des Risikos einer Thrombusbildung.
Pharmakodynamik
Pharmakodynamische Wirkungen
Die pharmakodynamischen Wirkungen von Edoxaban treten bereits zum Zeitpunkt der maximalen Edoxaban-Exposition (Cmax), d.h. innerhalb von 1 - 2 Stunden nach Applikation der ersten Dosis, ein. Die mittels Anti-Faktor Xa-Test gemessenen pharmakodynamischen Wirkungen sind vorhersagbar und korrelieren mit Dosis und Konzentration von Edoxaban.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
PT, INR, aPTT und Anti-Faktor Xa korrelieren linear mit der Edoxaban-Konzentration bei Erwachsenen. Eine lineare Korrelation wurde auch zwischen der Anti-FXa-Aktivität und den Plasmakonzentrationen von Edoxaban bei pädiatrischen Patienten von der Geburt bis zum 18. Lebensjahr beobachtet. Insgesamt waren die PK-PD-Beziehungen zwischen pädiatrischen Patienten im Alter von Geburt bis 18 Jahren und erwachsenen VTE-Patienten ähnlich.
Klinische Wirksamkeit
Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern
In der pivotalen Studie ENGAGE AF-TIMI 48 wurden Patienten mit einem mittleren CHADS2-Wert von 2.8 aufgenommen und in die Behandlungsgruppen Edoxaban oder Warfarin randomisiert. Die Edoxaban-Dosis wurde halbiert, wenn einer oder mehrere der folgenden klinischen Faktoren vorlagen: mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 30 – 50 ml/min), niedriges Körpergewicht (≤60 kg) oder gleichzeitige Anwendung spezifischer P-gp-Inhibitoren (Verapamil, Chinidin, Dronedaron).
Die mediane Expositionsdauer unter Edoxaban betrug 2.5 Jahre. Die mediane Follow-up-Dauer lag bei 2.8 Jahren. In der Warfarin-Gruppe betrug die mediane Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2.0 – 3.0) 68.4%.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt waren Schlaganfall und systemische embolische Ereignisse (SEE) kombiniert (Tabelle 1).
Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48, Per-Protokoll (PP) - Gesamtstudiendauer

Abkürzungen: HR = Hazard Ratio gegenüber Warfarin, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Ereignisse, PP = Per-Protokoll, N = Anzahl der Patienten in der PP-Population, SEE = Systemisches embolisches Ereignis.
a Ein Patient kann in mehreren Zeilen dargestellt sein.
b Die Ereignisrate (%/Jahr) errechnet sich aus der Anzahl der Ereignisse geteilt durch die Exposition nach Patientenjahren.
c Der zweiseitige p-Wert basiert auf dem Nicht-Unterlegenheitsbereich von 1.38.
In Subgruppenanalysen bei Patienten im 60 mg-Behandlungsarm, die (aufgrund eines Körpergewichts ≤60 kg, mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion oder gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren) die reduzierte Dosis von 30 mg erhielten, lag die Ereignisrate für den primären Endpunkt bei 2.2% pro Jahr. Im Vergleich dazu betrug die Ereignisrate für die entsprechenden Patienten unter reduzierter Dosis im Warfarin-Arm 2.66% pro Jahr. Verglichen mit den Patienten unter Warfarin betrug die Hazard Ratio (HR) bei Patienten unter Edoxaban 30 mg (reduzierte Dosis bei Patienten im 60 mg-Behandlungsarm) 0.86 (95% KI: 0.66 – 1.13).
Tabelle 2a: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 in Abhängigkeit der Nierenfunktion, Ischämischer Schlaganfall

Tabelle 2b: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 in Abhängigkeit der Nierenfunktion, Hämorrhagischer Schlaganfall.

Die Wirksamkeitsdaten für die zuvor festgelegten wichtigsten Subgruppen (ggf. mit entsprechender Dosisreduktion), u.a. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Nierenfunktion, Schlaganfall oder TIA in der Anamnese, Diabetes oder Komedikation mit P-gp Inhibitoren standen generell im Einklang mit den Ergebnissen für den primären Wirksamkeitsendpunkt für die im Rahmen der Studie untersuchte Gesamtpopulation.
Bei den vordefinierten kombinierten Endpunkten ergab sich im Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen Edoxaban 60 mg und Warfarin für die Schlaganfall-, SEE- und kardiovaskulär (KV) bedingte Sterblichkeit eine HR von 0.87 (99% KI: 0.76 – 0.99), für MACE eine HR von 0.89 (99% KI: 0.78 – 1.00) und für Schlaganfall, SEE und Gesamtsterblichkeit eine HR von 0.90 (99% KI: 0.80 – 1.01).
Edoxaban führte im Vergleich zu Warfarin zu einer niedrigeren Rate kardiovaskulärer Todesfälle [HR (95% KI): 0.86 (0.77 – 0.97)].
Sicherheit bei Patienten mit NVAF in ENGAGE AF-TIMI 48
Primärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen. Sekundärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen oder klinisch relevante nicht schwere (CRNM) Blutungen.
In Tabelle 3 sind die Blutungsereignisse in der Behandlungsphase zusammengefasst. Bei Patienten unter Edoxaban 60 mg kam es im Vergleich zu Warfarin über alle Blutungskategorien hinweg (schwere Blutung, CRNM und jegliche bestätigte Blutung) zu signifikant weniger Blutungsereignissen (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Blutungsereignisse in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 – Sicherheitsanalyse Behandlungsphase

Abkürzungen: HR = Hazard Ratio gegenüber Warfarin, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten mit Ereignissen, N = Anzahl der Patienten in der Sicherheitspopulation.
a Die Ereignisrate (%/Jahr) errechnet sich aus der Anzahl der Ereignisse geteilt durch die Exposition in Patientenjahren.
b Intrakranielle Blutung umfasst primären hämorrhagischen Schlaganfall, Subarachnoidalblutung, Epi-/Subduralblutung und ischämischen Schlaganfall mit schwerer hämorrhagischer Konversion. Alle auf den elektronischen Prüfbögen berichteten und von den Experten bestätigten intrakraniellen Blutungsereignisse sind erfasst.
c «Jegliche bestätigte Blutung» umfasst all jene Blutungen, die vom Experten als klinisch manifest eingestuft wurden.
Hinweis: Ein Patient kann in mehreren Teilkategorien erfasst sein, wenn bei ihm/ihr ein Ereignis dieser Kategorien eingetreten ist. Das erste Ereignis jeder Kategorie fliesst in die Analyse ein.
In Subgruppenanalysen bei Patienten in der 60mg-Behandlungsgruppe, welche die reduzierte Dosis von 30 mg erhielten, trat pro Jahr bei 3.05% der Patienten unter 30 mg Edoxaban und bei 4.85% der Patienten unter Warfarin ein schweres Blutungsereignis auf [HR (95% KI): 0.63 (0.50 – 0.81)].
Patienten, bei welchen eine Kardioversion geplant ist
Es wurde eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie mit verblindeter Endpunktbewertung (ENSURE-AF) an n=2149 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (mit und ohne Vorbehandlung mit oralen Antikoagulantien), bei denen eine Kardioversion geplant war, durchgeführt, um Edoxaban (n=1067) mit Enoxaparin/Warfarin (n=1082) (1:1 randomisiert) zu vergleichen. Entsprechend der Kriterien in Studie ENGAGE AF-TIMI 48 (siehe oben) wurde ggf. eine reduzierte Dosis von 30 mg einmal täglich appliziert. Es wurde eine TEE-geleitete (innerhalb von 3 Tagen nach Einleitung der Antikoagulantientherapie) oder konventionelle Kardioversion (nach mindestens 21 Tagen Vorbehandlung) eingesetzt. Nach erfolgter Kardioversion wurden die Patienten für 28 Tage weiterbehandelt.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der kombinierte Endpunkt aus allen Schlaganfällen, systemischen embolischen Ereignissen, Myokardinfarkten und kardiovaskulärer Mortalität. Insgesamt traten in der ITT-Population 5 (0.5%) Ereignisse bei Patienten in der Edoxaban-Gruppe und 11 (1.0%) Ereignisse in der Warfarin-Gruppe auf, entsprechend einer Odds Ratio von 0.46 (95%-KI 0.12 – 1.43).
Der primäre Sicherheitsendpunkt setzte sich aus schweren und CRNM-Blutungsereignissen zusammen. Insgesamt traten in der Edoxaban-Gruppe 16 (1.5%) Ereignisse, in der Warfarin-Gruppe 11 (1.0%) Ereignisse auf, entsprechend einer Odds Ratio von 1.48 (95%-KI 0.64 – 3.55).
Behandlung von VTE und Prophylaxe von rezidivierender TVT und LE
In der pivotalen Studie Hokusai-VTE erhielten 8'292 randomisierte Patienten eine Initialtherapie mit Heparin (Enoxaparin oder unfraktioniertes Heparin) gefolgt von Edoxaban 60 mg einmal täglich oder dem Komparator. Im Kontrollarm erhielten die Patienten eine Initialtherapie mit Heparin und gleichzeitig Warfarin, titriert auf einen INR-Zielwert von 2.0 bis 3.0, und anschliessend ausschliesslich Warfarin. Die Behandlungsdauer betrug 3-12 Monate und wurde vom Prüfer je nach den klinischen Merkmalen des Patienten festgelegt.
Hämodynamisch instabile Patienten und Patienten, die durch Thrombektomie oder thrombolytische Interventionen behandelt worden waren, wurden von der Studie ausgeschlossen.
Die Behandlungsdauer betrug bei 91.6% der Patienten unter Edoxaban und bei 91.4% unter Warfarin mindestens 3 Monate, bei 86.1% unter Edoxaban und bei 85.6% unter Warfarin mindestens 6 Monate sowie bei 40.5% unter Edoxaban und bei 40.4% unter Warfarin 12 Monate.
In der Warfarin-Gruppe betrug die mediane Zeitdauer im therapeutischen Bereich (INR 2.0 – 3.0) 63.5%.
Bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Faktoren wurde Edoxaban in der reduzierten Dosis von 30 mg einmal täglich angewendet: mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 30 – 50 ml/min), Körpergewicht ≤60 kg, gleichzeitige Anwendung spezifischer P-gp-Inhibitoren.
In der Studie (Tabelle 4) erwies sich Edoxaban über die Behandlungsdauer + 30 Beobachtungstage in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt, rezidivierenden VTE als dem Warfarin nicht unterlegen.
Tabelle 4: Wirksamkeitsdaten aus der Studie Hokusai-VTE – Per-Protokoll (PP)a-Behandlung + 30 Tageb

Abkürzungen: PP = Per-Protokoll, HR = Hazard Ratio vs. Warfarin; KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der Patienten in der PP-Population, n = Anzahl der Ereignisse
a PP: Alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhielten, mit bestätigter TVT- oder LE bei Baseline.
b Behandlung + 30 Tage: Zeit vom Tag der ersten Gabe des Prüfpräparats bis zur letzten Gabe plus 30 Tage.
c Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Symptomatische rezidivierende VTE (d.h. kombinierter Endpunkt bestehend aus TVT, nicht letaler LE und letaler LE).
Von den Patienten, deren Dosis auf 30 mg reduziert wurde (hauptsächlich Patienten mit geringem Körpergewicht und eingeschränkter Nierenfunktion), kam es bei 2.1% der Patienten unter Edoxaban und bei 3.1% unter Warfarin zu rezidivierenden VTE's [HR (95% KI): 0.69 (0.36 – 1.34)].
Der sekundäre kombinierte Endpunkt bestehend aus rezidivierender VTE und Gesamtmortalität trat bei 3.4% der Patienten im Edoxaban-Arm sowie bei 3.9% im Warfarin-Arm auf [HR (95% KI): 0.87 (0.70 – 1.10)].
Sicherheit bei Patienten mit VTE (TVT und LE) in Hokusai-VTE
In Tabelle 5 sind die Blutungsereignisse während der Behandlungsphase zusammengefasst.
Primärer Sicherheitsendpunkt waren klinisch relevante Blutungen (schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen). Diese traten unter Edoxaban signifikant seltener auf als unter Warfarin.
Tabelle 5: Blutungsereignisse in der Studie Hokusai-VTE – Sicherheitsanalyse Behandlungsphasea

Abkürzungen: HR = Hazard Ratio vs. Warfarin, KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der Patienten in der Sicherheitspopulation, n = Anzahl der Ereignisse, CRNM = klinische relevante nicht schwere Blutung
a Behandlungsphase: Zeit von der ersten Gabe des Prüfpräparats bis zu letzter Gabe plus 30 Tage.
In Subgruppenanalysen bei Patienten, welche die reduzierte Dosis von 30 mg erhielten, trat bei 7.9% Patienten unter Edoxaban 30 mg und bei 12.8% der Patienten unter Warfarin eine schwere Blutung oder ein CRNM-Ereignis ein [HR (95% KI): 0.62 (0.44 – 0.86)].
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Edoxaban bei Kindern und Jugendlichen bis zum 18. Lebensjahr mit VTE und kardiologischen Erkrankungen mit Risiko eines thrombotischen Ereignisses wurde evaluiert in zwei Phase 3-Studien (Hokusai VTE PEDIATRICS und ENNOBLE-ATE). Die pivotale Studie bei Kindern und Jugendlichen, Hokusai VTE PEDIATRICS wird nachfolgend beschrieben.
In der pivotalen Studie (Hokusai VTE PEDIATRICS), einer Phase 3, offenen, randomisierten, multizentrischen und kontrollierten Studie, wurde die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Edoxaban evaluiert und mit der Antikoagulanzien-Standardtherapie (Standard of care; SOC) verglichen bei Kindern und Jugendlichen bis zum 18. Lebensjahr mit bestätigter VTE (venösen Thromboembolien). Es wurden insgesamt 290 Patienten in der Studie randomisiert: 147 in die Edoxaban-Gruppe und 143 in die SOC-Gruppe, von denen 286 der Patienten mindestens eine Dosis der Studienarzneimittel nahmen; 145 Patienten in der Edoxaban-Gruppe und 141 Patienten in der SOC-Gruppe.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der kombinierte Endpunkt aus symptomatischer, rezidivierender, venöser thromboembolischer Erkrankung, Tod infolge einer VTE und keiner Veränderung oder Ausweitung der thrombotischen Belastung während der ersten 3 Monate (die geplante Behandlungsdauer betrug 6 bis 12 Wochen bei pädiatrischen Patienten von der Geburt bis zum Alter von weniger als 6 Monaten).
Das Risikoverhältnis (Hazard Ratio, HR) der Edoxaban-Gruppe versus der SOC-Gruppe war 1.01 (95% KI: 0.594 bis 1.719). Die obere Grenze des 95% KI (1.719) überschritt die vordefinierte Nicht-Unterlegenheitsmarge von 1.5, weshalb die Nicht-Unterlegenheit von Edoxaban versus SOC nicht bestätigt wurde (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6: Beurteilter kombinierter primärer Wirksamkeitsendpunkt – Hauptbehandlungszeitraum (mITT Analyse-Set)

KI = Konfidenzintervall; TVT = Tiefe Venenthrombose; mITT = Modified Intent-to-Treat; LE = Lungenembolie; SOC = standard of care; VTE = venöse Thromboembolie.
a Edoxaban - SOC Hazard Ratio
Hinweis: Der beurteilte, kombinierte primäre Wirksamkeitsendpunkt umfasst symptomatische, rezidivierende VTE, Tod infolge einer VTE und keine Veränderung oder Ausweitung der Thromboselast auf der Grundlage der Bildgebung.
Hinweis: Der Hauptbehandlungszeitraum ist definiert als von der Randomisierung bis zur Visite im Monat 3 + 3 Tage.
Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination aus schweren und CRNM Blutungsereignissen, die während des Hauptbehandlungszeitraums (3 Monate + 3 Tage) auftraten.
Die Sicherheitsergebnisse waren zwischen der Edoxaban- und der SOC-Gruppe vergleichbar. Insgesamt traten bei 3 (2.1 %) Patienten in der Edoxaban-Gruppe und bei 5 (3.5 %) Patienten in der SOC-Gruppe während des Hauptbehandlungszeitraums und der Nachbeobachtungsphase mindestens 1 bestätigtes schwerwiegendes und CRNM-Blutungsereignis auf [HR (95 % KI): 0.60 (0.139, 2.597)].

Pharmakokinetik

Absorption
Edoxaban wird nach oraler Gabe rasch resorbiert; die Spitzenplasmaspiegel (Cmax) werden innerhalb von 1-2 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 62%. Nahrungsaufnahme erhöht Cmax in unterschiedlichem Ausmass, beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) jedoch nur minimal. Edoxaban wurde im Rahmen der Studien ENGAGE AF-TIMI 48, Hokusai-VTE sowie bei den Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien bei Kindern und Jugendlichen im Nüchternzustand oder zu einer Mahlzeit eingenommen.
Edoxaban ist mit einem pH-Wert von 6.0 oder höher schwach löslich. Es wird hauptsächlich im oberen GI-Trakt resorbiert. Daher können Arzneimittel oder Erkrankungen, die zu einer Erhöhung des pH-Wertes des Magens oder zu einer verstärkten Magenentleerung und Darmmotilität führen, die Lösung und Absorption von Edoxaban beeinträchtigen. Allerdings hatte die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern keine massgeblichen Auswirkungen auf die Edoxaban-Exposition (siehe «Interaktionen»).
In einer Studie mit 30 gesunden Probanden waren sowohl die mittleren AUC- als auch die Cmax-Werte für 60 mg Edoxaban, die als zerkleinerte Tablette in Apfelmus gemischt oral oder in Wasser suspendiert über eine nasogastrale Sonde verabreicht wurden, bioäquivalent zur intakten Tablette. Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Edoxaban sind die Bioverfügbarkeitsergebnisse dieser Studie wahrscheinlich auch auf niedrigere Edoxaban-Dosen anwendbar.
Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt im Mittel 107 (19.9) l (SD).
Die Plasmaproteinbindung in vitro liegt bei etwa 55%. Bei einmal täglicher Gabe kommt es zu keiner klinisch relevanten Akkumulation von Edoxaban (Akkumulationsverhältnis 1.14). Steady-state-Konzentrationen werden innerhalb von 3 Tagen erreicht.
Metabolismus
Edoxaban liegt im Plasma hauptsächlich in unveränderter Form vor. Es wird über Hydrolyse (vermittelt durch Carboxylesterase 1), Konjugation oder Oxidation durch CYP3A4/5 (<10%) metabolisiert. Der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit (M-4) ist aktiv und macht bei gesunden Probanden einen Anteil von weniger als 10%an der Gesamtexposition aus. Die Exposition gegenüber anderen Metaboliten beträgt weniger als 5%.
Elimination
Bei gesunden Probanden beträgt die Gesamtclearance schätzungsweise 22 (±3) l/h. Etwa 50% der absorbierten Dosis werden renal eliminiert. Die restliche Clearance erfolgt über Metabolisierung und biliäre/intestinale Ausscheidung. Die Halbwertzeit beträgt bei oraler Verabreichung 10 - 14 Stunden.
Linearität/Nicht Linearität
Edoxaban zeigt bei gesunden Probanden für Dosierungen von 15 mg bis 60 mg eine etwa dosisproportionale Pharmakokinetik.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Unter Berücksichtigung von Nierenfunktion und Körpergewicht hatte das Alter in einer populationspharmakokinetischen Analyse im Rahmen der pivotalen Phase 3-Studie zu NVAF keine zusätzlichen klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edoxaban.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Edoxaban wurde bei 208 pädiatrischen Patienten in 3 klinischen Studien (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE und eine PK/PD-Studie mit einer Einzeldosis) unter Verwendung eines pharmakokinetischen Modells evaluiert. In den Studien Hokusai VTE PEDIATRICS und ENNOBLE-ATE wurde die Exposition von Edoxaban bei pädiatrischen Patienten beobachtet, welche im Allgemeinen im Bereich einer Tagesdosis von 60 mg bei Erwachsenen liegt.
Geschlecht
Unter Berücksichtigung des Körpergewichts hatte das Geschlecht in einer populationspharmakokinetischen Analyse im Rahmen der pivotalen Phase 3-Studie zu NVAF keine zusätzlichen klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edoxaban.
Ethnische Zugehörigkeit
In einer populations-pharmakokinetischen Analyse im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war die Spitzen- und Gesamtexposition bei Patienten asiatischer und nicht asiatischer Herkunft vergleichbar.
Nierenfunktionsstörungen
Die Plasma-AUC bei Patienten mit leichter (CrCl > 50 - 80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 - 50 ml/min) und schwerer (CrCl < 30 ml/min, nicht dialysepflichtig) Nierenfunktionsstörung war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 32%, 74% bzw. 72% erhöht.
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Peritonealdialyse war die Gesamtexposition im Vergleich zu gesunden Probanden um 93% erhöht.
Populationspharmakokinetische Modelle lassen auf eine etwa doppelt so hohe Exposition bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15 - 29 ml/min) gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion schliessen.
Hämodialyse: Eine vierstündige Hämodialysesitzung verringerte die Edoxaban-Gesamtexposition um weniger als 10%.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung waren Pharmakokinetik und Pharmakodynamik vergleichbar mit jener der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde Edoxaban nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Körpergewicht
In einer populations-pharmakokinetischen Analyse im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 bei NVAF waren Cmax und AUC bei Patienten mit geringem Körpergewicht (Median 55 kg) im Vergleich zu Patienten mit einem hohen Körpergewicht (Median 84 kg) um 40% bzw. 13% erhöht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Eine wiederholte orale Edoxaban-Abgabe in höheren Dosen führte in Primaten zu wunder Haut, wässrigem Stuhlgang und Erbrechen.
Reproduktionstoxikologie
Edoxaban führte in höheren Dosierungen bei Ratten und Kaninchen zu Vaginalblutungen, hatte jedoch keine Wirkungen auf die Reproduktionsleistung elterlicher Ratten.
Bei Ratten wurden keine Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.
In tierexperimentellen Reproduktionsstudien zeigte sich bei Kaninchen bei einer Dosierung von 200 mg/kg eine erhöhte Inzidenz von Gallenblasenveränderungen und erniedrigten Fetalgewichten. Diese Dosis entspricht etwa dem 65-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) von 60 mg/Tag basierend auf der Gesamtkörperoberfläche in mg/m2. Vermehrte Aborte nach der Nidation traten bei Ratten unter 300 mg/kg/Tag (etwa dem 49-Fachen der MRHD) bzw. bei Kaninchen unter 200 mg/kg/Tag (etwa dem 65-Fachen der MRHD) auf.
Ein signifikanter Anteil von Edoxaban ging in die Milch laktierender Ratten über.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Zulassungsnummer

65149 (Swissmedic)

Packungen

PVC/Alu Blisterpackungen
Lixiana 15 mg: Packung zu 10 Filmtabletten; Klinikpackung zu 10 x 1 Filmtablette (B)
Lixiana 30 mg: Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten; Klinikpackungen zu 100 x 1 Filmtablette und 10x10x1 Filmtablette (Bündelpackung) (B)
Lixiana 60 mg: Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten; Klinikpackungen zu 100 x 1 Filmtablette und 10x10x1 Filmtablette (Bündelpackung) (B)

Zulassungsinhaberin

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG Zürich

Stand der Information

Dezember 2023